Evidencias actuales en la terapéutica farmacológica del dolor neuropático

Transcripción

1 Comisión de Farmacoterapéutica Evidencias actuales en la terapéutica farmacológica del dolor neuropático C.C. Faura* y E. del Pozo El dolor neuropático (DNP) ha sido redefinido como un dolor que se origina como consecuencia directa de una lesión o de una enfermedad que afecta al sistema somatosensorial. Los pacientes con estos tipos de dolor, comparado con otros dolores crónicos, presentan promedios mayores de dolor, menor calidad de vida relacionada con la salud, precisan más medicación y refieren menos alivio con el tratamiento. A pesar de los avances cientificos sobre el conocimiento de los mecanismos del dolor, ello no se ha traducido en una mayor eficacia de los tratamientos. Con esta laguna terapéutica es importante disponer de directrices de tratamiento basadas en la evidencia. C. C. Faura Giner, MD, PhD. Profesora Titular de Farmacología. Instituto de Neurociencias, Universidad Miguel Hernández-CSIC. Avda. Ramón y Cajal, s.n., San Juan de Alicante,. Alicante (España). Teléfono: Fax: faura@ umh.es. E. del Pozo Gavilán, MD, PhD. Profesora Titular de Farmacología. Facultad de Medicina. Universidad de Granada. Av. de Madrid s.n., Granada (España). Teléfono: edpozo@ugr.es. En nombre de la Comisión de Farmacoterapéutica de la SEF (CFT-SEF). Miembros de la CFT-SEF: Dra. Ángela Alsasua, Dra. Encarnación Blanco, Dr. Jordi Camarasa, Dra. Esperanza del Pozo, Dra. Pilar D'Ocon, Dra. Clara C. Faura, Dr. José Antonio González Correa, Dra. Mª Carmen Iglesias, Osma. Coordinado por: Dra. Clara C. Faura. El procesamiento de un estímulo de daño tisular que origina la experiencia consciente de dolor, comprende circuitos complejos con componentes sensoriales discriminativos y emocionales. Los sistemas sensoriales discriminativos permiten detectar el tipo, la intensidad y la localización del estímulo doloroso, y los sistemas motivacionales afectivos son los responsables del comportamiento para evitar el estímulo doloroso y de la dimensión desagradable que tiene dicho estímulo [1]. Fisiológicamente, pero de forma muy simplista, para que se perciba una sensación dolorosa, el estímulo debe activar los nociceptores y trasmitirse por las fibras A-δ y C que hacen sinapsis con las neuronas de segundo orden ubicadas en distintas láminas (I, II, V) del asta dorsal de la médula espinal. Posteriormente, la transmisión nociceptiva se dirige mediante los haces espinotalámicos (constituidos por los axones de las neuronas nociceptivas espinales) a centros superiores, como el tálamo y corteza, donde se va integrar como sensación dolorosa. Tras la percepción del estímulo doloroso, se ponen en marcha sistemas moduladores, a diferentes niveles, que intentan controlar la sensación de dolor. Por lo tanto, en condiciones normales, existe un equilibrio entre la inhibición y la excitación en diferentes sistemas de transmisión sináptica del SNC. Sin embargo, en el dolor neuropático, estas interconexiones están alteradas, y se produce un incremento de los sistemas excitadores y una disminución de los inhibidores [2]. Cuando se origina un daño tisular, se producen cambios plásticos que modifican los umbrales nociceptivos y las respuestas a estímulos supraumbrales. Estos cambios plásticos pueden ser adaptativos o maladaptativos. En presencia de inflamación, existe una sensibilidad aumentada al estímulo nocivo, lo cual ejerce un papel protector y reparador, pero una vez desaparece el proceso inflamatorio, el sistema nociceptivo vuelve a sus niveles de actividad normal. Sin embargo, en el dolor neuropático se produce una gran amplificación y distorsión de la trasmisión nociceptiva que persiste largo tiempo después de iniciado el evento, carece de misión protectora o restauradora, y es la expresión de un estado patológico del sistema nervioso, más que la respuesta a una patología [3]. Características y fisiopatología del dolor neuropático El dolor neuropático ha sido redefinido como un dolor que se origina como consecuencia directa de una lesión o de una enfermedad que afecta al sistema somatosensorial [4]. Se acepta que es un síntoma de una v o l u m e n 9 nº 2 j u n i o 2011 Actualidad en Farmacología y Terapéutica

2 El dolor neuropático es un síntoma de enfermedad neurológica y aparece como dolor espontáneo, provocado por estímulos inocuos o dolores exagerados para el estímulo que lo produce enfermedad neurológica y que es el resultado de plasticidad maladaptativa del sistema nervioso. Desde el punto de vista clínico se manifiesta como dolor espontáneo, que puede ser continuo o intermitente, y también en forma de dolor evocado; a menudo se asocia con sensaciones de quemazón, descargas eléctricas, hormigueos, calambres o pinchazos. En el dolor neuropático suelen coexistir déficit sensoriales (signos negativos) producidos por disminución de las entradas sensoriales aferentes como consecuencia del daño nervioso, junto con signos positivos de disestesia, alodinia (dolor provocado por estímulos inocuos, como el tacto), hiperalgesia (respuesta dolorosa amplificada frente a un estímulo doloroso), hiperpatía (dolor anormal explosivo que permanece durante más tiempo que el estímulo), e hipersensibilidad localizada dentro y más allá del territorio de inervación. Desde el punto de vista fisiopatológico coexisten en esta entidad dos fenómenos. Por un lado, se desarrollan procesos de hiperexcitabilidad o sensibilizacion, tanto a nivel periférico, como a nivel central espinal y supraespinal (Figura 1). De otro, existen fenómenos degenerativos que afectan a las fibras nociceptivas desmielinizadas dañadas y a las vías descendentes inhibidoras de la transmisión nociceptiva [2, 3]. Figura 1. Fisiopatología del dolor neuropático Las lesiones de nervio periférico producen diversos cambios a nivel molecular, con liberación de bradicinina, de factor de crecimiento nervioso y de citocinas, regulación al alza de canales de sodio resistentes a tetradotoxina y de canales de calcio regulados por voltaje, e inducción de diversos genes. Esto origina la sensibilización del nociceptor que presenta actividad espontánea, con descenso en los umbrales de estimulación y mayor respuesta a estímulos supraumbrales, cambios en los fenotipos celulares y reclutamiento de nociceptores silentes. Estas alteraciones se extienden, originando la sensibilización central con aumento de la excitabilidad sináptica, expansión de las áreas receptivas y la generación de dolor por los mecanoreceptores Aβ de bajo umbral. Ello es debido a la activación de receptores NMDA para glutamato, regulación al alza de canales de sodio en el asta dorsal y alteraciones en la expresión génica. También se producen cambios neuroinmunológicos con liberación de TNFα e interleucinas. En el SNC, las células gliales e inmunes liberan citocinas inflamatorias, que incrementan el procesamiento central del dolor. Además, la actividad persistente de las aferentes primarias que se produce tras la lesión nerviosa, puede originar degeneración de interneuronas inhibitorias del asta dorsal y la consiguiente reducción de corrientes inhibitorias postsinapticas. También se ha comprobado que se produce la pérdida de la inhibición descendente de monoaminas (adrenalina, serotonina y dopamina) y de opioides, así como reorganizaciones sinápticas en médula espinal, tálamo y cortex somatosensorial [2]. Cuando las lesiones se producen en SNC se originan cambios moleculares similares e hiperexcitabilidad [5]. Problemática del dolor neuropático La complejidad de la fisiopatología del dolor neuropático, origina la problemática del mismo y las limitaciones en su manejo clínico. En la actualidad, el enfoque terapéutico del dolor neuropático se orienta según la enfermedad de base (neuropatía diabética, neuralgia postherpética, ) y dicho enfoque resulta eficaz en algunas condiciones pero tiene limitaciones, tal y como reflejan los pobres resultados de algunos tratamientos [6]. A pesar del incremento del conocimiento a nivel básico de los mecanismos implicados en la generación y persistencia del dolor neuropático, todavía es imposible trasladar estos avances a la clínica. Por un lado, un mismo mecanismo (alteración en los canales de sodio) puede ser responsable de varios síntomas clínicos (dolor espontáneo, parestesias), pero también distintos mecanismos pueden originar el mismo síntoma, y además varios mecanismos pueden actuar en una condición y variar en el tiempo (tabla 1). Se han producido diversos intentos para clasificar el dolor neuropático de acuerdo al mecanismo responsable [7]. Teóricamente, si se identifica el mecanismo fisiopatológico que origina el dolor y si ese mecanismo puede trasladarse a signos y síntomas específicos, se podría orientar el tratamiento del dolor neuropático de forma mucho más precisa y efectiva. Sin embargo, en la actualidad, todavía Ac t u a l i da d en Fa r m a c o l o g í a y Terapéutica j u n i o 2011 v o l u m e n 9 nº

3 Tabla 1.- Posibles mecanismos responsables de dolor neuropático, síntomas del mismo y teóricas dianas farmacológicas con los fármacos que podrían regularlas. Mecanismos Síntomas Dianas Fármacos Alteración canales de Na + Bloqueantes Canales Na + Parestesias Canales de Na + AE (CBZ, LMG) Antiarritmicos Sensibilización central HA táctil HA al frió Receptores NMDA Receptores NK1 Proteíncinasa C,... Antagonistas NMDA Ketamina Antag. NK1 Inhibidores cinasa C Sensibilización periférica HA presión HA térmica Inflamación Receptores NK1 Canales Na + r-ttx Factor crecimiento nervioso Antagonistas NK1 Capsaicina Bloqueantes Canales Na + Factor crec. Nerv. Alteración receptores a Antagonistas a Factor crecimiento nervioso Fentolamina Guanetidina 5 transmisión 6 inhibición Hiperalgesia Canales Ca ++ N Receptores: opioides, a, CCK, GABA, NK1... Opioides Gabapentina Clonidina, ATD AE: Antiepilépticos; ATD: Antidepresivos; HA: Hiperalgesia. Los pacientes con dolor neuropático, comparado con otros dolores crónicos, presentan promedios mayores de dolor, menor calidad de vida relacionada con la salud, precisan más medicación y refieren menos alivio con el tratamiento no es posible establecer de modo sencillo y claro, cómo los mecanismos fisiopatológicos se traducen a signos y síntomas del paciente, o cómo estos reflejan mecanismos específicos [8]. Finnerup y Jensen [9] han revisado estos aspectos, poniendo de manifiesto algunas de las limitaciones actuales que impiden la clasificación del dolor neuropático y su tratamiento basado en mecanismos fisiopatológicos. Por lo tanto, todavía no se puede predecir el mecanismo en base a la etiología (neuropatía diabética, neuralgia postherpética, neuralgia del trigémino, ), o en base a la distribución y naturaleza de los síntomas (hiperalgesia, parestesia, dolor espontáneo, ), y sin la identificación del mecanismo responsable no se puede seleccionar el tratamiento óptimo, por lo que sigue siendo un desafío y un problema para los clínicos y los pacientes que lo sufren. Se ha podido comprobar que los pacientes con estos tipos de dolor, comparado con pacientes con otros dolores crónicos, presentan promedios de dolor mayores, con menor calidad de vida relacionada con la salud, precisan más medicación y refieren menos alivio con el tratamiento [10, 11]. Evidencias en el tratamiento farmacológico del dolor neuropático En todas las áreas de la medicina, la clasificación de las enfermedades basada en la causa que la produce es un paso primordial en su tratamiento y prevención. Sin embargo, en los síndromes de dolor crónico, incluyendo los causados por alteración neurológica, la eliminación del agente causal raramente es posible y el tratamiento sintomático farmacológico sigue siendo la primera opción para considerar en este tipo de dolor, aunque se muestra insuficiente para muchos pacientes [9]. Directrices actuales de tratamiento Las limitaciones actuales del tratamiento de este dolor, junto con la rápida evolución de la literatura sobre este tema con sus carencias o lagunas, han originado que en los últimos años diversas organizaciones como The International Association for the Study of Pain con su grupo de trabajo Neuropathic Pain Special Interest Group (NeuPSIG), The European Federation of Neurosience Societies (EFNS) y The Canadian Pain Society (CPS), abordaran el problema y establecieran tres directrices de tratamiento [12-14]. - Limitaciones de las directrices Estas directrices se han realizado sintetizando los resultados de Ensayos Clínicos Aleatorizados (ECA), aunque hay que considerar las muchas lagunas que existen en la literatura de este tema. En la mayoría de ECA se han estudiado pacientes con neuralgia postherpética o neuropatía diabética, pero hay muchos otros pacientes en los que el dolor neuropático está causado por otra lesión o enfermedad, y por tanto se debe plantear hasta qué punto los resultados obtenidos en un dolor neuropático de una determinada condición son extrapolables a otra. También hay que tener en cuenta que en los ECA, la duración del tratamiento no suele ser mayor de 3 meses, mientras que en la práctica clínica la duración es más larga, por lo que v o l u m e n 9 nº 2 j u n i o 2011 Actualidad en Farmacología y Terapéutica

4 Tabla 2.- Áreas de controversia entre las directrices de tratamiento del dolor neuropático recomendadas por el grupo de interés de la Sociedad Internacional para el estudio del dolor (NeuPSIG), la Sociedad Canadiense del Dolor (CPS) y la Federación Europea de Sociedades de Neurociencias (EFNS). Clasificación del dolor Ordenación por eficacia según NNT NeuPSIG CPS EFNS Neuropático periférico único Neuropático periférico único Subdivisión por condiciones (NPH, NT, DC, polinp) NO SI SI Tratamiento de 1ª línea Evidencia grado A + Evidencia grado A / NNT Evidencia grado A / NNT Tratamiento de 2ª línea Evidencia grado A? Evidencia grado A / NNT Evidencia grado A / NNT Tratamiento de 3ª línea Evidencia grado B Evidencia grado A? Evidencia grado B Tratamiento de 4ª línea Evidencia grado B NPH: Neuralgia postherpética; NT: Neuralgia del trigémino; DC: Dolor central; PoliNP: Polineuropatía; NNT: Número de pacientes a tratar para conseguir eficacia en uno.?: reservas en cuanto a su utilización o se precisa seguimiento especial. En los síndromes de dolor crónico, incluyendo los neuropáticos, la eliminación del agente causal raramente es posible, siendo el tratamiento sintomático del dolor, de las mejores soluciones que se han podido ofrecer al paciente no suele haber evidencia de la eficacia y/o seguridad a largo plazo. Tampoco se dispone de muchos ECA en los que se comparen directamente diferentes tratamientos, lo cual es una limitación importante para establecer directrices ordenadas según la eficacia clínica relativa. Otro aspecto problemático a la hora de sintetizar resultados de diferentes estudios, es que, aunque se estudie la misma condición, el diseño de los ECA suele ser diferente: unos utilizan diseño cruzado y otros paralelo, pueden incluir o no periodo de prueba para comprobar el cumplimiento, o utilizar diferentes variables de respuesta. Por todo ello, y dado que con los datos de que se dispone no es posible clasificar las medicaciones por orden de eficacia, la elección del tratamiento para un paciente en particular dependerá en gran medida de varios factores, como el tratamiento de otras enfermedades asociadas, el riesgo de efectos secundarios, de interacciones, de sobredosificación, de abuso y del coste [15]. Las tres directrices de tratamiento concuerdan en que se tengan en cuenta estos factores en la elección del tratamiento, pero difieren en algunos aspectos que pueden considerarse áreas de controversia en la terapéutica del dolor neuropático. Por ejemplo, en las directrices del NeuPSIG y de la CPS, se agrupa el dolor neuropático periférico en una única categoría de tratamiento, mientras que en las de la EFNS lo divide en diferentes condiciones. Además, la CPS y la EFNS incorporan en sus directrices una ordenación de los tratamientos por eficacia, basada en el número necesario de pacientes para obtener al menos un 50% de alivio en uno (NNT), lo que puede ser controvertido. Sin embargo, a pesar de estas diferencias, las directrices publicadas son, en líneas generales, consistentes entre ellas y están aceptadas por muchos expertos que han participado en su elaboración. - Recomendaciones de las directrices En las directrices del NeuPSIG, se recomiendan como tratamientos de primera línea los que han demostrado de forma consistente eficacia en dolor neuropático en varios ECA (grado A de evidencia), y se cree que estos tratamientos pueden ser una buena primera elección. Los tratamientos de segunda línea deben haber demostrado también eficacia en varios ECA (grado A de evidencia) pero se tienen reservas en cuanto a su utilización. Se consideran de tercera línea, aquellos tratamientos que sólo han demostrado eficacia en un ECA (grado B de evidencia), pero la medicación puede ser una elección razonable en determinados pacientes. La CPS creó cuatro niveles de recomendación, diferenciando los tratamientos de primera y segunda línea según la calidad de la evidencia y la eficacia clínica basada en NNT. Los tratamientos de tercera línea debían haber mostrado buen grado de evidencia de eficacia pero precisaban un seguimiento o monitorización más estrecho. Los tratamientos de cuarta línea habían mostrado eficacia en al menos 1 ECA, pero precisaban más estudios. Al igual que las directrices anteriores, las de la EFNS también clasifican los tratamientos disponibles según el nivel de eficacia, pero hacen recomendaciones separadas para polineuropatía, neuralgia postherpética, neuralgia del trigémino y dolor central neuropático (tabla 2). Ac t u a l i da d en Fa r m a c o l o g í a y Terapéutica j u n i o 2011 v o l u m e n 9 nº

5 Estas directrices de consenso basadas en la evidencia, recomiendan como tratamientos de primera línea para los pacientes con dolor neuropático (excepto para la neuralgia del trigémino) los antidepresivos tricíclicos, la gabapentina y la pregabalina. Recomiendan también, reservar los analgésicos opioides y el tramadol como tratamientos de segunda o tercera línea en la mayoría de los casos, a pesar de su eficacia en dolor neuropático. En dos de las directrices, se recomienda lidocaína tópica como tratamiento de primera línea para pacientes con dolor neuropático periférico localizado, mientras que la otra directriz la considera de segunda línea. Las del NeuPSIG recomiendan la duloxetina y venlafaxina como opciones de primera línea, pero las de SCP y EFNS las consideran de segunda línea (tabla 3) [15]. En una actualización de las directrices del NeuPSIG, se revisan además los ECA recientes que han estudiado la eficacia de toxina botulínica, parches de capsaicina a concentraciones altas, lacosamida, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, así como combinaciones de tratamientos que no disponen de evidencias suficientes para incluirlos en las recomendaciones pero que podrían representar opciones futuras de tratamiento [16]. Figura 2. Algoritmo del tratamiento del dolor neuropático (Finnerup et al., 05) Las limitaciones actuales en el tratamiento, junto con la rápida evolución de la literatura en este tema, con sus carencias, han originado que se intentara buscar evidencias de calidad sobre los tratamientos más eficaces Evidencias adicionales actuales Recientemente se ha publicado una revisión sistemática actualizando una previa del 2005 del grupo del Dr Jensen [17, 6]. En esta revisión se han buscado e incluido ECA y controlados con placebo y publicados del 2005 hasta abril del 2010, exigiendo que tuviesen una calidad moderada-alta. Se excluyeron aquellos realizados en dolor regional complejo y en neuropatía por cáncer, y se incluyeron el resto de condiciones como: polineuropatía periférica, postherpética, lesión de nervio periférico, por VIH, neuralgia del trigémino y neuropático mixto. Se incluyeron 69 estudios nuevos, lo cual supone un incremento importante en el número de estudios realizados desde 2005 (66%), con un total de 174 estudios analizados. Se comprobó que no había modificaciones en cuanto a la calidad media de los ensayos nuevos y antiguos, y se calculó el número necesario de pacientes a tratar para conseguir una reducción del 50% del dolor (NNT), así como el número necesario de pacientes a tratar para que aparezcan efectos secundarios (NNH). Los resultados obtenidos con el análisis de los 174 estudios incluidos en las distintas condiciones de dolor neuropático sugieren de nuevo que los fármacos con más evidencia de eficacia son: los antidepresivos tricíclicos, los inhibidores de la recaptación de noradrenalinaserotonina (duloxetina y venlafaxina), la gabapentina y pregabalina, los opioides y el tra- Tabla 3.- Tratamientos recomendados por las directrices del grupo de interés de la Sociedad Internacional para el estudio del dolor (NeuPSIG), de la Sociedad Canadiense del Dolor (CPS) y de la Federación Europea de Sociedades de Neurociencias (EFNS), y orden de elección de los tratamientos establecidos en las mismas. Fármacos NeuPSIG CPS EFNS Antidepresivos tricíclicos 1ª línea 1ª línea 1ª línea (PoliNP, NPH, DC) Gabapentina/Pregabalina 1ª línea 1ª línea 1ª línea (PoliNP, NPH, DC) Duloxetina/Venlafaxina 1ª línea 2ª línea 1ª línea (PoliNP) Lidocaína tópica 1ª línea (periférico localizado) 2ª línea (periférico localizado) 1ª línea (periférico localizado) Opioides 2ª línea? 3ª línea 2-3ª línea (PoliNP, NPH, DC) Tramadol 2ª línea? 3ª línea 2-3ª línea (PoliNP, NPH, DC) PoliNP: Polineuropatía; NPH: Neuralgia postherpética; DC: Dolor central v o l u m e n 9 nº 2 j u n i o 2011 Actualidad en Farmacología y Terapéutica

6 La eficacia de los tratamientos disponibles dista de ser ideal, pero los fármacos con mayor evidencia son: antidepresivos tricíclicos, inhibidores de la recaptación de noradrenalina-serotonina, gabapentina y pregabalina, opioides y tramadol, y lidocaína tópica en dolor periférico localizado madol, y la lidocaína tópica en dolor periférico localizado. Por lo que se demuestra que a pesar de haberse realizado muchos ensayos clínicos, desgraciadamente no se observa una mayor eficacia de los tratamientos, con lo que en un elevado número de pacientes el alivio sigue siendo insuficiente. Se confirma que los fármacos más eficaces siguen siendo los mismos y los que dictan las directrices. Por ello, el algoritmo publicado por este grupo en 2005 sigue siendo válido (Figura 2) [6]. Este algoritmo sugiere: Si se trata de un dolor periférico localizado estaría indicado la lidocaína tópica además de tratamiento sistémico, si no es así, se empezaría con tratamiento sistémico directamente: se comenzaría con antidepresivos, tricíclos o inhibidores de noradrenalina-serotonina si no existe contraindicación. Si esto falla, se pasaría a gabapentina o pregabalina y como última opción se pasaría a tramadol u oxicodona, y si existe contraindicación, se empezaría con gabapentina o pregabalina. Parece por tanto, que el tratamiento farmacológico sigue siendo la primera opción y que las opciones de tratamiento del dolor neuropático están en expansión. Las futuras investigaciones podrían clarificar la óptima utilización de las medicaciones disponibles, solas o en combinación, así como identificar opciones terapéuticas con mejores respuestas. Los avances cientificos sobre el conocimiento de los mecanismos responsables del dolor, no se han traducido en una mayor eficacia de los tratamientos, por lo que se sigue intentando tratar los síntomas sin identificar el mecanismo de la enfermedad. Aunque es un enorme reto conseguir identificar mecanismos moleculares y celulares a nivel clínico, hasta que ello ocurra, el poder disponer de directrices válidas de tratamiento ayudará en el cuidado de pacientes con dolor neuropático [15]. Resumen El dolor neuropático es un síntoma de enfermedad neurológica y aparece como dolor espontáneo, provocado por estímulos inocuos o dolores exagerados para el estímulo que lo produce. En este dolor, de forma simplista, se puede hablar de dos elementos fisiopatológicos complejos: la sensibilización de los nociceptores primarios y la sensibilización central, bien por aumento o reducción de la señalización periférica, o por lesión central. La complejidad de la fisiopatología del dolor neuropático, origina su problemática y limitaciones en su manejo clínico. Estas limitaciones actuales en el tratamiento, junto con la rápida evolución de la literatura en este tema, con sus carencias, han originado que se intentara buscar evidencias de calidad sobre los tratamientos más eficaces. De esta manera, han aparecido 3 directrices, elaboradas por diferentes organizaciones, y se ha publicado recientemente una actualización de una revisión sistemática sobre el tratamiento del dolor neuropático. A pesar de las limitaciones y algunas discrepancias, se puede concluir que la eficacia de los tratamientos disponibles no es la ideal, pero que los fármacos con mayor evidencia son los antidepresivos tricíclicos, los inhibidores de la recaptación de noradrenalina-serotonina, la gabapentina y pregabalina, los opioides y el tramadol, y la lidocaína topica en dolor periférico localizado. 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