Fundación H.A. Barceló Facultad de Medicina. Licenciatura en Nutrición Bioquímica Primer año Módulo 15 Lección 2

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1 Fundación H.A. Barceló Facultad de Medicina Licenciatura en Nutrición Bioquímica Primer año Módulo 15 Lección 2 1 1

2 Metabolismo del glucógeno 1. Introducción La glucosa se degrada en la glucólisis para formar ATP. Los organismos superiores polimerizan la glucosa para protegerse de posibles carencias de glucosa. Este polímero de glucosa tiene un alto peso molecular que se puede metabolizar rápidamente en caso de necesidad. En plantas, la sustancia de almacenamiento es el almidón, una mezcla de α-amilosa, con enlaces α(1-4) y la amilopectina, que difiere de la α-amilosa por la presencia de ramificaciones con enlaces α(1-6) cada 24 a 30 residuos de glucosa. En animales la sustancia de almacenamiento es el glucógeno, que difiere del almidón en que las ramas ocurren cada 8 a 12 residuos. El glucógeno está formando por gránulos citoplasmáticos de unos 100 a 400 Å de diámetro y aproximadamente unas unidades de glucosa. Son especialmente predominantes en células que utilizan el glucógeno de manera importante, como el músculo (1-2% de glucógeno como máximo del peso) y el hígado (10% de glucógeno como máximo del peso). El glucógeno, de forma aproximada, unas ~12-20 h de suplemento energético para el cuerpo. Pero como de músculo se tiene mucho más que de hígado, existe el doble de glucógeno muscular que de hígado. Los gránulos de glucógeno también contienen los enzimas que lo degradan y que lo sintetizan, así como una serie de enzimas que regulan los procesos. Las unidades de glucosa se movilizan gracias a la degradación secuencial del extremo no reductor del glucógeno (extremo que no contiene un grupo C 1 -OH). La estructura altamente ramificada permite la degradación rápida del glucógeno gracias a la liberación simultánea de las unidades de glucosa en todas las ramas del glucógeno. La glucogenólisis se refiere a la degradación del glucógeno para dar glucosa y la glucogenogénesis se refiere a la síntesis del glucógeno. Por qué el organismo utiliza el glucógeno para almacenar energía y no grasa, que es mucho más abundante en el mismo, que en principio parecería que podría servir para la misma función? 1. El músculo no puede movilizar la grasa tan rápidamente como el glucógeno. 2

3 2. Los ácidos grasos no se pueden metabolizar en condiciones anaeróbicas. 3. Los animales no pueden convertir los ácidos grasos en glucosa, y las grasas no pueden mantener los niveles adecuados en sangre de glucosa. Además no se puede almacenar la glucosa como tal ya que es osmóticamente activa y por lo tanto, se gastaría más energía en bombear la glucosa en contra de gradiente, siendo la concentración de glucosa de ~ 400 mm para igualar la [glucosa] en el [glucógeno]. Si tenemos en cuenta que la [glucógeno] es ~ 0.01 mm, la diferencia es abismal. 2. Glucogenólisis El hígado y el músculo son los tejidos donde se almacena de forma predominante el glucógeno. En el músculo, la necesidad de ATP da lugar a la formación de G6P a partir del glucógeno como fuente de la glucólisis, mientras que en el hígado, una baja concentración de glucosa en sangre dispara la hidrólisis del glucógeno en G6P, que se hidroliza en glucosa para liberarse a la sangre. La rotura del glucógeno requiere la acción de tres enzimas: 2.1 Glucógeno fosforilasa Cataliza la fosforólisis (rotura de un enlace glucosídico α(1-4) mediante la sustitución de un grupo fosfato) del glucógeno para proporcionar G1P. Este enzima solamente libera glucosa si está a más de 5 unidades de un punto de ramificación: Glucógeno (n) + Pi glucógeno (n-1) + G1P 3

4 La glucógeno fosforilasa es un dímero de subunidades idénticas. Está regulada por mecanismos alostéricos y modificación covalente. Existen dos formas: la fosforilasa a, que tiene un resto Ser fosforilada en cada una de las dos subunidades. la fosforilasa b, que no tiene estos grupos fosforilados. Los inhibidores alostéricos, ATP, G6P y glucosa, y su activador alostérico, AMP, interaccionan de manera diferente con cada una de estas formas de la fosforilasa. La enzima tiene una ranura en la superficie, con el mismo grado de curvatura que el glucógeno. Esta ranura puede acomodar unos 4 ó 5 residuos de glucosa del glucógeno en una cadena, pero es demasiado estrecho para acomodar una ramificación, y por lo tanto, explicando la incapacidad de la fosforilasa de romper residuos de glucosa cercanos a un punto de ramificación. La fosforilasa contiene piridoxal fosfato como cofactor esencial para su actividad. La reacción de la fosforilasa resulta en la rotura del grupo C 1 -O1 de un resto glucosilo terminal del glucógeno dando G1P. Hay que distinguir a la fosforilasa de la α-amilasa de la saliva y del intestino, que actúa por hidrólisis simple, usando agua en vez de fosfato inorgánico, para romper los enlaces α(1-4) del almidón y del glucógeno. Es una endoglicosidasa que hidroliza estos enlaces al azar y su actividad está reducida en zonas muy ramificadas tanto del almidón como del glucógeno. 4

5 2.2 Enzima desramificante Es una enzima bifuncional que rompe las ramificaciones del glucógeno. De esta manera, permite a la fosforilasa liberar G1P hasta el final. También hidroliza unidades de glucosa unidas mediante enlaces glucosídicos α(1-6). Aproximadamente un 90% del glucógeno se convierte en G1P, el 10% restante se convierte en glucosa. La enzima desramificante transfiere una unidad trisacarídica de una rama límite del glucógeno a un resto terminal no reductor de otra rama, rompiendo enlaces α(1-4), para formar un nuevo enlace α(1-4) en la otra rama con tres unidades más que se pueden romper por la acción de la fosforilasa (actividad α-1-4-dglucanotransferasa). La glucosa que queda unida por un enlace α(1-6) a la rama principal se hidroliza por la misma enzima desramificadora para dar lugar a glucosa y glucógeno desramificado (actividad amilo-α-1-6 glucosidasa). Esta enzima tiene sitios activos para la transferasa y la α(1-6)-glucosidasa, lo que aumenta la eficiencia del proceso de desramificación. La velocidad de la glucógeno fosforilasa es mucho mayor que la de la enzima desramificante y por lo tanto, en las ramas externas, aproximadamente la mitad de los residuos se liberan en unos pocos segundos, mientras que a partir de este punto la enzima desramificante es la limitante. 5

6 2.3 Fosfoglucomutasa Convierte la G1P en G6P (reacción próxima al equilibrio). La G6P va hacia la ruta de la glucólisis (músculo) o se forma glucosa libre (hígado). En el hígado, la G6P se hidroliza para dar glucosa por acción de la glucosa-6- fosfatasa, y la glucosa pasa la membrana de la célula hasta el torrente sanguíneo. Una enzima presente solo en los lisosomas, la α(1-4)-glucosidasa, hidroliza las ramas externas del glucógeno liberando glucosa libre, pero es insignificante cuantitativamente hablando esta segunda ruta de rotura del glucógeno. Su función es la de hidrolizar oligosacáridos y disacáridos. 3. Glucogenogénesis La biosíntesis del glucógeno consiste en la adición sucesiva de restos de glucosa, utilizando una molécula donadora de restos de glucosa: la UDP-glucosa. El proceso completo puede ser dividido en tres etapas: 6

7 Se requiere de la participación de tres enzimas diferentes para sintetizar glucógeno: 3.1 UDP-glucosa pirofosforilasa Cataliza la reacción entre el UTP y la G1P para dar UDP-glucosa y PPi. Para esta reacción, el Gº es próximo a cero, sin embargo, al estar acoplada a la hidrólisis del pirofosfato (PPi), la reacción transcurre siempre en sentido de la síntesis de UDP-glucosa (proporciona el Gº negativo). La rotura del nucleósido trifosfato para dar PPi es una estrategia muy común. La energía libre de la hidrólisis del PPi se puede utilizar entonces conjuntamente con la hidrólisis de los nucleótidos trifosfato para conducir una reacción que sería endergónica y por tanto es posible. 3.2 Glucógeno sintasa Transfiere la unidad de glucosa de la UDP-glucosa a un grupo C 4 -OH de uno de los puntos terminales no reductores del glucógeno para formar un enlace glucosídico α(1-4). El Gº es de ~13,4 kj/mol y por lo tanto espontáneo. Para que una molécula de G1P se convierta en glucógeno y después de regenere en G1P, se gasta una molécula de UTP. Esta síntesis no es por tanto una máquina perpetua sino un motor movido por la hidrólisis de UTP. El UTP se forma mediante la nucleósido difosfato quinasa, UDP + ATP UTP + ADP, y por tanto la hidrólisis del UTP es equivalente a la hidrólisis del ATP. 7

8 La glucógeno sintasa no puede unir simplemente dos unidades de glucosa, solamente puede extender una cadena de glucano con enlaces α(1-4). Esta enzima necesita una molécula cebadora para poder actuar, un oligómero de glucosas unidas en α(1-4). Esta función cebadora la realiza una proteína, la glucogenina, portadora de un oligosacárido con 4 a 7 restos de glucosa unidas en α(1-4). La glucogenina extiende autocatalíticamente la cadena hasta 7 unidades de glucosa mediante la transferencia del UDP-glucosa, formando un cebador para la síntesis del glucógeno. Solamente es en este punto donde comienza la síntesis del glucógeno por la glucógeno sintasa, mientras este primer está unido a la glucogenina. Al cabo de un cierto tiempo o tamaño mínimo del glucógeno naciente esta se disocia. El análisis de los gránulos de glucógeno indica que la relación gránulo:glucogenina:glucógeno sintasa es 1:1:1. La glucógeno sintasa sólo es eficaz si está unida a la glucogenina. 3.3 Enzima ramificante La glucógeno sintasa no puede formar los enlaces α(1-6) de los puntos de ramificación. La enzima ramificante del glucógeno o amilo-(1,4 1,6)- transglucosilasa transfiere segmentos de la cadena terminal de unos 7 residuos de glucosa al grupo C 6 -OH de otros residuos de la misma o diferentes cadena de glucógeno. Cada segmento transferido debe provenir de una cadena con al menos 11 residuos y el nuevo punto de ramificación debe de estar al menos a 4 residuos o más de otros puntos de ramificación. 8

9 4. Visión general del metabolismo del glucógeno Cuál es el resultado energético entre la síntesis y degradación del glucógeno en, por ejemplo en el músculo? Con la síntesis tenemos que, Glucógeno(n) + glucosa + 2 ATP glucógeno(n+1) + 2 ADP + 2 Pi mientras que para de degradación tenemos que Glucógeno(n) + 3 Pi + H ADP glucógeno(n-1) + 2 lactato + 3ATP. o sea, solamente un ATP por molécula de glucosa. Sin embargo, la degradación y la síntesis se realizan en diferentes tiempos, el lactato se puede regenerar, y más importante, es una fuente muy rápida de energía para el músculo. 9