UNIVERSIDAD POLITÉCNICA SALESIANA SEDE GUAYAQUIL FACULTAD DE INGENIERÍAS CARRERA DE INGENIERÍA ELECTRÓNICA MENCIÓN SISTEMAS INDUSTRIALES

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1 UNIVERSIDAD POLITÉCNICA SALESIANA SEDE GUAYAQUIL FACULTAD DE INGENIERÍAS CARRERA DE INGENIERÍA ELECTRÓNICA MENCIÓN SISTEMAS INDUSTRIALES Tesis previa a la obtención del Título de: INGENIERO ELECTRÓNICO TÍTULO: DESARROLLO Y AUTOMATIZACIÓN DE UN ÁREA ESTÉRIL PARA LABORATORIO FARMACÉUTICO AUTOR: MARCOS MORENO LÓPEZ DIRECTOR: ING. PABLO PARRA

2 Guayaquil, 7 de Julio de 2007

3 ÍNDICE GENERAL Página Índice general. i Índice de figuras. vii Índice de tablas. ix Glosario. xi Introducción. xiv

4 Capítulo TEORÍA GENERAL DE LAS ÁREAS ESTÉRILES Que son las áreas estériles? Clasificación de las áreas... 5 Por el grado de pureza en el interior... 6 Por el flujo de aire... 7 Por el tamaño El aire acondicionado Importancia de características de tamaño de partícula, presión diferencial, renovaciones de aire Criterios de diseño para la planta HVAC Condiciones externas Condiciones internas Cantidad de flujo de aire Teoría de los sistemas de filtración Parámetros en consideración de los sistemas filtración Calificaciones Como se las desarrollan? Clases de calificación CALIFICACIÓN DE INSTALACIÓN (I.Q.: Instalation Qualification) CALIFICACIÓN OPERACIONAL (O.Q.: Operational Qualification) CALIFICACIÓN DE DESEMPEÑO (P.Q.: Performance Qualification) Calificación y validación de sistemas de aire acondicionado La calificación operacional en los sistemas de aire corresponde a: La calificación de desempeño en los sistemas de aire corresponde a: Medición de diferenciales de presión Determinación de Velocidades y Caudales de Flujo de Aire Calificación de Unidades Manejadoras Balance del Sistema de Ventilación Determinación de la Integridad de los Filtros terminales en las diferentes áreas Conteo de partículas y clasificación de áreas Pruebas de direccionalidad de flujo Evaluación del Tiempo de Recuperación Perfiles de Temperatura y Humedad Capítulo DESARROLLO DEL SISTEMA Introducción El área estéril debe de cumplir con los siguientes parámetros: El área de lavado y esterilizado debe de cumplir con los siguientes parámetros: Selección del sistema Especificaciones en el control del sistema: Cálculo del flujo de aire, presión diferencial Variables para control de temperatura Cálculo para control de humedad Cálculo de humedad relativa y absoluta Cálculo de entalpia Uso de diagrama psicrómetrico ii

5 Calentamiento y enfriamiento sensible Cálculo de humidificación Cálculo de deshumidificación Diseño de Layout Selección de unidades manejadoras de aire, caja de volumen variable y filtros terminales Selección de sensores y transductores para el control Selección de paneles de control y regletas Selección de interfases, comunicación, supervisión y monitoreo central Proceso Instalación de equipos Capítulo IMPLEMENTACIÓN DEL SISTEMA Detalles generales de hardware y software Objetivos Trabajos en obra Ejecución Requerimientos del sistema Equipamiento Hardware Software Equipos y dispositivos Hardware del sistema central Interfase de comunicaciones Paneles de control Sistema de comunicaciones Instrumentos y dispositivos Dispositivos de entrada Temperatura Presión Humedad relativa Posicionamiento Dispositivos de salida Réles de control Actuadores Señal de control de velocidad Software y aplicaciones Control Digital Directo (DDC) Integración de programas Sistema operativo Interfase gráfica Programación PLC s Descripción técnica de funciones del sistema Objetivos Operación Unidades manejadoras iii

6 Control de encendido / apagado Control de velocidad Control de lazo PID Salidas de control de velocidad Variador de velocidad (VFD) Control de temperatura - humedad Verificación de flujo de aire SistemaQ-Mux Estado de operación Relación entradas y salidas de Control - Panel 5 (A/2-7540) Presión diferencial de zona Indicadores de presión de Zona Relación entradas y salidas de control Panel 6 (A/2-8040) Relación entradas y salidas de control Panel 7 (A/2-8040) Elementos de alimentación eléctrica Alimentación Paneles de control ASIC Alimentación de reles de control Alimentación de actuadores de damper Alimentación de sensores de presión de ducto Alimentación de reguladores de flujo Monitoreo de señales Señales de alarma Interfase Gráfica Zonas de presión Tendencias y registros Alarmas Ejecución de proyecto Capítulo PRUEBAS PARA DEMOSTRAR LA IMPLEMENTACIÓN Renovaciones de aire Documentos de referencia y procedimientos Equipo utilizado Renovaciones de aire Descripción Especificaciones Resultados Tabla de resultados Diagrama de ubicación de filtros Conclusiones Presión diferencial Documentos de referencia y procedimientos Equipo utilizado Balance de gradiente de presión diferencial Descripción Especificaciones Sentido de flujo de aire y presión diferencial luego del balance iv

7 Resultados Conclusiones Prueba de integridad de filtros Documentos de referencia y procedimientos Equipos utilizados Pruebas de integridad de los filtros Hepa Descripción Especificaciones Ubicación de los filtros evaluados Resultados Conclusión Prueba de conteo de partículas Documentos de referencia y procedimientos Conteo de partículas Descripción Especificaciones Plan de muestreo Número de muestras y tamaño de cada muestra Ubicación de puntos de muestreo Resultados y evaluación Conclusión Capítulo ANÁLISIS DE COSTOS Costo de la inversión Beneficio de la inversión Capítulo CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES v

8 Apéndice A A. PROGRAMACIÓN DE PLC Acceso a ASI Visual Expert Panel Panel Panel Apéndice B B. PROGRAMACIÓN DEL SCADA Generalidades Desarrollo de las gráficas ASI Controls OPC server ASI Weblink Recent sesion logs Options Acceso a las pantallas gráficas en operación: Apéndice C C. CONFIGURACIONES DE SOFTWARE Configuración Etherlink Instalación asic.net Suite Configuración OPC Server Instalación Aplicación Weblink Cambio de IP Apéndice D D. PLANOS GENERALES DEL SISTEMA Apéndice F F. BIBLIOGRAFÍA vi

9 ÍNDICE DE FIGURAS Página Capítulo 1 Figura 1: DESARROLLO DE LOS FÁRMACOS EN LA INDUSTRIA FARMACÉUTICA... 3 Figura 2: CLASIFICACIÓN SEGÚN FEDERAL STANDARD 209E... 6 Figura 3: FLUJO MULTIDIRECCIONAL... 8 Figura 4: FLUJO UNIDIRECCIONAL VERTICAL... 9 Figura 5: FLUJO UNIDIRECCIONAL HORIZONTAL E INCLINADO Figura 6: FLUJO UNIDIRECCIONAL HORIZONTAL E INCLINADO Figura 7: TAMAÑO DE VIRUS Y BACTERIAS INFECCIOSOS Figura 8: ESTRUCTURA DE FILTRO HEPA Capítulo 2 Figura 9: LAYOUT PARA EL DESARROLLO DEL PROYECTO Figura 10: CAMBIOS DE PRESIÓN DURANTE FLUJO EN DUCTOS Figura 11: CONDENSACIÓN POR BAJA TEMPERATURA Figura 12: SIMBOLOGÍA / ACOMETIDAS / RUTA DE CABLES Figura 13: PANELES DE PRESIÓN EN ÁREA Figura 14: RUTA DE CABLES EN PISO TÉCNICO Figura 15: TRANSFORMADORES EN ÁREA Figura 16: TRANSFORMADORES EN PISO TÉCNICO Figura 17: CONTROL Y MONITOREO PANEL Figura 18: CONTROL Y MONITOREO PANEL Figura 19: CONTROL Y MONITOREO PANEL Figura 20: RED DE COMUNICACIÓN Figura 21: INSTALACIÓN DE EQUIPOS SUMINISTRO / RETORNO DE AIRE Figura 22: INSTALACIÓN DE EQUIPOS SUMINISTRO DE AIRE Figura 23: INSTALACIÓN DE EQUIPOS SUMINISTRO / RETORNO DE AIRE Capítulo 3 Figura 24: PARTICIÓN FUNCIONAL Figura 25: UMA 11- REGULACION DE TEMPERATURA Y PRESION Figura 26: UMA 11 ESTATUS DE SEÑALES DIGITALES Figura 27: UMA 7 REGULACION DE TEMPERATURA Y PRESION Figura 28: UMA 7 ESTATUS DE SEÑALES DIGITALES Figura 29: UMA 7-11 ALARMA BAJA PRESION AREA CLASE 10, Figura 30: UMA 11 CONTROL DE DAMPER CUARTO Figura 31: UMA 11 CONTROL DE DAMPER CUARTO Figura 32: UMA 11 CONTROL DE DAMPER CUARTO Figura 33: UMA 11 CONTROL DE DAMPER CUARTO vii

10 Figura 34: UMA 11 CONTROL DE DAMPER ALARMA Figura 35: UMA 11 CONTROL DE DAMPER CUARTO Figura 36: UMA 11 CONTROL DE DAMPER CUARTO Figura 37: UMA 11 CONTROL DE DAMPER CUARTO Figura 38: UMA 11 CONTROL DE DAMPER CUARTO Figura 39: UMA 11 CONTROL DE DAMPER MODULO Figura 40: ANTES DE LA EJECUCIÓN DEL PROYECTO Figura 41: DESMONTAJE EQUIPOS ÁREA ESTÉRIL Figura 42: DESMONTAJE EQUIPOS PARA ÁREA DE LAVADO Figura 43: IMPORTACIÓN DE EQUIPOS Figura 44: LLEGADA DE DUCTOS Figura 45: RETIRO DE ESCOMBROS Figura 46: MONTAJE DE UMA 11 ÁREA ESTÉRIL Figura 47: MONTAJE DE UMA 7 ÁREA DE LAVADO Figura 48: MONTAJE DE SUMINISTROS -UTILIDADES Figura 49: CABLEADO Figura 50: ÁREA ESTÉRIL Figura 51: PANEL DE PRESIONES DIFERENCIALES Figura 52: TABLEROS DE CONTROL Figura 53: PROGRAMACIÓN Figura 54: PROYECTO EN FUNCIONAMIENTO Capítulo 4 Figura 55: MEDICIÓN DE CAUDAL DE AIRE Figura 56: UBICACIÓN DE FILTROS HEPA Figura 57: DIRECCIÓN DE PRESIÓN DIFERENCIAL Figura 58: INTEGRIDAD DE FILTROS HEPA Figura 59: PUNTOS DE MUESTREO EN ÁREA viii

11 ÍNDICE DE TABLAS Página Capítulo 1 Tabla 1: TÍPICA CLASIFICACIÓN DE PARTÍCULAS EN EL AIRE PARA SALAS BLANCAS... 7 Tabla 2: GRADIENTE DE PRESIÓN DIFERENCIAL PARA SALAS LIMPIAS Tabla 3: COMPARACIÓN ENTRE EEC-GMP 1997 y FDA-GMP Tabla 4: GRADOS DE LIMPIEZA EEC- GMP Tabla 5: VALOR LÍMITE DE PARTÍCULAS EN SUSPENSIÓN Tabla 6: FUERZA DEL VIENTO Tabla 7: APLICACIÓN DE LOS SISTEMAS DE FILTRACIÓN Tabla 8: CAMBIOS POR HORA EN ÁREAS PRODUCTIVAS Capítulo 2 Tabla 9: CALCULO DE FLUJO DE AIRE Y PRESIÓN DIFERENCIAL Tabla 10: CALCULO DE CAPACIDAD DE REFRIGERACIÓN Tabla 11: POTENCIA REQUERIDA PARA ZONA CLASE 10, Tabla 12: POTENCIA REQUERIDA PARA ZONA CLASE 100, Tabla 13: PRESIÓN ATMOSFÉRICA ESTÁNDAR Tabla 14: PRESIÓN ATMOSFÉRICA ESTÁNDAR Tabla 15: RANGO ÓPTIMO DE HUMEDAD PARA CONFORT HUMANO Y SALUD Tabla 16: SELECCIÓN DE UMA, CAJAS DE VOLUMEN VARIABLE Y FILTRO TERMINAL Tabla 17: SELECCIÓN DE SENSORES Y TRANSDUCTORES Tabla 18: SELECCIÓN DE PANELES DE CONTROL Tabla 19: SELECCIÓN DE INTERFASES, MONITOREO Capítulo 3 Tabla 20: CARACTERÍSTICAS DE LA PC Tabla 21: NIVELES DE SEGURIDAD Tabla 22: SEÑALES DE PANEL Tabla 23: SEÑALES DE PANEL Tabla 24: SEÑALES DE PANEL Tabla 25: MENSAJE DE SEÑALES ix

12 Capítulo 4 Tabla 26: MÍNIMOS CAMBIOS / HORA REQUERIDOS Tabla 27: RENOVACIONES DE AIRE Tabla 28: PRESIONES DIFERENCIALES Tabla 29: RESULTADOS DE INTEGRIDAD DE FILTROS Tabla 30: MUESTREO DE PARTÍCULAS Tabla 31: TAMAÑO DEL MUESTREO Tabla 32: RESULTADOS DE NÚMERO Y TAMAÑO DE MUESTRA Tabla 32: RESULTADOS DE CONTEO DE PARTÍCULAS x

13 GLOSARIO Acabado sanitario.- Terminación que se le da a las superficies interiores de las áreas con la finalidad de evitar la acumulación de partículas viables y no viables y facilitar su limpieza. Área aséptica.- Zona comprendida dentro de una área limpia, diseñada y construida para minimizar la contaminación por partículas viables y no viables, manteniéndola dentro de límites preestablecidos. Área limpia.- Área diseñada, construida y mantenida con el objeto de tener dentro de límites el número de partículas viables y no viables en superficies y medio ambiente. Buenas prácticas de fabricación.- Conjunto de lineamientos y actividades relacionadas entre sí, destinadas a garantizar que los productos farmacéuticos elaborados tengan y mantengan la identidad, pureza, concentración, potencia e inocuidad, requeridas para su uso. Calidad.- Cumplimiento de especificaciones establecidas para garantizar la aptitud de uso. Calificación.- Evaluación de las características de los elementos del proceso. Calibración.- Conjunto de operaciones que determinan, bajo condiciones especificadas, la relación entre los valores indicados por un instrumento o sistema de medición, o los valores representados por una medición material y los valores conocidos correspondientes a un patrón de referencia. Concentración.- Cantidad del fármaco presente en el medicamento expresada como peso/peso, peso/volumen o unidad de dosis/volumen. Contaminación.- Presencia de entidades físicas, químicas o biológicas indeseables. xi

14 Contaminación cruzada.- Presencia de entidades físicas, químicas o biológicas indeseables, procedentes de otros procesos de fabricación. Eclosión.- Brote, nacimiento, aparición. Apertura de las flores, sobre todo si tiene lugar en forma masiva en corto plazo. Endotoxina.- Son un componente de la membrana exterior de las bacterias Gram negativas. Enfermedades infecciosas.- Es aquella que ha sido provocada por un microorganismo, en especial cuando se trata de bacterias o virus. En el caso de otros agentes vivos patógenos, (protozoos, parazoos, etc.), se habla de infestación. Envase primario.- Es aquel que contiene un fármaco o preparado farmacéutico y que está en contacto directo con él. Envase secundario.- Envase dentro del cual se coloca el envase primario. Especificación.- Descripción de un material, sustancia o producto, que incluye los parámetros de calidad, sus límites de aceptación y la referencia de los métodos a utilizar para su determinación. Fármacos.- Son los productos químicos que se recetan para aliviar o explorar las enfermedades o los síntomas. Germicida.- Producto o proceso capaz de matar ciertos microorganismos e inactivar virus. Higroscópico.- Se refiere a todos los compuestos que atraen agua en forma de vapor o de líquido de su ambiente. Lote.- Cantidad de un fármaco o medicamento, que se produce en un ciclo de fabricación y cuya característica esencial es su homogeneidad. Liofilización.- Proceso utilizado para la eliminación del agua mediante desecación a vacío y a muy bajas temperaturas. xii

15 Materia prima.- Sustancia de cualquier origen que se use para la elaboración de medicamentos o fármacos. Medicamento.- Toda sustancia o mezcla de sustancias de origen natural o sintético que tenga efecto terapéutico, preventivo o rehabilitatorio, que se presente en forma farmacéutica y se identifique como tal por su actividad farmacológica, características físicas, químicas y biológicas. Partículas viables.- Cualquier partícula que bajo condiciones ambientales apropiadas puede reproducirse. Validación.- Es la evidencia documentada que demuestra que a través de un proceso específico se obtiene un producto que cumple consistentemente con las especificaciones y los atributos de calidad establecidos xiii

16 INTRODUCCIÓN DESARROLLO Y AUTOMATIZACIÓN DE UN ÁREA ESTÉRIL PARA LABORATORIO FARMACÉUTICO Propuesta por Marcos Moreno Carrera de Ingeniería Electrónica El siguiente trabajo de tesis, detalla las gestiones que se han realizado para el proyecto de desarrollo y automatización de un área estéril para un laboratorio farmacéutico. En este lugar se vive a plenitud la misión de extender y mejorar la calidad de vida humana, respondiendo con eficiencia y flexibilidad a los requerimientos del mercado. El capítulo 1 se detalla la teoría de las áreas estériles para un mejor entendimiento de que son las áreas farmacéuticas, así mismo los criterios e importancia del tamaño de partículas, presión diferencial, renovaciones de aire. Las características del sistema de filtración, la retención del tamaño de partículas, pruebas en general de las calificaciones que dan aval al óptimo funcionamiento de las instalaciones y del proceso para la elaboración de las medicinas. El capítulo 2, se describe todas las proyecciones del proyecto y los requisitos que se deben de cumplir para cada una de las áreas propuestas. Se incluyen los cálculos pertinentes del flujo de aire requerido en cada uno de los sistemas, la capacidad energética para abastecer a las condiciones de temperatura y humedad requeridas. Los datos para la selección de todos los equipos, dispositivos para el control, así como los diagramas para la ejecución y disposición de los equipos en sitio La implementación del sistema se detalla en el capitulo 3, los requerimientos del hardware, software interfase de comunicaciones. El funcionamiento de la estructura del programa, generalidades de los elementos dentro de la programación, las señales de alarmas, los registros, etc. Las imágenes de la ejecución desde de las antiguas instalaciones, desmontaje de las instalaciones, adecuaciones civiles y eléctricas, montaje de cada uno de los equipos, tableros, sensores, programación, calificaciones y puesta en marcha del proyecto. xiv

17 Las pruebas para la demostrar la implementación como renovaciones de aire, presión diferencial, pruebas de integridad de los filtros y conteo de partículas se detallan en el capítulo 4. Las cuales garantizan la confiabilidad de las áreas y condiciones ambientales en donde se manufacturan los líquidos inyectables para evitar la contaminación del producto. Los capítulos 5 y 6 esta detallado el costo de la inversión en este proyecto, más las conclusiones y recomendaciones a seguir para optimizar los procesos en otras áreas afines de esta planta. Esta tesis cuenta con 5 apéndices, en las cuales: En el apéndice A, esta la programación con Visual Expert, de los paneles de control que intervienen en este proyecto. La programación del scada esta en el apéndice B, desarrollo de las gráficas y como acceder a las pantallas de operaciones Algunas configuraciones más relevantes de software y dispositivos necesarios en el desarrollo del proyecto se muestran en el apéndice C Finalmente los apéndices D y F muestran los planos generales de todo este sistema y la bibliografía de soporte para el desarrollo de este proyecto. El principal promotor de este proyecto ha sido el control de calidad para asegurar el continuo cumplimiento con entidades regulatorias, al mismo tiempo incrementar la excelencia técnica de planta y asegurar la competitividad en el mercado. xv

18 Capítulo 1 CONTENIDO: Capítulo TEORÍA GENERAL DE LAS ÁREAS ESTÉRILES Que son las áreas estériles? Clasificación de las áreas... 5 Por el grado de pureza en el interior... 6 Por el flujo de aire... 8 Por el tamaño El aire acondicionado Importancia de características de tamaño de partícula, presión diferencial, renovaciones de aire Criterios de diseño para la planta HVAC Condiciones externas Condiciones internas Cantidad de flujo de aire Teoría de los sistemas de filtración Parámetros en consideración de los sistemas filtración Calificaciones Como se las desarrollan? Clases de calificación CALIFICACIÓN DE INSTALACIÓN (I.Q.: Instalation Qualification) CALIFICACIÓN OPERACIONAL (O.Q.: Operational Qualification) CALIFICACIÓN DE DESEMPEÑO (P.Q.: Performance Qualification) Calificación y validación de sistemas de aire acondicionado La calificación operacional en los sistemas de aire corresponde a: La calificación de desempeño en los sistemas de aire corresponde a: Medición de diferenciales de presión Determinación de Velocidades y Caudales de Flujo de Aire Calificación de Unidades Manejadoras Balance del Sistema de Ventilación Determinación de la Integridad de los Filtros terminales en las diferentes áreas Conteo de partículas y clasificación de áreas Pruebas de direccionalidad de flujo Evaluación del Tiempo de Recuperación Perfiles de Temperatura y Humedad... 37

19 1. TEORÍA GENERAL DE LAS ÁREAS ESTÉRILES La industria farmacéutica es un importante elemento de los sistemas de asistencia sanitaria de todo el mundo; constituida por numerosas organizaciones públicas y privadas dedicadas al descubrimiento, desarrollo, fabricación y comercialización de medicamentos para la salud humana y animal. Su fundamento es la investigación y desarrollo de medicamentos para prevenir o tratar diversas enfermedades y alteraciones. Los principios activos que se utilizan en los medicamentos presentan una gran variedad de actividades farmacológicas y propiedades toxicológicas. Estos avances científicos y tecnológicos aceleran el descubrimiento y desarrollo de productos farmacéuticos innovadores dotados de mejor actividad terapéutica y menos efectos secundarios. Estas industrias avanzan, impulsadas por los descubrimientos científicos y por la experiencia toxicológica y clínica. Existen diferencias fundamentales entre las grandes organizaciones dedicadas a un amplio espectro de actividades de descubrimiento y desarrollo de fármacos; fabricación y control de calidad; comercialización y ventas; y otras organizaciones más pequeñas que se centran en algún aspecto especifico. Aunque la mayor parte de las compañías farmacéuticas multinacionales participan en todas esas actividades, suelen especializarse en algún aspecto en función de diversos factores del mercado nacional o estrategias de la región. El comercio internacional y nacional, así como las políticas y prácticas en material de impuestos y finanzas, afectan a la forma en que la industria farmacéutica trabaja en un país. Existen diferencias significativas entre los países desarrollados y en vías de desarrollo con respecto a sus necesidades de sustancias farmacéuticas. En los países en desarrollo, en los que prevalecen la malnutrición y las enfermedades infecciosas, los fármacos más necesarios son los suplementos nutricionales, las vitaminas y los antiinfecciosos. 2

20 En los países desarrollados, en los que las enfermedades asociadas con el envejecimiento y dolencias específicas son las principales preocupaciones sanitarias. Los fármacos más demandados son los que actúan sobre el sistema cardiovascular, el sistema nervioso central, el sistema gastrointestinal, los antiinfecciosos, los antidiabéticos y los quimioterápicos. 1. Figura 1: DESARROLLO DE LOS FÁRMACOS EN LA INDUSTRIA FARMACÉUTICA 1 TAIT, Keith, Industria Farmacéutica, 2000, edición 79 3

21 Fuente: TAIF, SEIT, Industria Farmacéutica, Que son las áreas estériles? Son lugares de trabajo limpios, superficies limpias, y sistemas de ventilación con filtros de aire particulado de alta eficacia (HEPA). Los principios y prácticas que controlan la contaminación en la fabricación de líquidos estériles son similares a los de la industria microelectrónica. Los trabajadores llevan ropa protectora frente a los productos contaminantes. Las técnicas farmacéuticas estériles para controlar la contaminación implican la liofilización de los productos, el empleo de germicidas líquidos y gases esterilizantes, la instalación de ventilación de flujo laminar, el aislamiento de módulos con presiones diferenciales de aire y el confinamiento de los equipos de fabricación y llenado. Para la fabricación de productos estériles es necesario cumplir con requisitos especiales, con vistas a minimizar los riesgos de contaminación microbiológica, partículas y por endotoxinas, lo que depende en gran medida de la habilidad, conocimientos, entrenamiento y actitud del personal involucrado. La seguridad en la esterilidad u otro parámetro de calidad no será establecida sobre ningún proceso terminal o prueba al producto terminado. Un área estéril, según se recoge en la UNE-EN ISO , un local en el que se controla la concentración de partículas contenidas en el aire y que además su construcción y utilización se realiza de forma que el número de partículas introducidas o generadas y existentes en el interior del local sea lo menor posible y en la que además se puedan controlar otros parámetros importantes como: temperatura, humedad y presión. 2 2 POZO, José, Salas limpias, FARMESPAÑA INDUSTRIAL, Abril

22 1.2. Clasificación de las áreas El exhaustivo tratamiento del aire, combinado con medidas habituales hoy en día en el diseño y construcción de salas limpias, dió como resultado reducciones de hasta un 99,95% de partículas menores de 0.3mm. Paralelamente, y para conseguir este resultado, se llevó a cabo un gran desarrollo de los filtros destinados a garantizar un aire limpio; el uso de la fisión nuclear así como la investigación en guerra química y bacteriológica supuso un gran impulso en el desarrollo de los filtros de alta capacidad, los conocidos como filtros Hepa. Como resultado de todos estos avances, en la última parte del siglo XX se produjo una eclosión de las salas limpias equipadas con flujos unidireccionales, aptas para obtener las máximas clasificaciones. La tecnología de las salas blancas se usa en las siguientes áreas: - Microelectrónica. - Farmacéutica. - Alimenticia. - Microsistemas. - Médica. - Hospitales. - Industria del plástico, química. Todas tienen en común que necesitan aire con un alto grado de pureza, pero la finalidad es distinta y así en microelectrónica lo importante es proteger el producto de las partículas del aire; en el área farmacéutica lo importante es proteger al producto y a los consumidores frente a las partículas y microorganismos del aire; en el área 5

23 alimenticia lo importante es proteger el producto y al consumidor de microorganismos vivos y en los hospitales proteger al paciente de virus y bacterias, bacilos, etc. Las salas blancas se usan preferentemente en el área de la microelectrónica seguida del área farmacéutica. Las clasificaciones de las áreas viene dadas por: Por el grado de pureza en el interior.- El método más aplicado y el más fácil de entender es el que realiza el estándar 209 D de la Figura 2, en el que el número de partículas de tamaño igual o menor de 5 µm contenidas en un pie cúbico de aire sirve para asignar el nº de clasificación Figura 2: CLASIFICACIÓN SEGÚN FEDERAL STANDARD 209E 6

24 Fuente: Castejón Julio, Consideraciones sobre diseño de salas blancas, Montajes e instalaciones, 1999 Así: si el nº de partículas de tamaño menor que 5 µm contenidas en 1 pie cúbico es de 10 se le asigna clase 1 porque 1 es el exponente de 10 que iguala el nº de partículas y si el nº de partículas fuese de 105 sería clase 5.. En la siguiente tabla 1, se muestra la clasificación de las partículas en el aire para salas blancas. Tabla 1: TÍPICA CLASIFICACIÓN DE PARTÍCULAS EN EL AIRE PARA SALAS BLANCAS 7

25 Fuente: Castejón Julio, Consideraciones sobre diseño de salas blancas, Montajes e instalaciones, 1999 Por el flujo de aire.- Por el tipo de flujo, las salas blancas se agrupan en flujo multidireccional y unidireccional. En el primero el régimen de movimiento del aire es turbulento mientras que en el segundo es laminar. Flujo multidireccional.- Si bien es cierto que siempre es necesaria una estricta disciplina en cuanto a la vestimenta y el movimiento de los usuarios en el interior de la sala, en el caso del régimen turbulento esa disciplina todavía es mayor. La misma idea es válida para la limpieza y el mantenimiento de los locales. En el flujo multidireccional se trata de diluir la contaminación interior mediante la aportación de aire limpio, se muestra en la figura 3. Figura 3: FLUJO MULTIDIRECCIONAL 8

26 Fuente: Castejón Julio, Consideraciones sobre diseño de salas blancas, Montajes e instalaciones, 1999 Flujo unidireccional.- En estos sistemas el aire es introducido por un paramento a velocidad baja y constante, recorriendo uniformemente toda la sala y siendo extraído por el paramento opuesto. En la realidad el barrido no es totalmente uniforme por la existencia en la sala de equipamiento y personas, pero las trayectorias del aire en el interior de la sala son predecibles con aceptable exactitud, con lo que se garantiza la no contaminación de los componentes o productos de fabricación. El recorrido que siguen las capas de aire se diseña de forma que la contaminación producida en el interior sea evacuada sin que se produzca diseminación en la sala y sin que alcance a los componentes de fabricación o a los productos terminados. El flujo unidireccional se utiliza en salas blancas que requieren muy baja concentración de partículas o bacterias. En el flujo unidireccional la reducida velocidad del aire (alrededor de 0,3 a 0,4 m/s) propicia la deposición de partículas por los remolinos que se producen como consecuencia de la existencia de obstáculos no aerodinámicos en los contornos o un mobiliario en la sala. Velocidades menores que 0,3 m/s no son suficientes para el transporte de partículas y velocidades mayores que 0,6 m/s provocan turbulencias y no aportan mejoras en el transporte de las partículas hacia la extracción del aire del local. 9

27 En función de la entrada y salida del aire las salas limpias con flujo unidireccional se clasifican de la siguiente manera: Flujo unidireccional vertical.- Esta tipología posee ventajas tales como que si la contaminación se produce en la parte baja del local, el aire que entra al ser limpio no posee contaminantes y por tanto no perjudica al proceso de fabricación. La idea que prevalece en este caso es que la dirección del aire debe ser de zona no contaminada a zona contaminada. Posee el inconveniente de que el porcentaje de planta ocupado por el equipamiento interno de la sala es mayor que el que se produce en vertical o en direcciones inclinadas. Esta solución teóricamente y con la sala vacía es la más ventajosa y dependerá del porcentaje de planta usado el que se pueda emplear o no, se muestra en la figura 4. Figura 4: FLUJO UNIDIRECCIONAL VERTICAL Fuente: Castejón Julio, Consideraciones sobre diseño de salas blancas, Montajes e instalaciones, 1999 Flujo unidireccional horizontal.- En este tipo la entrada de aire se realiza por una pared y la extracción se realiza por la pared opuesta. En este tipo de flujo la generación de contaminantes próxima a la entrada supone la contaminación posterior de elementos de fabricación o productos terminados. Este tipo de flujo está indicado cuando las fases más exigentes del proceso de fabricación se sitúan próximas a la entrada de aire y las menos exigentes y las más productoras de contaminantes aguas abajo en la dirección del flujo. 10

28 Este tipo de dirección de flujo tiene aplicación en los hospitales y fundamentalmente en habitaciones en donde son tratados pacientes muy susceptibles o infecciosos. En ellos el paciente es colocado junto a la entrada de aire mientras que el personal de atención se coloca en el retorno del aire, se detalla en la figura 5. Figura 5: FLUJO UNIDIRECCIONAL HORIZONTAL E INCLINADO Fuente: Castejón Julio, Consideraciones sobre diseño de salas blancas, Montajes e instalaciones, 1999 Flujo unidireccional inclinado.- Son aquellas en los que la entrada de aire se realiza por el techo y por una pared lateral y se extrae por suelo y por la otra pared lateral. Con este sistema se trata de conseguir que pequeñas partículas que surgen del proceso en las salas de fabricación y los virus y bacterias que se generan en las salas operatorias tengan contrarrestado su efecto de ascensión por efecto de la componente vertical del aire de entrada, que se muestra en la figura 5. También hay salas de flujo mixto son de flujo multidireccional y en ellas existen zonas que exigen menor densidad de contaminantes. Las zonas más exigentes son aisladas del entorno y son tratadas como salas de flujo unidireccional. Esta solución mixta se adopta con frecuencia frente a las salas unidireccionales por su menor coste de inversión, de explotación y de mantenimiento Sistemas cerrados.- Son minisalas en donde entradas y salidas de aire y de productos están diseñadas de forma que se impida la entrada/salida de contaminantes. 11

29 Tienen empleo cuando se usan sustancias tóxicas para el hombre o cuando el elemento que se maneja no puede sufrir contaminación por las partículas que contiene el aire (incluso en condiciones normales). Por ejemplo determinadas mediciones de componentes específicos de la sangre, exigen la extracción de ésta que luego ha de ser radiada y reinyectada. Durante este proceso la sangre no puede ser contaminada por los componentes de un aire que siendo totalmente aceptable para las condiciones normales de vida no lo es para llevar a cabo manipulaciones como la indicada. Por el tamaño.- En el diseño de las salas blancas influyen fundamentalmente: - La dedicación y uso. - Las condiciones exteriores. - La tecnología disponible de filtración. - El proceso de construcción. - La calidad de los materiales que intervienen en la fabricación bajo el punto de vista de su situación en el potencial electrostático. - Coste de primera instalación. - Coste de explotación. En el diseño es imprescindible contemplar: - La flexibilidad o posibilidad de proceder a cambios en el proceso productivo u hospitalario sin necesidad de cambios estructurales importantes. La modularidad es importante en este tipo de actuaciones. - La funcionalidad o adaptación al proceso constructivo para no encarecer innecesariamente el coste inicial del sistema. - Seguridad de funcionamiento. 12

30 El aire acondicionado.- Es el más complejo siendo necesaria la intervención del técnico de aire acondicionado especialista en equipos de filtración de alta eficiencia. Hay que dar importancia a la definición de los equipos de filtrado e impulsión de forma que no haya gran variación del caudal al aumentar la presión por obstrucción de filtros y resulta imprescindible el mantenimiento de los caudales con independencia del estado de los filtros para garantizar la clase de la sala. También puede resultar imprescindible la utilización de equipos con variación del número de revoluciones en función de la presión diferencial. Es necesario el estudio del aire de retorno y el de renovación ya que es imprescindible no sólo que el número de partículas en el interior de la sala sea el adecuado, sino que hay que lograr que las personas en su interior posean el porcentaje de oxígeno necesario para su desarrollo vital. 3 3 CASTEJÓN, Julio, y otros, Consideraciones sobre diseño de salas blancas, Montajes e instalaciones, Marzo

31 1.3. Importancia de características de tamaño de partícula, presión diferencial, renovaciones de aire El control de las partículas dentro de un área estéril se consigue por la introducción de grandes cantidades de aire. Este aire debe estar limpio y esto se logra haciéndolo pasar por filtros de alta capacidad. El aire así introducido tiene como finalidad diluir y arrastrar las partículas y bacterias que se dispersan por la habitación, ya sea por la acción de la maquinaria de producción, o por la correspondiente al personal que debe operar en su interior. Evidentemente, y para minimizar la contaminación que se produce en este último caso, dicho personal trabaja en el interior de las salas limpias provisto del material (batas, mascarillas, guantes, gorros, etc.), que se considere necesario en función de la clasificación de dicha sala. Otra función del aire introducido en la sala limpia es asegurar una determinada presión que impida la entrada en la sala de aire sucio, considerando como tal todo aire que pueda introducirse en la sala sin haber sido, en primer lugar, convenientemente filtrado. Por último, parámetros como el grado de humedad, temperatura y luminosidad entre otros, son también susceptibles de control en una sala limpia aún cuando, por sí solos, no la definan necesariamente. En la actualidad, las salas limpias son utilizadas con dos objetivos principales: garantizar un entorno libre de partículas contaminantes (Industria Óptica, fabricación de circuitos electrónicos y micro mecanismos, etc.) o bien garantizar la no presencia de microorganismos (Industria Farmacéutica, fabricación de mecanismos usados en Medicina, Biotecnología o Industria Alimentaría). Para comprender las razones por las que es tan importante controlar la presión en la sala, podemos referirnos al gráfico que se muestra a continuación en el que la presión en la sala se compara con la concentración de partículas; en el período diurno, la sobre presión es menor (5 Pa) que durante la noche, que es, aproximadamente, 17 Pa, creando una valor de partículas veces superior (ø > = 0,01 (m) (experiencia presentada por Donald L. Tolliver de Motorola. 14

32 En términos generales, una diferencia de presión entre una sala limpia y el aire ambiente de 15 Pa es suficiente para eliminar la migración de partículas. Cuando hay dos espacios contiguos, el espacio que deba ser más limpio tiene que mantenerse a una diferencia de presión aproximada de 15 Pa con respecto a la zona contigua; análogos incrementos de diferencia de presión son aplicables a cada una de las salas sucesivas. El máximo valor de presión estática debe ser 45 Pa para evitar problemas mecánicos con la estructura de obra civil (falsos techos y resistencia de las paredes divisorias). La alta presión puede crear también ruido cuando se producen fugas de aire a alta velocidad en la sala limpia a través de muchas pequeñas aberturas. El gradiente de presión en exceso de 25 Pa puede dificultar la apertura y cierre de las puertas. En caso de dos salas del mismo nivel de limpieza y contiguas, la diferencia de presión podría ser 7 Pa en lugar de 15 Pa, situando la sala más crítica a mayor presión que la otra. En las salas consideradas críticas, se prevé un sistema de control de presión con registros automáticos: esto es necesario cuando se instalan en la vía de evacuación filtros cerrados con la rejilla de retorno/ evacuación. El valor de referencia del gradiente de presión ha sido asentido y reflejado en las normas para salas limpias como se indica en la tabla 2 Tabla 2: GRADIENTE DE PRESIÓN DIFERENCIAL PARA SALAS LIMPIAS 15

33 Fuente: MOIA, Emilio y WHEELER, Foster, El criterio de diseño de una sala farmacéutica, Tecnología Industrial, 2000 La presurización de una sala se realiza equilibrando los caudales de aire de suministro y retorno para que haya una sobre presión o una infla presión; la diferencia entre los caudales de aire de suministro y retorno constituye la fuga encontrada en la sala. Esta fuga tiene lugar por las puertas, escotillas u otras aberturas (la boca del túnel de esterilización, o aberturas en las cintas transportadoras); se puede estimar el caudal de fugas aplicando la siguiente fórmula: Q = A. a Ap Siendo: - Q: caudal de fuga, m3/s - A: área de fuga, m2 - (p: presión diferencial, Pa - a: coeficiente de descarga, 0,87 Como valor de referencia para la fuga de aire a través de una puerta con una diferencia de presión de 15 Pa se consideran 35 m3/h por grieta lineal de puerta, como se detalla en la tabla 2. Volviendo a los productos estériles, la gran diferencia entre la norma europea y la FDA es que la norma europea hace referencia a los productos estériles, en forma finalmente estéril y aséptica, mientras que la FDA se refiere sólo a la forma aséptica. Además, la norma europea considera las dos posibles condiciones de ocupación, en reposo y en trabajo, a diferencia de la FDA que considera únicamente la condición operacional. En la tabla 3, se muestra la tabla comparativa entre las GMP (Buenas Practicas de Manufactura) europeas y estadounidenses 16

34 Tabla 3: COMPARACIÓN ENTRE EEC-GMP 1997 y FDA-GMP

35 Fuente: MOIA, Emilio y WHEELER, Foster, El criterio de diseño de una sala farmacéutica, Tecnología Industrial, 2000 En la tabla 4 se muestra un ejemplo de las actividades farmacéuticas que se llevan a cabo en las salas con distintos grado de limpieza para EEC-GMP y FDA GMP Tabla 4: GRADOS DE LIMPIEZA EEC- GMP Fuente: MOIA, Emilio y WHEELER, Foster, El criterio de diseño de una sala farmacéutica, Tecnología Industrial, 2000 El valor fijo de 20 v/h de las renovaciones de aire por hora ha sido sustituido por una expresión más flexible: Para alcanzar los grados de aire B, C y D, el número de renovaciones de aire debe estar relacionado con la dimensión de la sala y los equipos y personal presentes en ella; el sistema de aire debe tener filtros apropiados como los HEPA para los grados A, B y C. El filtro HEPA no se menciona para el grado D. Por lo que respecta a la norma generalmente válida para todo tipo de salas limpias, la organización ISO ha decidido preparar la norma internacional para salas limpias. Actualmente la ISO es la única ya publicada. Está dedicada a especificar el valor límite de la posible concentración de partículas en suspensión para una determinada clase de limpieza del aire. Se corresponde con la FS209E. En la tabla 5 se muestra una comparación entre la ISO y la FS209E. 18

36 Tabla 5: VALOR LÍMITE DE PARTÍCULAS EN SUSPENSIÓN Fuente: MOIA, Emilio y WHEELER, Foster, El criterio de diseño de una sala farmacéutica, Tecnología Industrial,

37 Criterios de diseño para la planta HVAC.- Condiciones externas.- Cuando se realiza el diseño de una planta de HVAC para una instalación farmacéutica, tenemos necesariamente que considerar las condiciones externas, en cuanto a temperatura, humedad relativa, viento, etc., para disponer de una planta de HVAC que pueda mantener las condiciones interiores (temperatura, humedad relativa, presión, contaminación) cualesquiera que sean las externas. Por lo que respecta a la temperatura y la humedad relativa., es mejor, generalmente, considerar los datos ASHRAE con las frecuencias de 1% en verano y 99% en invierno para que el nivel de riesgos sea mínimo (los porcentajes se refieren a las horas durante el invierno y el verano en que las condiciones externas son más severas que las indicadas). La localización de los puntos de admisión y evacuación del aire tiene que diseñarse considerando la dirección del viento y la dilución de los contaminantes evacuados a fin de evitar cualquier recirculación de estos últimos. La emisión de una mezcla de efluentes propiamente dicha con el aire atmosférico para formar un campo de concentración C alrededor del edificio. La admisión de aire fresco situada en este campo aspira el aire concentrado C, y este aire así aspirado se dice que está contaminado si C excede de una concentración permisible especificada. En la tabla 6 se dan algunas cifras para mostrar las fuerzas del viento, estos valores se derivan de la norma australiana AS 2252 para Biohazard Benches 20

38 Tabla 6: FUERZA DEL VIENTO Fuente: MOIA, Emilio y WHEELER, Foster, El criterio de diseño de una sala farmacéutica, Tecnología Industrial, 2000 Condiciones internas.- La planta de HVAC se diseñará para alcanzar la temperatura y humedad relativa necesarias para asegurar la comodidad del personal, considerando que éste llevará diferentes tipos de ropa según los lugares en los que trabajen (por ejemplo, en la sala limpia el operador usará ropa muy ajustada y, por tanto, deberá haber en ella una temperatura menor que en las zonas generales donde los trabajadores llevan ropa ligera). Para el personal que realiza trabajos ligeros y lleva prendas como batas o protectores del calzado, es común una temperatura de 20 a 25 C. Cuando se requieren prendas especiales sueltas en la sala limpia, incluidas las coberturas de la cabeza y de los pies, la temperatura especificada se reduce frecuentemente a un valor entre 18 y 22 C. Para la comodidad del personal suele ser aceptable una humedad de entre el 30% y el 55%. Los niveles de baja humedad pueden presentar riesgo de deshidratación del personal. La comodidad de éste depende del nivel de temperatura y del de trabajo sin olvidar los buenos métodos utilizados. Además, deberán seleccionarse las condiciones 21

39 termo higrométricas de modo que se tengan en cuenta los requisitos del proceso; este tipo de criterio es especialmente válido para el control de la humedad. El proceso del producto podría requerir las condiciones interiores apropiadas para un proceso en seco, pero esto no puede adecuarse a la comodidad del trabajo, como la baja humedad relativa (25-30%) para la fabricación de productos higroscópicos. Por otra parte, hay que considerar que en una sala limpia pueden proliferar rápidamente organismos perjudiciales si se permite que la humedad relativa sea superior al 55%. Una humedad insuficiente en el aire puede también ser causa de electricidad estática; normalmente, la humedad se mantiene por encima del 25% para limitar sus efectos. 22

40 Cantidad de flujo de aire.- Antes de explicar el concepto implícito en la definición de cantidad de flujo de aire, de las renovaciones de aire por hora, es necesario hacer una breve introducción sobre la configuración del flujo de aire. El flujo de aire en una sala limpia se describe muy frecuentemente por el tipo de modelo empleado. La selección de una configuración de flujo de aire debe basarse en los requisitos de limpieza y en la disposición de los equipos del proceso. La configuración del flujo de aire en una sala limpia puede ser unidireccional, no unidireccional o mixta. La configuración del flujo de aire en una sala limpia clase M3.5 (Clase 100) ISO 5 (según ISO ) o más limpia es típicamente unidireccional, en tanto que en salas limpias clase M4.5 (Clase 1000) ISO 6 (según ISO ) o menos limpias se utiliza un flujo de aire no unidireccional y mixto. En el flujo de aire unidireccional, la velocidad de éste es 0,45 m/s +/- 20%; en el no unidireccional, la cantidad de flujo de aire se calcula según la experiencia. El valor mínimo es 20 V/h. Establecida la clase de limpieza requerida, deben definirse los cambios de aire teniendo en cuenta la fuente de contaminación, que son el personal y los equipos. En caso de que se conozca la proporción de contaminantes generados en la sala limpia, y en el caso realista de que no se introduzcan contaminantes desde la planta de HVAC (debido al filtro HEPA) se utilizará la siguiente fórmula para calcular la cantidad de flujo de aire que mantiene bajo el límite de clase la concentración de partículas en suspensión: C G VR Rt = Coe + 1 Rt ( e ) - G: relación de partículas generadas: partículas/min - V: volumen de la sala: m 3 - R: cambios de aire: V/min - T: tiempo: min - Co: concentración inicial: partículas/ m 3 - C: concentración final: partículas/ m 3 23

41 Esta fórmula proporciona dos clases de información: a) El tiempo de recuperación (que es el requerido por la instalación para pasar de una determinada concentración de partículas en suspensión a otra más limpia) y: b) El nivel de clase de la sala en condiciones constantes, después de transcurrido totalmente el tiempo de recuperación. Esta segunda información se obtiene haciendo t muy largo (infinito) con lo que la fórmula se transforma en la siguiente: C = G VR Las fórmulas anteriores se refieren al caso de mezclas de aire perfectas, lo que no es real. Para el caso real hay que aplicar un factor corrector, que depende de la posición de los dispositivos de alimentación y retorno, y que varía entre 0.85 y 6. Volviendo a las fórmulas, podemos ver que la limpieza depende de la generación de contaminantes en la sala, es decir, de los equipos farmacéuticos y del personal. Las personas que se mueven por la sala limpia con prendas como blusas o batas de laboratorio generan una media aproximada de 2 x 106 partículas de 0,5 µm/min, unas partículas de 5,0 µm/min y aproximadamente 160 partículas transportadoras de bacterias por minuto. Si las personas usan ropa bien diseñada (batas, botas hasta la rodilla, capuchas, etc.) hechas de tejido fuerte, la reducción de partículas 0,5 µm, 5,0 µm y de las transportadoras de bacterias será aproximadamente del 50%, 88% y 92%, respectivamente. No es mucha la información de que se dispone sobre la generación de partículas desde los equipos utilizados en la sala limpia, pero pueden representar cientos de millones de partículas 0,5 µm por minuto. 4 4 MOIA, Emilio y WHEELER, Foster, El criterio de diseño de una sala farmacéutica, Tecnología Industrial, Marzo

42 1.4. Teoría de los sistemas de filtración En 1953, se logró una versión de filtros de lana de vidrio, con eficiencia del 95% En 1962, se desarrollaron los filtros HEPA (Hight Efficiency Particulate Air), se logró que el aire pudiera ser filtrado para ser descargado al exterior del laboratorio. En los años 30 se hacen los primeros experimentos de ventilación forzada, no obstante, éstos iban más dirigidos al confort de los pacientes que al control de la contaminación. La Segunda Guerra Mundial contribuyó de forma definitiva a sentar las bases de lo que hoy se conoce como sala limpia. Se obtuvo un conocimiento preciso respecto de lo que ocurría con los gérmenes en espacios cerrados (submarinos, aviones de transporte de tropas, barracones, etc.) y, de hecho, en la primera mitad de la década de los 60, los principios que definen una sala limpia con flujo de aire turbulento estaban plenamente asumidos. Para tener una idea una idea aproximada de la máxima capacidad de limpieza del aire que tienen estos filtros, máximo nivel de purificación, se debe tener en cuenta que un pie cúbico de aire atmosférico sin tratar, posee aprox de partículas, mientras que en un área limpia, con aire filtrado por filtros absolutos, solo se encuentran máxima partículas por pie cúbico para áreas clase Y en áreas especiales, se logran 10 y hasta 1 sola partícula por pie cúbico, tal como se muestra en la figura 6. Figura 6: FLUJO UNIDIRECCIONAL HORIZONTAL E INCLINADO 25