Efectos de los alimentos en el metabolismo y excreción de los fármacos. Francisco Javier Otero Espinar. Facultad de Veterinaria Lugo 2010
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- Gabriel Jiménez Villalobos
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1 Efectos de los alimentos en el metabolismo y excreción de los fármacos. Francisco Javier Otero Espinar. Facultad de Veterinaria Lugo 2010
2 Efectos de los alimentos en el metabolismo y excreción de los fármacos.
3 Heces Tejidos CO 2 H 2 O Digestión Absorción Distribución Metabolización Metabolismo energético o intermediario
4 Heces Tejidos CO 2 H 2 O Digestión Absorción Distribución Metabolización Metabolismo energético o intermediario XENOBIÓTICOS Fármacos Correctores organoléptico Estabilizantes.
5 Heces Tejidos CO 2 H 2 O Digestión Absorción Distribución Metabolización Metabolismo energético o intermediario Liberación Disolución Absorción Distribución ELIMINACIIÓN Metabolismo energético o intermediario Heces Tejidos CO 2 H 2 O
6 Metabolismo o biotransformación Weinshilboum R. N Engl J Med Moléculas exógenas son parcial o totalmente transformadas en el organismo por diferentes sistemas enzimáticos Finalidad Facilitar la eliminación
7 BIOTRANSFORMACIÓN METABOLIZACIÓN Metabolito Fármaco Localización tisular: Hígado, mucosa tracto GI, riñones, pulmones, piel, cerebro, sangre... Localización celular: Retículo endoplásmico, fracción soluble del citoplasma, mitocondrias, lisosomas y núcleo
8 Reacciones de Biotransformación Reacciones en fase I o presintéticas Incremento de la polaridad Reacciones en fase II o sintéticas: Conjugación Acoplamiento a un sustrato endógeno Aumento del tamaño de la molécula Inactivación y mayor facilidad de excreción
9 Alteraciones metabólicas Fase I Inducción o inhibición de los sistemas enzimáticos. Fase II Aporte de sustratos para las reacciones de conjugación.
10 Alteraciones metabólicas Presistémica Efecto de primer paso Biodisponibilidad Sistémica Velocidad de eliminación Aclaramiento hepático
11 Sistema extramicrosomial Intracelulares: mitocondrias Enzimas: Monoaminooxidasas Alcohol y aldehído-deshidrogenasas Xantinoxidasas Sistema del microsoma hepático: Constituido por dos enzimas: Citocromo P-450 (más de 2000 isoformas) NADPH-citocromo P-450 reductasa
12 Fase I Microsoma hepático: Citocromo P450 Estructura Hemoproteínas (200 familias com más de 2000 formas) Familias 1, 2 y 3 :metabolismo de substancias exógenas. CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4. Actividad Amplia variedad de reacciones oxidativas (reducción, hidrólisis) Baja especificidad
13 Citocromo P450 CYP1A2 CYP2C1 CYP2C9 Cafeina, clozapina, imipramina, teofilina, fluvoxamida Omeprazol, pantoprazol, proguanilo, diacepam, R-warfarina, propanolol, mefenitoína y hexobarbital. Fluoxetina, ibuprofeno, naproxeno, piroxicam,tetrahidrocanabinol, fenitoína, tolbutamida y S-warfarina. CYP2D6 CYP2E1 CYP3A4 Antidepresivos tricíclicos, neurolépticos, betabloqueantes, antiarrítmicos, inhibidores de recaptación de la serotonina y opiáceos Etanol, nalotane, clorzoxazone, enflurane, paracetamol, tamoxifen, disulfiran Citocromo P450 Metaboliza 50% de los fármacos: agentes inmunosupresores, antimicóticos, antibióticos, estatinas, antagonistas de los canales del calcio, inhibidores HIV terfenamina, testosterona, progesterona cortisol, ciclosporina, midazolan, eritromicina
14 Alteraciones metabólicas CYP2E1 CYP3A4 CYP1A2
15 CYP3A4 Localización Hígado (30%) y pared intestinal (70%) Actividad Ayuda a proteger de xenibioticos tóxicos de la dieta
16 CYP3A4 Zumos Pomelo, Toronja Vino tinto Ajo Hipérico o hierba de San Juan
17 CYP3A4 Zumos Inhibe o inactiva CYP3A4 y 3A5 Actúa solo sobre CYP3A4 intestinal Efecto dependiente de la cantidad y consumo Contiene: Dihidroxibergamotina y derivados cumarínicos flavonoides: naringina, naringenina quercetina y kaempferol Aumentan más del 300% la C plasmática Ciclosporina, terfenadina, midazolan y felodipino via oral.
18 CYP3A4
19 + Primer paso en absorción oral, ilustrado con felodipino y jugo de pomelo
20 EFECTO DEL JUGO DE POMELO... Agua Concentración 5,5 ± 3,4 o 17,9 ± 3,3 23,9 ± 8,5 o 1 Vaso de Jugo 5 días de jugo
21 CYP3A4 Vino tinto Inhibe CYP3A4 Depende de la cantidad (ocasional, repetida) y del tipo de vino Contiene: Polifenoles: transresveratrol flavonoides Aumentan C plasmática Ciclosporina, cisapride
22 CYP3A4 Ajo Induce CYP3A4 Disminuye Concentración plasmática Antiretrovirales (Saquinavir)
23 CYP1A2 Localización Hígado Actividad 15 % actividad hepática Metabolismo de las metilxantinas
24 CYP1A2 Zumos Pomelo, Toronja Tabaco Equinacea Crucíferas Coliflor, brócoli, repollo, coles, remolacha.. Mosto Cafeína Carne cocinada
25 SUSTRATOS CYP1A2
26 CYP2E1 Localización Hígado, riñón y pulmón Actividad Inducible por etanol Depende de dieta y ayuno Metaboliza moléculas polares pequeñas
27 CYP2E1 Etanol Berro Libera fenilisotiocianato Lechuga Brócoli Té negro ayuno
28 Fase II UGTs GST Paracetamol, oxacepan, lorazepan, zidovudina, morfina y otros opiaceos Metabolito hepatotóxico del Paracetamol UGTs: Uridin difosfato glucuronosiltransferasa GST: glutatión-s-transferasas Verduras Coles de bruselas
29 Efectos de los alimentos en el metabolismo y excreción de los fármacos.
30 Excreción renal RIÑON NEFRONAS ( ) Glomérulo del Malphigi Túbulo proximal Asa de Henle Túbulo distal Túbulo colector
31
32 Mecanismos de excreción renal de fármacos Filtración glomerular Secreción activa Reabsorción pasiva
33 Filtración glomerular Cápsula de Bowman Capilares alta permeabilidad Proceso de Ultrafiltración Pasivo Convección Moléculas PM bajo medio A favor de presión
34 Filtración glomerular Flujo sanguíneo 1,1 L/min (20-25 % gasto cardiaco). Filtración del 10 % de la sangre que irriga los riñones: Velocidad de filtración glomerular (VFG)= ml/min (180 L/día)
35 REABSORCIÓN TUBULAR 180 L/día de ultrafiltrado 1 a 2 L/día de orina A: Flujo axial de agua progresivamente. B: % de filtrado glomerular reabsorbido progresivamente 99 % del agua filtrada es reabsorbida
36 Depende: Mecanismo de reabsorción : Reabsorción tubular Liposolubilidad Peso molecular Ionización (ph urinario) O-
37 Secreción tubular Secreción tubular De la sangre hacia la luz tubular a través de las paredes túbulares Mecanismos activos, en contra de gradiente Favorece la excreción de los fármacos muy unidos en sangre Túbulo proximal Túbulo proximal Retorno venoso Secreción activa Reabsorción Sangre Arterial (1,2 L/min) Tubulo Distal Túbulo colector Orina (1.5l/day) Asa de Henle
38 Eliminación Filtración glomerular Secreción activa Reabsorción Velocidad de excreción
39 Interacción fármaco-alimentos Eliminación Proteinas y aminoácidos de la dieta Incremento liberación glucagón en páncreas Incremento flujo plasmático renal Aumenta VFG
40 Interacción fármaco-alimentos Eliminación Difusión Pasiva Modificación del ph orina Modificaiones del flujo orina Mecanismos activos Competición
41 Interacción fármaco-alimentos Eliminación ej: ß-bloqueantes, antieméticos, anestesicos locales ej. barbitúricos, antinflamatorios no esteroídicos, penicilinas Bases débiles Ácidos débiles No iónicos Anfoteros ej: aminoácidos, proteinas, sulfonamidas y tetraciclinas
42 Interacción fármaco-alimentos Eliminación Forma no ionizada muy polar Aclaramiento renal independiente de ph Forma no ionizada poco polar Fármacos ácidos/bases de carácter fuerte Aclaramiento renal independiente de ph Fármacos ácidos/bases de carácter débil intermedio Aclaramiento dependiente de ph Fármacos ácidos/bases de carácter muy débil Aclaramiento independiente de ph
43 Interacción fármaco-alimentos Eliminación Reabsorción tubular ph Ac. débil (pka = 5) Base débil (pka = 7) Orina A-/AH BOH/B+ 4 0,1 0, , O -
44 Interacción fármaco-alimentos Eliminación Nutrientes que modifican el ph urinario Acidifican carne, pescado marisco Potencian huevos eliminación de queso bases débiles frutos secos cereales Lentejas. Alcalinizan leche verduras legumbres Potencian frutas eliminación de zumos ácidos débiles almendras ciruelas arándanos
45 Interacción fármaco-alimentos FÁRMACOS CUYA EXCRECCIÓN RENAL ES DEPENDIENTE DE MODIFICACIONES DEL ph
46 INFLUENCIA DEL ph DE LA ORINA EN LA EXCRECIÓN URINARIA ACUMULADA DE METOXIFENAMINA
47 INFLUENCIA DEL ph DE LA ORINA EN LA EXCRECIÓN URINARIA ACUMULADA DE FLECAIMIDA
48 Interacción fármaco-alimentos Forma no ionizada muy polar Eliminación independiente del flujo de orina Forma no ionizada poco polar Fármacos ácidos/bases de carácter fuerte Eliminación independiente del flujo de orina Fármacos ácidos/bases de carácter intermedio o débil Eliminación dependiente del flujo de orina modifican flujo orina: teofilina
49 Influencia del Flujo de orina Dependencia del aclaramiento renal del fenobarbital (ácido; pka=7.2) con respecto al flujo de orina, sin alcalinización (puntos linea inferior) y con alcalinización (puntos linea superior) de la orina
50 Gracias por vuestra atención
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