Forum de residentes. Herpes zoster. Eugenia Cappetta, Matías Maskin y Luis Mazzuocolo

Transcripción

1 Forum de residentes Forum de residentes Coordinadora invitada: Cristina Echeverría Arch. Argent. Dermatol. 59:81-86, 2009 Herpes zoster Eugenia Cappetta, Matías Maskin y Luis Mazzuocolo Esta sección actualiza temas de interés en la práctica dermatológica. Usamos el método de preguntas y elección múltiple de respuestas, con breves comentarios ad hoc. PREGUNTAS 1. Marque la afirmación incorrecta con respecto a Herpes Zoster (HZV): a. El riesgo de desarrollar HZ a lo largo de la vida es del 10-20%. b. La reactivación del virus varicela-zoster (VVZ) es principalmente debida a una depresión en la inmunidad celular. c. Luego de la primoinfección el virus permanece alojado en las neuronas de los nervios sensitivos, tanto craneales como dorsales. d. El 90% de los adultos tiene serología positiva para VVZ. e. Mientras está alojado en los ganglios sensitivos la replicación viral continua. 2. Todos los siguientes son factores de riesgo para la reactivación del VZV excepto uno: a. Edad avanzada. b. Infección por HIV. c. Corticoterapia prolongada. d. Contacto con pacientes con varicela. e. Historia familiar de HZ. 3. Con respecto a la reactivación de VVZ, marque la afirmación correcta: a. La presentación clínica típica no compromete más de un dermatoma. b. El 50% de los episodios se presentan en dermatomas del tronco. c. El HZ es muy frecuente en niños y requiere siempre tratamiento sistémico. d. El HZ ocular evoluciona con complicaciones en un 20% de los casos. e. La principal causa de muerte en la enfermedad con diseminación visceral es la encefalitis. 4. Se considera HZ diseminado a: a. Compromiso cutáneo asociado a afectación visceral. b. 20 o más vesículas por fuera del área primariamente afectada. c. Presencia de fiebre y anorexia. d. Compromiso de un par craneal. e. a y b son correctas. 5. Marque la opción correcta con respecto a la neuralgia postherpética (NPH): a. Se define como dolor crónico que persiste o aparece 90 días después de la resolución del cuadro. b. Afecta al 5% de los pacientes que sufrieron HZ. c. La edad avanzada es un factor de riesgo para NPH. d. El pródromo doloroso, dolor severo en período de estado o la erupción que afecta múltiples dermatomas, no son predictores de NPH. e. No se asocia a síntomas sistémicos. 6. Cuál de los siguientes es el estudio más sensible para el diagnóstico microbiológico del VVZ (Virus Varicela Zoster)?: a. PCR b. Inmunofluorescencia directa c. Cultivo viral d. Test de Tzanck e. Serología 7. Marque la opción correcta en relación al tratamiento del HZ: a. El uso de antivirales en pacientes jóvenes inmunocompetentes no es necesario, ya que no tienen riesgo de desarrollar neuralgia postherpética. Tomo 59 nº 2, Marzo-Abril

2 María Eugenia Cappetta y colaboradores b. El aciclovir es la droga más efectiva para el tratamiento del HZ. c. No hay evidencia que demuestre que el inicio de los antivirales antes de las primeras 72 horas reduzca el riesgo de desarrollar neuralgia postherpética. d. En pacientes de edad avanzada se sugiere iniciar tratamiento antiviral a pesar de presentar más de 72 horas del inicio del cuadro clínico. e. El tratamiento tópico sólo es efectivo si se inicia antes de la aparición de las vesículas. 8. Cuál de las siguientes drogas utilizaría en un paciente con resistencia al aciclovir?: a. Valaciclovir b. Ganciclovir c. Foscarnet d. Brivudina e. Penciclovir 9. Marque la opción correcta en relación al tratamiento del herpes zoster en los siguientes escenarios clínicos: a. La presencia de herpes zoster durante el embarazo aumenta el riesgo de desarrollar varicela congénita por lo que debe tratarse siempre. b. Dado que el aciclovir no se excreta en la leche materna, no existen riesgos en el tratamiento durante la lactancia. c. El tratamiento con aciclovir en los pacientes con transplante de médula ósea reduce considerablemente la mortalidad secundaria al Herpes Zoster. d. En los pacientes HIV positivos se sugiere utilizar profilaxis con antivirales sistémicos para prevenir reactivaciones del VVZ. e. Debido a las dificultades en el manejo del dolor agudo en pacientes HIV positivos, se recomienda el tratamiento adyuvante con glucocorticoides. 10. Señale la afirmación correcta con respecto al tratamiento farmacológico de la NPH (Neuralgia postherpética). a. El tratamiento farmacológico combinado tiene efecto sinérgico. b. Los tratamientos tópicos (capsaicina y lidocaína 5% en parches) no son efectivos. c. A pesar de ser una droga de primera línea, el gabapentin sólo es efectivo en el 33% de los casos. d. 20% de los pacientes tratados con antidepresivos tricíclicos refieren alivio del dolor. e. La amitriptilina es el antidepresivo tricíclico de elección. 11. Señale la afirmación correcta con respecto a la vacuna para HZV. a. Está indicada en adultos mayores de 50 años inmunocompetentes. b. La efectividad de la vacuna aumenta en pacientes mayores de 75 años. c. Disminuye la incidencia de HZV en aproximadamente 50%. d. No disminuye la tasa de NPH en pacientes vacunados que desarrollaron la enfermedad. e. Disminuye significativamente la diseminación visceral. RESPUESTAS 1. Opción correcta: e. El virus de la varicela (VVZ) es un virus ADN que pertenece a la familia alpha herpes virus y es un patógeno exclusivamente humano. El VVZ causa dos entidades diferentes: la primoinfección se manifiesta como varicela y la posterior reactivación como herpes zoster (HZ). Luego de la primoinfección, el virus migra por los axones de los nervios sensitivos para alojarse en el cuerpo de las neuronas de los ganglios dorsales o en los núcleos craneales. La reactivación tiende a respetar los dermatomas correspondientes a las raíces en los cuales el virus está alojado. La fase entre la primoinfección y la reactivación se denomina latente. Mientras el virus está alojado en el ganglio no se desencadena una respuesta inmune activa, por lo que la fase latente puede prolongarse por años. Durante dicha fase no se constata replicación viral. La depresión de la inmunidad celular es la principal causa de la reactivación viral. La incidencia anual de HZ es del 1,5 a 3 casos por 1000 habitantes en E.E.U.U. Más del 90% de la población adulta tiene serología positiva para el virus de la varicela, la mayoría de los cuales tuvo su primer contacto en la infancia. El riesgo de desarrollar HZ a lo largo de la vida es del 10 a 20%. La incidencia es similar en ambos sexos y en los distintos grupos socioeconómicos o lugares de residencia. No se registra variación estacional en la enfermedad, al contrario de lo que ocurre con la varicela que aumenta la incidencia en primavera. 2. Opción correcta: d. La incidencia de HZ aumenta marcadamente con la edad, desde un 2 por 1000 pacientes/años en menores de 50 años a 7 por 1000 pacientes/años en 82 Arch. Argent. Dermatol.

3 Forum de residentes mayores de 60 años. Afecta al 50% de las personas que viven más de 85 años. Uno de los principales factores de riesgo para desarrollar HZ es el deterioro de la inmunidad celular como consecuencia de la edad, fenómeno conocido como inmunosenescencia. Entre otros factores de riesgo para la reactivación del virus de la varicela se encuentran: el uso de drogas inmunosupresoras, la terapia prolongada con corticoides, el trasplante de órganos sólidos y de médula ósea, las enfermedades oncohematológicas y la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana. Existe evidencia, a través de estudios caso-control, que demuestran una fuerte asociación entre el desarrollo de HZ y la historia de un familiar cosanguíneo afectado. Estos datos, junto al hallazgo que los pacientes afectados por HZ presentan determinado polimorfismo en la región promotora del gen de la IL-10, sugieren una susceptibilidad genética para desarrollar la enfermedad. El trauma y el estrés han sido sugeridos como desencadenantes pero la evidencia no es contundente. 3. Opción correcta: b. La mayoría de los episodios de HZ están precedidos por una fase prodrómica que aparece entre 4 días y 2 meses previos a la aparición de las lesiones cutáneas. Esta puede presentarse con fiebre, anorexia, adinamia, dolor o parestesias sobre un dermatoma. El dolor puede ser intermitente o continuo, punzante, quemante o urente; también puede aparecer parestesia o prurito. En esta etapa pueden plantearse diversos diagnósticos diferenciales de distintas causas de dolor torácico o abdominal (infarto agudo de miocardio, litiasis biliar, etc.). El exantema es inicialmente localizado y se extiende luego a lo largo de 1, 2 ó 3 dermatomas contiguos y homolaterales. Está formado típicamente por vesículas homogéneas sobre una base eritematosa que duran entre 3 y 7 días, luego de lo cual pueden observarse pústulas durante 3 días y a partir de entonces costras que curan luego de 7 a 10 días. El virus persiste en la lesión sólo los primeros días y es raro que se disemine, excepto en pacientes inmunosuprimidos. El sitio más afectado es el tronco, en más de la mitad de los casos, seguido de la cara (15 % de los pacientes), particularmente en las divisiones del nervio trigémino. Los pacientes inmunocomprometidos pueden presentar formas atípicas, erosivas crónicas o necrotizantes y presentan un mayor riesgo de diseminación. El HZ en niños es infrecuente y presenta una incidencia de 0,74 casos por 1000 niños por año. La adquisición de la primoinfección intraútero o durante el primer año de vida incrementa el riesgo. Los niños no suelen desarrollar neuralgia postherpética. No se recomienda el tratamiento sistémico en los pacientes pediátricos inmunocompetentes con HZ no complicado de localización extrafacial. Entre las complicaciones del HZ se encuentran: neuralgia postherpética, paresias centrales o periféricas, meningoencefalitis, mielitis transversa, vasculitis del SNC, neumonitis, miocarditis, hepatitis, esofagitis y complicaciones oculares (necrosis de retina, neuritis óptica, glaucoma secundario, retención urinaria, etc.). El HZ oftálmico se desarrolla como consecuencia del compromiso de las ramas V1 y V2 del trigémino, y dado el alto riesgo de presentar complicaciones oftalmológicas (hasta el 71% de los casos) es necesaria una precoz evaluación por el especialista y constituye una indicación para tratamiento antiviral sistémico. La diseminación visceral presenta una mortalidad del 5-15%, constituyendo la neumonitis la principal causa de muerte. 4. Opción correcta: e. El HZ diseminado se define ante la presencia de 20 o más lesiones fuera del área primariamente afectada y/o ante la presencia de compromiso visceral. Este puede ser neumonitis, miocarditis, meningoencefalitis, hepatitis o esofagitis, entre otras. Característicamente las lesiones comienzan en un dermatoma y se extienden secundariamente al resto de la piel; contrario es el caso de la varicela en la cual las lesiones aparecen difusamente sobre el tronco y en general en distintos estadios evolutivos. La aparición de nuevas lesiones puede prolongarse hasta 2 semanas. Esta variedad representa entre el 2-10% de los casos de HZ en los pacientes inmunocomprometidos. Se han descrito casos en pacientes inmunocompetentes. 5. Opción correcta: c. La NPH es la complicación más temida del HZ en pacientes inmunocompetentes; su definición es aún tema de controversia, pero la mayoría de los autores coinciden en definirlo como un dolor neuropático crónico que persiste o se desarrolla 30 días después de que las lesiones cutáneas hayan resuelto. Las características del dolor pueden ser diversas: dolor agudo severo, sensación de quemazón, prurito, hiperestesia o alodinia. En algunos pacientes puede asociarse a síntomas sistémicos como fatiga crónica, trastornos del sueño, depresión y una marcada alteración de la calidad de vida. Es un cuadro en ocasiones invalidante, que puede durar meses o años. Se postula que los nocirreceptores que fueron Tomo 59 nº 2, Marzo-Abril

4 María Eugenia Cappetta y colaboradores sensibilizados durante la infección aguda no se restauran a su estado previo a la infección o que existe una estimulación central persistente de las neuronas afectadas con un menor umbral. La NPH afecta 10-20% de los pacientes que sufrieron la reactivación y su incidencia y duración se correlacionan con la edad. En pacientes mayores de 50 años el riesgo de NPH es del 50%. Además de la edad, los pródromos dolorosos, dolor severo en el período de estado, compromiso de más de una dermatoma, afectación craneal o sacra, el sexo femenino y la detección de viremia por PCR son factores de riesgo para desarrollar esta entidad. 6. Opción correcta: a. La mayoría de los casos de HZ se diagnostican clínicamente, pero en los casos que presentan manifestaciones atípicas puede ser necesario realizar estudios de laboratorio. De los estudios utilizados habitualmente, la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es el más sensible y específico. Alcanza una sensibilidad mayor al 95% y una especificidad del 100%. Los estudios de PCR pueden realizarse en todos los estadios de las lesiones de HZ, pero tiene como desventajas que los resultados tardan 24 horas y es un estudio costoso. La inmunohistoquímica de las lesiones tiene una sensibilidad de 90% y una especificidad de 95%. Este estudio es muy rápido (tarda aproximadamente 3 horas) y menos costoso que la PCR, pero sólo es útil si el material se obtiene de vesículas. El cultivo viral es un método muy específico (100%), pero la sensibilidad es del 60-75% y los resultados tardan una a dos semanas. Su baja sensibilidad se debe a que el virus debe obtenerse solamente de vesículas, y dada su labilidad, debe ser transportado inmediatamente al laboratorio. Además el aislamiento viral es más dificultoso que en la varicela porque hay una respuesta inmune preexistente. El citodiagnóstico de Tzanck es un método que requiere mucha experiencia para el diagnóstico y no diferencia VVZ del virus de herpes simplex (VHS). Este estudio tiene una sensibilidad entre el 70 y 80%. Los estudios serológicos no son muy útiles para el diagnóstico de la enfermedad aguda, ya que tienen una sensibilidad de aproximadamente 60% y pueden tener reacción cruzada con el VHS. Sin embargo, este estudio puede ser útil en los casos en los que no hay vesículas y la PCR no está disponible. 7. Opción correcta: d. El uso de antivirales sistémicos para el tratamiento del HZ ha sido evaluado en múltiples estudios aleatorizados y controlados. Estos estudios han demostrado que el aciclovir, valaciclovir, famciclovir y la brivudina disminuyen la aparición de nuevas lesiones y aceleran el tiempo de curación de la erupción producidas por el VVZ. Estas drogas disminuyen además la duración y la severidad del dolor agudo. Si bien no todos los estudios han podido demostrarlo, múltiples ensayos clínicos y metaanálisis sugieren que el uso de antivirales sistémicos en las primeras 72 horas disminuye el riesgo de desarrollar neuralgia postherpética. Esto se debe a que la inhibición de la replicación viral disminuye el daño neural que se asocia al desarrollo posterior de neuralgia. Si bien el aciclovir es utilizado en muchos casos como droga de primera elección por su bajo costo, el valaciclovir, famciclovir y brivudina tienen mayor adherencia por su régimen de dosis y niveles plasmáticos de actividad antiviral más altos; existen estudios que demuestran mayor eficacia que el aciclovir en el tratamiento del herpes zoster. El uso de tratamiento sistémico se recomienda para todos los pacientes mayores de 50 años que presenten dolor moderado a severo, una erupción moderada a severa, pacientes inmunocomprometidos, compromiso de pares craneales o pacientes que tengan compromiso no metamérico. Para los pacientes con bajo riesgo de complicaciones (pacientes jóvenes con erupción leve y compromiso metamérico) los beneficios del uso de antivirales sistémicos no han sido bien estudiados. Sin embargo, ya que estos pacientes tienen riesgo de desarrollar neuralgia postherpética y considerando que el uso de los antivirales es muy seguro, se recomienda considerar el uso de tratamiento sistémico en estos pacientes. El uso de tratamiento antiviral luego de las 72 horas de iniciado el cuadro no ha sido estudiado de manera adecuada. Sin embargo, se recomienda el tratamiento luego de las 72 horas en pacientes con: a) aparición de nuevas lesiones, b) complicaciones neurológicas u oculares, c) edad avanzada, d) dolor severo. El tratamiento tópico no es efectivo para el herpes zoster. TABLA I TRATAMIENTO ANTIVIRAL DEL HERPES ZOSTER Valaciclovir oral 1000 mg 3 veces por día 7 días Aciclovir oral 800 mg 5 veces por día 7 días Famciclovir oral 250 mg 3 veces por día 7 días Brivudina oral 125 mg 1 vez al día 7 días 8. Opción correcta: c. En pacientes inmunosuprimidos, especialmente en aquellos con profilaxis antivirales prolongadas, se han descrito infecciones por VVZ resistentes al aciclovir. Clínicamente se sospecha la presencia de 84 Arch. Argent. Dermatol.

5 Forum de residentes resistencia en los pacientes que presentan infecciones de más de 10 días de evolución, aunque algunos autores sugieren extender este período a 21 días. La mayoría de las cepas de VVZ resistentes al aciclovir presentan deficiencia de timidina kinasa. Esta enzima participa en la fosforilación de los análogos de nucleósidos, paso requerido para la formación de los compuestos activos. Dado que el famciclovir, penciclovir, valaciclovir y brivudina actúan a través de esta enzima, las cepas resistentes a aciclovir son resistentes a todos estos fármacos. Por esta razón, en pacientes con VVZ resistente al aciclovir se recomienda el uso de foscarnet como primera opción. El foscarnet actúa sobre la ADN polimerasa viral, impidiendo la liberación de pirofosfatos durante la síntesis de ADN. Recientemente se han descrito cepas resistentes al foscarnet en pacientes inmunocomprometidos. En estos pacientes la droga de elección es el cidofovir, un fosfonato nucleósido acíclico que no requiere de la timidinato kinasa para la conversión en su forma activa. 9. Opción correcta: c. En pacientes embarazadas no se ha evaluado en forma adecuada la seguridad de los antivirales, por lo que el tratamiento sólo se recomienda cuando los beneficios potenciales superan el potencial riesgo fetal. Dado que las embarazadas son pacientes jóvenes, presentan bajo riesgo de desarrollar posteriormente neuralgia postherpética. Además, si bien la varicela materna puede producir importantes alteraciones fetales, el desarrollo de herpes zoster durante el embarazo no se asocia a varicela congénita. El tratamiento con antivirales debe indicarse en pacientes con erupciones o dolor severo, o en aquellas que presentan compromiso oftálmico. El aciclovir es excretado en la leche materna, por lo que debe utilizarse con precaución durante la lactancia. El tratamiento del herpes zoster en pacientes con transplante de órgano detiene la progresión de la enfermedad y previene la diseminación del VVZ. Dado que la muerte relacionada al VVZ en estos pacientes se debe a la diseminación de la infección, el tratamiento con antivirales sistémicos demostró reducir notablemente la muerte causada por el VVZ. Para el tratamiento de pacientes de alto riesgo se utiliza aciclovir endovenoso en dosis de 10 mg/kg de peso cada 8 horas. En pacientes con buen estado general y con dosis bajas de inmunosupresión se puede utilizar tratamiento con aciclovir, famciclovir o valaciclovir por vía oral en forma ambulatoria. La brivudina, aunque es efectiva, no se recomienda en pacientes con enfermedades malignas ya que presenta interacciones con el 5 fluorouracilo y otras 5- fluoropirimidinas. En pacientes con infección por HIV el tratamiento suele ser más largo, ya que por el riesgo de recidivas debe prolongarse el tratamiento hasta la resolución de todas las lesiones. El uso de tratamientos de largo plazo para prevenir recurrencias no está recomendado. Es importante tener en cuenta que la mayoría de los casos de resistencia han sido descritos en pacientes con infección por HIV, por lo que en pacientes que no responden bien al tratamiento o que persisten con lesiones activas debe evaluarse la sensibilidad del virus. El manejo del dolor agudo y la neuralgia postherpética en pacientes inmunocomprometidos es similar al de los inmunocompetentes. El uso de corticoides como terapia adyuvante en pacientes HIV positivos no ha sido evaluado y no se recomienda. 10. Opción correcta: c. El tratamiento de la NPH es complejo y representa un desafío para el médico tratante; en muchas oportunidades requiere un manejo multidisciplinario. Los pacientes afectados pueden llegar a requerir internación, derivación a especialistas en manejo del dolor o administración de analgesia epidural. Si bien la combinación de tratamientos es una práctica habitual, no existen datos que demuestren sus beneficios (efecto sinérgico o aditivo). En cambio, existe mayor riesgo de efectos adversos y suma de toxicidad. Actualmente se consideran como primera línea de tratamiento por su perfil de seguridad y por estar aprobados para tal uso la gabapentina y los parches de lidocaína al 5%. Estos últimos demostraron eficacia (57% disminución del dolor) por períodos cortos en ensayos aleatorizados controlados, no presentan efectos adversos sistémicos; en ocasiones desarrollan eventos locales como eritema en el sitio de aplicación. La capsaicina en crema también demostró ser efectiva en ensayos controlados (22% disminución de score de dolor vs 9% en placebo), si bien la sensación de quemazón es intolerable para un tercio de los pacientes tratados. La pregabalina y el gabapentin demostraron eficacia en el tratamiento de la NPH en ensayos aleatorizados controlados. La primera ( mg/d ajustado al clearence de creatinina) disminuyó en 63% el dolor, sus efectos adversos más frecuentes son somnolencia y edemas periféricos. El gabapentin (dosis máxima de 3600 mg/d) demostró una disminución del dolor del 33%. Sus efectos adversos más frecuentes son somnolencia, ataxia y edema periféricos. Los analgésicos opioides (morfina, oxicodona) disminuyen el dolor en 38-58% de los pacientes; sus efectos adversos son constipación, náuseas, vómitos y somnolencia. El 47-67% de los pacientes tratados con antidepresivos tricíclicos (nortriptilina, desipramina) refie- Tomo 59 nº 2, Marzo-Abril

6 María Eugenia Cappetta y colaboradores ren alivio; los efectos adversos incluyen somnolencia, retención urinaria, boca seca, hipotensión ortostática y arritmias. Los resultados de estudios aleatorizados doble ciego demostraron que la nortriptilina es superior a la amitriptilina. Se sugiere realizar una evaluación electrocardiográfica en los mayores de 40 años que recibirán antidepresivos tricíclicos. 11. Opción correcta: c. La vacuna para prevenir HZ es una preparación de la cepa Oka/Merck (Zostavac, Merck & Co.) de VZV vivo y atenuado, aprobada en 2006 por la Food and Drug Administration para disminuir el riesgo de HZV en adultos mayores de 60 años inmunocompetentes. Esta vacuna es muy similar a la vacuna de la varicela, pero su potencia es 14 veces mayor. La misma reduce significativamente la incidencia de HZV (51,3%); además, entre los vacunados que desarrollan la enfermedad la severidad del cuadro es menor y disminuye la tasa de NPH en un 66,5%. La vacuna conserva su eficacia contra la severidad del HZ, más que la eficacia contra la entidad en sí misma, al incrementarse la edad de la población vacunada. La eficacia para la prevención es mayor en pacientes entre años y disminuye en pacientes mayores. Los pacientes mayores de 60 años, no vacunados previamente, en los que se planifique un tratamiento inmunosupresor o sufran una enfermedad que evolucione con inmunodepresión deberían ser vacunados, según los distintos autores, 14 a 30 días antes del inicio del tratamiento. En general la vacuna es bien tolerada; se han descrito reacciones leves en el sitio de aplicación. Se postula que con su uso masivo se pueden llegar a evitar alrededor de casos de HZ por año. No existe evidencia que demuestre que la vacunación protege contra las complicaciones oculares ni viscerales. La aplicación es vía subcutánea en la región deltoidea en una única dosis. Bibliografía 1. Betts, R.F: Vaccination Strategies for the prevention of Herpes zoster and postherpetic neuralgia. J Am Acad Dermatol 2007; 57: s Wanberg, J.M. Herpes zoster: Epidemiology, natural history and common complications. J Am Acad Dermatol 2007; 57: s Tyring, S.K.: Management of Herpes zoster and postherpetic neuralgia. J Am Acad Dermatol 2007; 57: s Dworkin, R.: Recommendation for the management of Herpes zoster. Clin Infect Dis 2007; 44: s Arch. Argent. Dermatol.