Metabolismo de aminoácidos. Marijose Artolozaga Sustacha, MSc

Transcripción

1 Metabolismo de aminoácidos Marijose Artolozaga Sustacha, MSc

2 Energía metabólica generada en los tejidos: 90% proviene de la oxidación de carbohidratos y triglicéridos Sólo 10% de la oxidación de las proteínas 1-2% de las proteínas del cuerpo sufren recambio = degradación normal a sus aá 75-80% de esos aá se utilizan para síntesis de proteínas nuevas otros compuestos nitrogenados Sólo 20-25% de los aá se degradan: Energía CO 2 Urea Intermediarios>>Glucosa y/o cuerpos cetónicos

3 Los aá no se almacenan en ninguna proteína con función especial de reserva: Aminoácidos se deben conseguir por La digestión de proteínas de la dieta La degradación normal de proteínas del organismo La síntesis de novo Los aá que rebasen las necesidades son degradados rápidamente

4 Equilibrio de nitrógeno Nitrógeno del organismo < aá < proteínas Diariamente: Equilibrio: Síntesis-Degradación Anabolismo-Catabolismo 300g de proteínas se recambian + 100g de proteína de la dieta 100g se elimina en la orina: urea Proteínas de la dieta Degradación Digestión 100g/día Proteínas endógenas 300g/día aminoácidos Excreción 100g/día Urea (orina) Síntesis

5 Equilibrio de nitrógeno Equilibrio = balance nitrogenado, normal Desequilibrios: Equilibrio negativo: se excreta más de lo que se ingiere Ej. Falta de aá esenciales No se puede sintetizar proteína normales >> se degradan >> aumenta excreción Equilibrio positivo: se excreta menos de los que se ingiere Ej. Embarazadas y niños

6 Anabolismo y catabolismo de aá y proteínas Anabolismo: Si la producción de aá por la degradación de proteínas endógenas o de la dieta es insuficiente: Síntesis de aá Síntesis de proteínas Síntesis de otros compuestos nitrogenados Catabolismo Degradación de proteínas >> aá Degradación de aá: Nitrógeno se convierte en urea > excreción Degradación del esqueleto de Carbono de los aá

7 Temas: metabolismo de aá 1.Degradación de aá y proteínas: Degradación de proteínas Síntesis de urea > excreción Degradación del esqueleto de Carbono de los aá 2. Síntesis de aá 3. Síntesis de productos especializados a partir de aá

8 Degradación de aminoácidos y proteínas

9 1. Degradación de aminoácidos aá 75% se vuelven a utilizar: proteínas compuestos nitrogenados Exceso: N C urea intermediarios anfibólicos Digestión proteínas dieta Degradación proteínas endógenas

10 1. Degradación de proteínas endógenas Vida media de una proteína: t 1/2 = tiempo requerido para disminuir la concentración a la mitad del valor inicial Proteínas hepáticas: 30 a 150h Hemoglobina: 120 días! Colágeno es estable: meses o años Proteínas con anomalías: vida muy corta Prot. reguladoras clave: 30 a 2h En enfermedad o ayuno se degrada la proteína del músculo para suplir al cuerpo de aá esenciales y energía

11 1. Degradación de proteínas endógenas Señales químicas para degradación de proteínas: aá en extremo terminal: Ser: vida larga Asp, Arg: vida corta Abundancia de ciertos aá: Secuencia PEST: Pro, Glu, Ser, Thr: vida corta Las proteínas con anormalidades se ubiquitinan> degradación rápida

12 1. Degradación de proteínas endógenas En lisosomas> proteasas lisosomales = catepsinas Prot extracelulares, ej plasmáticas Prot de membrana Prot intracelulares de vida larga En el citosol> endoproteasas y exoproteasas; Vía proteolítica de la ubitiquitina-proteosoma (ATP) Proteínas intracelulares de vida corta Proteínas anormales

13 1. Degradación de proteínas endógenas Proteasas lisosomales Lisosomas contienen alta concentración de proteasas Degradan primariamente: Lisosomas Proteínas plasmáticas que entran en la célula por endocitosis Proteínas de la superficie de la membrana que se utilizan en la endocitosis mediada por receptores Algunas hormonas y señales se degradan después de haber producido la respuesta celular Algunos receptores se degradan y otros se reciclan

14 1. Degradación de proteínas endógenas Vía proteolítica de la ubitiquitina-proteasoma Ubiquitina= proteína globular pequeña Proteínas (lys) se unen a la ubiquitina (gly)= ubiquitinación es selectiva * Proteína-Cadena de poliubiquitina Proteasoma= completo proteolítico en forma de tonel * Proteasoma reconoce las proteínas marcadas y las parte en fragmentos: * Actividad enzimática: desnaturalizante + endopeptidasa Exopeptidasas citosólicas >> aá * Gasto de ATP en 3 de los pasos En citosol

15 1. Degradación de proteínas endógenas Vía proteolítica de la ubitiquitina-proteasoma Ubiquitina Conjugación de la Ubiquitina Proteasoma Degradación de proteínas Aminoácidos Proteína Péptidos Presentación de Antígenos Complejo 19 S Proteasoma 20 S

16 1. Degradación de aminoácidos Ocurre en 2 etapas generales: N: Desaminación: eliminación del N del amino a Síntesis de urea C: Degradación de los esqueletos carbonados: intermediarios anfibólicos Energía, CO 2 Utilización para síntesis

17 1. Síntesis de urea Para eliminación del N del amino a 4 etapas: 1. Transaminación 2. Desaminación oxidativa de Glu 3. Transporte del NH 3 al hígado 4. Reacciones del ciclo de la urea

18 1. Síntesis de urea: 4 etapas 1 1. Transaminación 2. Desaminación oxidativa 3. Transporte al hígado Ciclo de la urea 3. Transporte al hígado

19 1. Síntesis de urea Para eliminación del N del amino a 4 etapas: 1. Transaminación 2. Desaminación oxidativa de Glu 3. Transporte del NH 3 al hígado 4. Reacciones del ciclo de la urea

20 1. Síntesis de urea: 1. Transaminación Casi todos los aminoácidos Mismas enzimas transaminasas participan en síntesis y degradación< muy reversibles Coenzima PLP= Piridoxal Fosfato, porta el -NH 3 + Un aminoácido transfiere su amino-a al a- cetoglutarato Glutamato a-cetoglutarato Glu aá ceto-á Los -NH 3+ quedan acumulados en el Glutamato Transaminaciónsíntesis de aá Desaminación Oxidativa

21 1. Síntesis de urea: 1. Transaminación Aminotransferasas

22 1. Síntesis de urea: 1. Transaminación Alanina Aminotransferasa, ALT Coenzima de las transaminasas: Piridoxal-P Piridoxamina-P

23 1. Síntesis de urea: 1. Transaminación Coenzima: Piridoxal-P (PLP) Piridoxamina-P =Vitamina B6

24 1. Síntesis de urea: 1. Transaminación Transaminasas en el citosol de casi todas las células del cuerpo En especial en hígado, riñón, intestino y músculo Transaminasas en plasma: Aspartato Aminotransferasa, AST Alanina Aminotransferasa, ALT Antes se llamaban: ALT: Transaminasa Glutámico-pirúvica, GPT AST: Transaminasa Glutámico oxalacética, GOT Se elevan en enfermedades del hígado. También trastornos musculares e infarto La AST es una excepción: se utiliza más en la dirección de formar Asp ciclo de la urea

25 1. Síntesis de urea Para eliminación del N del amino a 4 etapas: 1. Transaminación 2. Desaminación oxidativa del Glu 3. Transporte del NH 3 al hígado 4. Reacciones del ciclo de la urea

26 1. Síntesis de urea: 2. Desaminación oxidativa del Glu Enzima GluDH= Glutamato Deshidrogenasa Principalmente en hígado y riñón En la mitocondria

27 1. Síntesis de urea: 2. Desaminación oxidativa del Glu Enzima GluDH= Glutamato Deshidrogenasa Reversible: en la degradación: NAD + NADH en la biosíntesis: NADPH

28 1. Síntesis de urea: 2. Desaminación oxidativa del Glu Enzima GluDH= Glutamato Deshidrogenasa Productos: a-cetoglutarato Ciclo de Krebs Energía NH 3 tóxico! Inhibidores alostéricos: ATP, GTP, NADH Activadores alostéricos: ADP, GDP

29 NH 3 es muy tóxico: en el sistema nervioso central se une al a- cetoglutarato y forma Glutamato >>> concentración de a-cetoglutarato función del Ciclo de Krebs >>> retardo mental, etc >>> encefalopatía >>> coma! Llevarlo al hígado para eliminarlo

30 1. Síntesis de urea Para eliminación del N del amino a 4 etapas: 1. Transaminación 2. Desaminación oxidativa de Glu 3. Transporte del NH 3 al hígado 4. Reacciones del ciclo de la urea

31 1. Síntesis de urea: 3. Transporte del NH 3 al hígado Hígado elimina rápidamente el amoniaco NH 3 de la circulación sanguínea (10-20ml/dl en sangre) El NH 3 producido en otros tejidos se transporta en forma de Glutamina (Gln) El NH 3 producido en los músculos también en forma de Alanina (Ala) También hay NH 3 producido por bacterias intestinales

32 1. Síntesis de urea: 3. Transporte del NH 3 al hígado Como Glutamina: Glutamina Sintetasa en tejidos NH 3 se une al Glu Gasto de ATP Gln se transporta al hígado Glutaminasa en hígado (mitocondria) Libera el NH 3 Ciclo de la urea Sistema nervioso: Principal mecanismo para remoción de amoniaco del cerebro

33 1. Síntesis de urea: 3. Transporte del NH 3 al hígado Como Alanina: Piruvato producido en la glicólisis en músculo + Glu Transaminasa en músculo Alanina + a-cetoglutarato Transaminasa en hígado Piruvato + Glu Gluconeogénesis Glucosa sangre músculo Ciclo de la Alanina- Glucosa

34 1. Síntesis de urea Para eliminación del N del amino a 4 etapas: 1. Transaminación 2. Desaminación oxidativa de Glu 3. Transporte del NH 3 al hígado 4. Reacciones del ciclo de la urea

35 1. Síntesis de urea: 4. Ciclo de la urea 1 CO 2 1 NH 4+ ó NH 3 1 Asp-NH ATP 1 En el hígado: reacciones 1-2 en matriz mitocondrial reacciones 3-5 en citosol aá especiales participan en el ciclo, pero no se consumen: ornitina citrulina argininosuccinato arginina

36 1. Síntesis de urea: 4. Ciclo de la urea CO 2 NH 3 1 Enzimas: 1. Carbamoil-P-Sintasa I 2. Ornitina Transcarbamoilasa 3. Argininosuccinato Sintasa 4. Argininosuccinasa 5. Arginasa Citosol 2 Matriz mitocondrial 5 3 NH 3 4

37 Ciclo de la urea 3a Glu NH 3 3b CO 2 2 NH Glu 5

38 1. Síntesis de urea: Regulación GlutamatoDH Es alostérica: Activadores: ADP Inhibidores: GTP, ATP, NADH Arginasa: Inhibidores competitivos: Lisina, ornitina (=producto) Carbamoil-P Sintasa I: Activador alostérico: N-acetil-Glu Arg Activada por dieta alta en proteínas Acetil CoA + Glu

39 1. Trastornos metabólicos de la síntesis de urea Son enfermedades metabólicas Algunas se detectan en la prueba de tamizaje Cualquier defecto en enzimas: Intoxicación con amoniaco >> vómito, aversión por proteínas, retraso mental severo Se debe consumir proteínas con frecuencia pero en cantidades muy pequeñas

40 1. Otros trastornos relacionados Patologías que reducen la función hepática Cirrosis o hepatitis Falla en el ciclo de la urea >> NH 3 Encefalopatía hepática Coma hepático