Bioquímica Estructural y Metabólica. TEMA 11. Metabolismo del glucógeno

Transcripción

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2 . Importancia y función del glucógeno. Degradación del glucógeno: glucógeno fosforilasa, enzima desramificante. Biosíntesis del glucógeno: glucógeno sintasa, enzima ramificante. Regulación hormonal y alostérica. Regulación diferencial en tejido muscular y hepábco. Control coordinado de la síntesis y degradación del glucógeno. Principales enfermedades de depósito del glucógeno.

3 Importancia y función del glucógeno Forma de almacenamiento de glucosa fácilmente movilizable. El exceso de glucosa de la dieta se almacena como glucógeno. Se moviliza cuando surge una necesidad: acgvidad muscular, entre comidas (reserva energégca h). Se encuentra en el citosol: gránulos de nm. ConGene las enzimas para su degradación y biosíntesis y las enzimas reguladoras. Lugares principales de almacenamiento: hígado y músculo esquelégco. Funciones diferentes: regular el nivel de glucosa en sangre (hígado) y suministrar glucosa para la acgvidad muscular vigorosa (músculo). Existen defectos enzimágcos congénitos que alteran el metabolismo del glucógeno: enfermedades de almacenamiento del glucógeno.

4 El contenido de GLUCÓGENO del hígado varía a lo largo del día Gránulos de glucógeno Feduchi y cols. Bioquímica: conceptos esenciales. Panamericana 2011.

5 Funciones del glucógeno en hígado y músculo GLUCÓGENO GLUCÓGENO Glucosa- 1- P Glucosa- 1- P Glucosa- 6- P Glucosa- 6- P Glucosa- 6- fosfatasa ATP GLUCÓLISIS CO 2 Gluconeogénesis Glucosa Lactato Glucosa en sangre MÚSCULO HIGADO

6 Comparación de las funciones del glucógeno hepágco y muscular GLUCÓGENO HEPÁTICO GLUCÓGENO MUSCULAR Función principal Mantenimiento de la concentración de glucosa en sangre. CombusGble de reserva para la contracción muscular. Otras Funciones UGlizado como combusgble para cualquier tejido: el hígado congene glucosa- 6- fosfatasa que desfosforila la Glu y permite que salga a sangre. Ninguna, el músculo carece de glucosa- 6- fosfatasa y la glucosa- 6- P no puede abandonarlo. Depósitos Aprox. 10% del peso del hígado. Sólo duran h durante el ayuno. Aprox. 1-2% del peso del músculo (pero tenemos mucha más masa muscular, por lo que hay el doble de glucógeno que en el hígado). Control hormonal El glucagón y la adrenalina esgmulan la glucogenolisis. La insulina esgmula la síntesis. La adrenalina esgmula la glucogenolisis. La insulina esgmula la síntesis.

7 Glucogenolisis Degradación y biosíntesis del glucógeno GLUCÓGENO Glucogenogénesis Glucógeno fosforilasa + Enzima desramificante Pi UDP- Glucosa Glucógeno sintasa + Enzima ramificante UTP UDP- glucosa pirofosforilasa Glucosa- 1- P OJO, sólo en hígado Glucosa- 6- fosfatasa Fosfoglucomutasa Pi Glucosa- 6- P Glucosa Glucosa ATP Hexoquinasa Glucoquinasa Glucólisis, otras vías músculo hígado

8 Estructura del Glucógeno (α1 4) (α1 6) Mark s Basic Medical Biochemistry. A clinical approach. 3e. LWW

9 Hidrólisis y fosforolisis HIDRÓLISIS: digesgón de polisacáridos y disacáridos. H 2 O + OH HO FOSFOROLISIS: movilización del glucógeno intracelular. Pi + O P HO - Se emplea fosfato en vez de H 2 O para romper el enlace. - Ventaja: la glucosa se libera ya fosforilada y la célula no gasta energía en fosforilarla.

10 Glucogenolisis Enlace (α1 6) Glucógeno fosforilasa Glucógeno Pi 1. FOSFOROLISIS 4. Fosfogluco mutasa Glucosa- 6- P Glucosa- 1- P Enzima desramificador 2. ACTIVIDAD TRANSFERASA Enzima desramificador 3. ACTIVIDAD DESRAMIFICANTE Polímero (α1 4) sin ramificaciones, sustrato para la acción posterior de la fosforilasa. Lehninger Principles of Biochemistry. 5e. Freeman

11 Glucogenolisis Degradación y biosíntesis del glucógeno GLUCÓGENO Glucogenogénesis Glucógeno fosforilasa + Enzima desramificante Pi UDP- Glucosa Glucógeno sintasa + Enzima ramificante UTP UDP- glucosa pirofosforilasa Glucosa- 1- P OJO, sólo en hígado Glucosa- 6- fosfatasa Fosfoglucomutasa Pi Glucosa- 6- P Glucosa Glucosa ATP Hexoquinasa Glucoquinasa Glucólisis, otras vías músculo hígado

12 Biosíntesis del glucógeno Glucosa (dieta) HK, GK Glucosa- 6- P Gluconeogénesis 1. INICIACIÓN fosfoglucomutasa ΔG = 25kJ/mol 2Pi pirofosfatasa 2. ELONGACIÓN UTP PPi Glucosa- 1- P UDP UDP- Glucosa Glucógeno sintasa UDP- Glucosa- pirofosforilasa (Glucosa) n (Glucosa) n+1 3. RAMIFICACIÓN Enzima ramificante (glucosiltransferasa) GLUCÓGENO

13 Glucógeno sintasa UDP- glucosa Glucógeno sintasa Glucógeno (n) a Glucógeno (n+1) Lehninger Principles of Biochemistry. 5e. Freeman

14 Enzima ramificante 7 resíduos de Glu Enzima ramificante

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16 Regulación de las rutas metabólicas ObjeGvos: Que la velocidad de la vía esté adaptada a las necesidades de la célula. Que las vías de síntesis y degradación no estén acgvas a la vez. Mecanismos: Enzimas alostéricos (segundos o menos). Regulación hormonal (segundos a minutos). Regulación genégca (horas). Generalidades: Las enzimas reguladoras catalizan reacciones irreversibles. Las primeras reacciones de la ruta metabólica suelen estar reguladas. Las isoenzimas específicas de tejido permiten regulación diferencial en los disgntos órganos. Las enzimas reguladoras catalizan etapas limitantes de la ruta. Muchas rutas Genen regulación por retroalimentación (inhibición por producto final). La regulación hormonal integra las rutas en los disgntos tejidos. Las hormonas regulan el metabolismo por: - Cambios en el estado de fosforilación de las enzimas. - Cambios en la regulación genégca (inducción o represión génica).

17 Glucógeno fosforilasa Proteína fosforilada Ser fosfatasa H 2 O Pi ADP ATP quinasa Modificación covalente reversible: fosforilación/desfosforilación. Proteína no fosforilada Ser- OH Ser- 14 Ser- 14

18 Regulación de la glucógeno fosforilasa (I) A) MÚSCULO. ObjeGvo: producción de ATP vía glucólisis. A) REGULACIÓN POR MODIFICACIÓN COVALENTE C) REGULACIÓN ALOSTÉRICA Forma a (acgva). p p Forma b (poco acgva). Fosforilasa a fosfatasa 2 Pi Fosforilasa b quinasa 2 ADP 2 ATP 2 AMP 2 AMP AMP AMP Forma b (acgva). Forma b (poco acgva). AMP = ACTIVADOR ALOSTÉRICO. ATP = INHIBIDOR ALOSTÉRICO. ADRENALINA B) REGULACIÓN HORMONAL Cascada de fosforilaciones Forma a (acgva).

19 Regulación de la glucógeno fosforilasa (II) B) HÍGADO. ObjeGvo: mantener la [glucosa] constante en sangre. A) REGULACIÓN POR MODIFICACIÓN COVALENTE C) REGULACIÓN ALOSTÉRICA Forma a (acgva). p p p p Fosforilasa a fosfatasa Fosforilasa b quinasa 2 ADP 2 GLU Forma a (acgva). 2 Pi 2 ATP p p Forma b (poco acgva). GLU GLU B) REGULACIÓN HORMONAL GLUCAGÓN Cascada de fosforilaciones Forma a (acgva). 2 Pi GLU fosfatasa GLU Forma b (poco acgva). GLUCOSA = INHIBIDOR ALOSTÉRICO.

20 Acción de la adrenalina y el glucagón sobre el metabolismo del glucógeno ADRENALINA (músculo e hígado) GLUCAGÓN (sólo en hígado) 1x Adenilato ciclasa AC P Proteína kinasa A (PKA) PKA Glucógeno sintasa C C ATP C C R R Glucógeno sintasa acgva camp ATP C C Fosforilasa quinasa ATP PKA acgva Fosforilasa quinasa acgva P camp 10x 100x GLUCOGENOGÉNESIS Glucógeno fosforilasa b ATP GLUCÓGENO Glucógeno fosforilasa a P GLUCOSA- 1- P 1.000x x GLUCOGENOLISIS

21 Algunos efectos de la insulina 1. EsGmulación por insulina de la captación de glucosa (músculo, adipocitos). 2. Insulina acgva la glucógeno sintasa. Vía PKB- - - GSK3, Lehninger Principles of Biochemistry. 5e. Freeman Mark s Basic Medical Biochemistry. A clinical approach. 3e. LWW

22 INSULINA, GLUCAGÓN Y ADRENALINA en el metabolismo glucídico INSULINA Anabolizante en respuesta a alta [GLU] en sangre. GLUCOSA GLUCAGÓN Movilización de combusgbles en respuesta a baja [GLU] en sangre. ADRENALINA Movilización de combusgbles en respuesta a estrés o emergencia. GLUCAGÓN ADRENALINA INSULINA FUENTE. Células pancreágcas α Médula adrenal Células pancreágcas β DIANA. Hígado Músculo > Hígado Músculo, Hígado, adipoc. EFECTOS: Glucogenolisis. Síntesis de glucógeno. Fructosa 2,6- BP. Gluconeogénesis.

23 Bioquímica Estructural y Metabólica TEMA 11. Metabolismo del glucógeno Lehninger Principles of Biochemistry. 5e. Freeman M. Dolores Delgado

24 Principales enfermedades de depósito del glucógeno Berg, Tymoczko and Stryer. Biochemistry 7e. WH Freeman

25 BIBLIOGRAFÍA Lehninger Principles of Biochemistry. 5ª ed. Freeman, Cap 15. Mark s Basic Medical Biochemistry. A clinical approach. 3ª ed. LWW., Cap 28. Feduchi y cols. Bioquímica: conceptos esenciales. Panamericana, Cap 12. Berg, Tymoczko and Stryer. Biochemistry. 7ª ed. WH. Freeman, Cap 21. Baynes and Dominiczak. Bioquímica Médica. 3ª ed. Elsevier, Cap 13. Garre] and Grisham. Biochemistry. 4ª ed Cap 22. Voet and Voet. Biochemistry. 4ª ed. Wiley, Cap 18.