FÁRMACOS ANTINEOPLÁSICOS. Dra María Angélica Hidalgo Instituto de Farmacología UACH

Transcripción

1 FÁRMACOS ANTINEOPLÁSICOS Dra María Angélica Hidalgo Instituto de Farmacología UACH 1

2 PÉRDIDA DE CONTROL DE LA PROLIFERACIÓN CELULAR CAMBIOS GENÉTICOS: Activación de protooncogenes Inactivación de genes supresores de tumores DESDIFERENCIACIÓN Y PÉRDIDA DE FUNCIÓN INVASIVIDAD (MMPs) METÁSTASIS (angiogénesis) 2

3 EFECTOS TÓXICOS GENERALES DE FÁRMACOS ANTINEOPLÁSICOS Toxicidad médula ósea (reducción de leucocitos) Alteración epitelio gástrico Alopecia Trastornos del crecimiento en niños Esterilidad Teratogenicidad 3

4 CARACTERÍSTICAS DE LA TERAPIA ANTINEOPLÁSICA Nature Rev. 1:99-108, 2001 Vías de administración: IV, oral, especiales: intratecal. Absorción: Difusión pasiva (tamaño, liposolubilidad, carga) Difusión facilitada (análogos estructurales: nucleótidos), Transporte activo (metotrexato, también por receptores y endocitosis) Éxito de una terapia El transporte al interior de la célula puede ser un factor limitante Si la llegada del fármaco al interior de una célula depende del influjo, entonces la limitante sería la concentración extracelular (ej Flujo sanguíneo y difusión del fármaco). Si el fármaco requiere activación intracelular (fosforilación de análogos de nucleósidos), la tasa limitante sería la activación más que el influjo. 4

5 CLASIFICACIÓN DE ANTINEOPLÁSICOS 1. Fármacos citotóxicos A) Agentes alquilantes B) Antimetabolitos C) Antibióticos citotóxicos D) Alcaloides de la vinca 2. Hormonas (corticoides, estrógenos, andrógenos) 3. Anticuerpos y terapia biológica 5

6 AGENTES ALQUILANTES Nefrotóxico (hidratar, diuresis) Nauseas, vómitos Útil en tumor testiculo, ovario 6

7 CYP2B6 ANTIMETABOLITOS DUMP: desoxiuridilato DTMP: timidilato 1. Antagonistas del folato: metotrexato Vía oral (también IV, IM, IT) RAMs Mielodepresión, epitelio gástrico Nefrotoxicidad (altas dosis) 7

8 2. Análogos de pirimidina: fluorouracilo, citarabina. (parenteral; RAMs: epitelio gástrico, mielotoxicidad) 3. Análogos de purinas: fludarabina, pentostatina, cladribina, mercaptopurina, tioguanina ANTIBIÓTICOS CITOTÓXICOS Doxorrubicina (antraciclinas) Inhibe síntesis de DNA (estabiliza el complejo DNA-topoisomerasa II) Administración IV RAM: lesiones cardiacas (dosis dependiente), alopecia Bleomicina Degradan el DNA mediante la generación de radicales superóxido Eficaz en fase G 2 y mitosis, también en G 0 RAM: fibrosis pulmonar, escasa mielosupresión, alergia, fiebre 8

9 Dactinomicina Se intercala en el DNA, bloquea transcripción RAM: común Mitomicina (alquilante), Procarbacina (inhibe síntesis DNA y RNA) DERIVADOS DE PLANTAS Inhibidores de polimerización de microtubulos, mediante la unión a tubulina. Alcaloides de la vinca: Vincristina, vinblastina RAM: poco tóxicos. Alteraciones sensitivas y debilidad muscular (vincristina) leucopenia (vinblastina) Taxanos: paclitaxel Estabiliza microtúbulos en estado polimerizado RAM: graves: mielodepresión y neurotoxicidad 9

10 NATURE REVIEWS CANCER, VOLUME 4 APRIL 2004 GLUCOCORTICOIDES HORMONAS Inhiben proliferación de linfocitos. Útiles en leucemias y linfomas ESTRÓGENOS Inhibe efecto de andrógenos (en tumores de próstata dependiente de andrógenos). En cáncer de mama: induce cels a proliferación, dejándolas sensibles a citotóxicos. ANTAGONISTAS HORMONALES Antiestrógeno: tamoxifen (útil en cáncer de mama dependiente de E) Antiandrógenos: flutamida, ciproterona (útiles en cáncer de próstata) 10

11 OTROS ANTINEOPLÁSICOS Crisantaspasa: fragmenta la asparagina; eficaz frente a tumores que han perdido la capacidad de sintetizar asparagina (leucemia linfoblástica aguda) RAM: náuseas, vómitos, depresión SNC Anticuerpos monoclonales Rituximab: anti CD20 (linf B), activa el complemento y apoptosis uso combinado con quimioterapia convencional (eficaz 50%) RAM: hipotensión, fiebre. Hipersensibilidad. Trastuzumab: anti Her2/neu (proteína familia receptor EGF), activa respuesta inmune, induce inhibidores del ciclo celular. Útil en cáncer de mama. Mesilato de imatinib: inhibidor de proteínas quinasas (PDGF, Bcr/Abl) Tratamientos dosis altas, a intervalos 2-3 semanas Manejo de RAMs Emesis: antagonistas receptores 5-HT 3 (ondansetrón, granisetrón) metoclopramida (IV) + dexametasona o loracepam Mielodepresión: reemplazo de médula ósea 11

12 MDR1 Physiol Rev. 86: ,

13 MECANISMOS DE RESISTENCIA A ANTINEOPLÁSICOS Glicoproteina P (PGP/MDR1) Reducción del ingreso del fármaco (metrotexato) Activación ineficiente (mercaptopurina, citarabina, fluorouracilo) Aumento de la inactivación (citarabina, mercaptopurina) Aumento de la concentración de la enz. diana (metrotexato) Reducción de la necesidad del sustrato (crisantaspasa) Aumento de la utilización de vías metabólicas alternativas Rápida reparación de las lesiones inducidas por el fármaco Alteración de la diana DNA girasa II Nature Reviews Cancer 9, (July 2009) 13