NOMBRE DEL PRODUCTO SIBELIUM (clorhidrato de flunarizina).

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1 NOMBRE DEL PRODUCTO SIBELIUM (clorhidrato de flunarizina). FORMAS FARMACÉUTICAS Y CONCENTRACIONES Comprimidos. Comprimidos de 5 mg: comprimido rectangular de color blanco con la inscripción J-C de un lado y FL5 del otro. Cada comprimido contiene clorhidrato de flunarizina equivalente a 5 mg de flunarizina base. Comprimidos de 10 mg: comprimido circular plano, de borde biselado, ranurado por la mitad y de color blanco con la inscripción JANSSEN de una lado y F1/10 del otro. Cada comprimido contiene clorhidrato de flunarizina equivalente a 10 mg de flunarizina base. Consulte los excipientes en la Lista de excipientes. INFORMACIÓN CLÍNICA Indicaciones Profilaxis de la migraña clásica (con aura) o común (sin aura). Tratamiento sintomático del vértigo vestibular debido a un trastorno funcional diagnosticado del sistema vestibular. Posología y forma de administración Adultos y ancianos (18 años de edad en adelante) Profilaxis de la migraña Dosis inicial: El tratamiento se inicia con 10 mg al día (por la noche) en pacientes adultos de 18 a 64 años y con 5 mg al día en pacientes mayores de 65 años. Se suspenderá la administración si durante este tratamiento aparecen síntomas depresivos, extrapiramidales u otras reacciones adversas inaceptables (véase Advertencias y precauciones y Reacciones adversas). Si después de 2 meses de uso de este tratamiento inicial no se observa ninguna mejoría importante, se considerará que el paciente no responde y también se suspenderá la administración. Tratamiento de mantenimiento: Si el paciente responde satisfactoriamente y necesita tratamiento de mantenimiento, se cambiará la dosis programada de modo que cada semana el paciente reciba tratamiento durante 5 días con la misma dosis diaria y descanse 2 días sucesivos. Aunque el tratamiento profiláctico de mantenimiento sea eficaz y bien tolerado, se deberá interrumpir después de 6 meses, reiniciándolo solamente si el paciente recae. Vértigo Se utilizarán las mismas dosis diarias que para la migraña, pero el tratamiento inicial no se administrará durante más tiempo del necesario para controlar los síntomas, lo que generalmente ocurre antes de 2 meses. Sin embargo, si no se observa ninguna mejoría significativa después de 1 mes en el vértigo crónico, o después de 2 meses en el vértigo paroxístico, se considerará que el paciente no responde y se suspenderá la administración. Poblaciones especiales Uso pediátrico (6 a 17 años de edad) - Profilaxis de la migraña La dosis recomendada es de 5 mg a diario (por la noche). La dosis puede incrementarse a 10 mg a diario en pacientes que pesen más de 40 kg, de ser necesario. Se suspenderá la administración si durante este tratamiento aparecen síntomas depresivos u otras reacciones adversas inaceptables (véase Advertencias y precauciones y Reacciones adversas). Si SIBELIUM Comprimidos, 6 de septiembre de 2013, Versión 005 Basado en el CCDS 13 de agosto de 2013, Versión 005 1

2 después de 3 meses de uso de este tratamiento inicial no se observa ninguna mejoría importante, se considerará que el paciente no responde y también se suspenderá la administración. La duración máxima recomendada para el tratamiento es de 6 meses. Uso pediátrico (5 años de edad o menos) - Profilaxis de la migraña No se ha establecido la seguridad y la eficacia de SIBELIUM para la profilaxis de la migraña en pacientes de 5 años de edad o menos. Uso pediátrico (17 años de edad o menos) - Vértigo No se ha establecido la seguridad y eficacia de SIBELIUM para el tratamiento del vértigo en pacientes pediátricos. Contraindicaciones SIBELIUM está contraindicado en pacientes con antecedentes de depresión o con síntomas preexistentes de enfermedad de Parkinson u otros trastornos extrapiramidales (véase Advertencias y precauciones y Reacciones adversas). Advertencias y precauciones El tratamiento con SIBELIUM puede generar síntomas extrapiramidales y depresivos, y poner de manifiesto parkinsonismo, especialmente en pacientes predispuestos, como los ancianos. Por consiguiente, se debe utilizar con precaución en estos pacientes. En casos poco comunes, la fatiga puede incrementarse progresivamente durante la terapia con SIBELIUM : en este caso, debe interrumpirse el tratamiento. No se debe superar la dosis recomendada. Se valorará a los pacientes a intervalos regulares, especialmente durante el tratamiento de mantenimiento, para poder identificar precozmente los síntomas extrapiramidales o depresivos y, en ese caso, suspender el tratamiento. El tratamiento también podrá ser suspendido si, durante el tratamiento de mantenimiento, disminuyen los efectos terapéuticos (véase Posología y forma de administración). Interacciones Se puede observar sedación excesiva cuando se toma SIBELIUM simultáneamente con alcohol, hipnóticos o tranquilizantes. SIBELIUM no está contraindicado en pacientes que utilizan betabloqueantes. La farmacocinética de la flunarizina no se vio afectada por el topiramato. Durante la administración concomitante de SIBELIUM con 50 mg de topiramato cada 12 horas, se observó un aumento del 16% de la exposición sistémica a la flunarizina en los pacientes con migraña en comparación con un aumento del 14% en los pacientes tratados solamente con flunarizina. La farmacocinética en estado de equilibrio del topiramato no se vio afectada por la flunarizina. La administración crónica de flunarizina no afectó a la distribución, el metabolismo y la eliminación de fenitoína, carbamazepina, valproato o fenobarbital. En general, las concentraciones plasmáticas de flunarizina fueron inferiores en los pacientes con epilepsia que tomaron medicamentos antiepilépticos en comparación con los sujetos sanos a los que administraron dosis similares. La unión a la proteína plasmática de la carbamazepina, el valproato y la fenitoína no se ve afectada por la administración concomitante de flunarizina. Embarazo y lactancia Embarazo No está demostrada la inocuidad de SIBELIUM en caso de embarazo. La evaluación de los estudios realizados en animales no revela efectos perjudiciales directos ni indirectos sobre la reproducción, el desarrollo del embrión o feto, el curso de la gestación o el desarrollo peri y posnatal. Lactancia SIBELIUM Comprimidos, 6 de septiembre de 2013, Versión 005 Basado en el CCDS 13 de agosto de 2013, Versión 005 2

3 Se desaconseja la lactancia en mujeres que tomen SIBELIUM. En los estudios realizados en perras lactantes se ha demostrado que la flunarizina se segrega en la leche y que la concentración de la leche es mayor que la concentración plasmática. No se dispone de datos sobre la secreción en la leche humana. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas Como puede aparecer cierto grado de somnolencia, especialmente al inicio del tratamiento, se tomarán precauciones durante la realización de actividades como conducir o utilizar maquinaria peligrosa. Reacciones adversas En esta sección, se presentan las reacciones adversas. Las reacciones adversas son eventos adversos vinculados considerablemente con la administración del clorhidrato de flunarizina, con base en la evaluación integral de la información disponible sobre eventos adversos. No se puede establecer fidedignamente una relación causal con el clorhidrato de flunarizina en casos individuales. Además, dado que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no pueden compararse directamente con las tasas de los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar los índices observados en la práctica clínica. Datos de ensayos clínicos Datos con enmascaramiento, controlados por placebo - reacciones adversas informadas con 1% de incidencia La seguridad de SIBELIUM (de 5 a 10 mg/día) se evaluó en 500 pacientes (de los cuales, a 247 se los trató con SIBELIUM, y a 253 se les administró un placebo) que participaron en dos ensayos clínicos de tipo doble ciego controlados con placebo, uno en el tratamiento de la migraña y otro en el tratamiento del vértigo. En la Tabla 1 se muestran las reacciones adversas registradas por el 1% de los sujetos tratados con SIBELIUM -en estos ensayos. Tabla 1. Reacciones adversas informadas por el 1% de los pacientes tratados con SIBELIUM en 2 ensayos clínicos tipo doble ciego controlados con placebo de SIBELIUM Clasificación de órganos y sistemas Reacción adversa SIBELIUM (5-10 mg) (n = 247) % Placebo(n=253) % Infecciones e infestaciones Rinitis 4,0 1,6 Trastornos metabólicos y nutricionales Apetito aumentado 4,0 2,0 Trastornos psiquiátricos Depresión 4,5 0,8 Trastornos del sistema nervioso Somnolencia 9,3 1,2 Trastornos gastrointestinales Estreñimiento 2,4 0,4 Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Mialgia 2,4 0,8 Trastornos del sistema reproductor y de la mama Menstruación irregular 2,8 1,2 Dolor de pecho 1,2 0,4 Estudios complementarios Peso aumentado 11,3 2,8 Datos controlados con principio activo: reacciones adversas al medicamento presentadas con una incidencia del 1% SIBELIUM Comprimidos, 6 de septiembre de 2013, Versión 005 Basado en el CCDS 13 de agosto de 2013, Versión 005 3

4 Se seleccionaron dos ensayos controlados con principio activo de tipo doble ciego para determinar la incidencia de las reacciones adversas. En estos dos estudios, se trataron 476 pacientes con 10 mg/día de SIBELIUM, uno en el tratamiento de la migraña y el otro en el tratamiento del vértigo o la migraña. En la tabla 2 se muestran las reacciones adversas presentadas por el 1% de pacientes tratados con SIBELIUM en estos ensayos clínicos que no aparecen en la Tabla 1. Tabla 2. Reacciones adversas informadas por el 1% de los pacientes tratados con SIBELIUM en 2 ensayos clínicos tipo doble ciego con comparador activo de SIBELIUM Clasificación de órganos y sistemas Reacción adversa SIBELIUM (10 mg/día) (n=476) % Trastornos gastrointestinales Molestias gástricas 2,3 Trastornos generales y afecciones en el lugar de la administración Fatiga 2,9 Datos controlados con placebo y principio activo: reacciones adversas al medicamento presentadas con una incidencia <1% En la tabla 3 se muestran las reacciones adversas presentadas por <1% de los pacientes tratados con SIBELIUM -en alguno de los dos conjuntos de datos clínicos. SIBELIUM Comprimidos, 6 de septiembre de 2013, Versión 005 Basado en el CCDS 13 de agosto de 2013, Versión 005 4

5 Tabla 3. Reacciones adversas informadas por <1% de los pacientes tratados con SIBELIUM en los ensayos controlados con comparador o con placebo Trastornos psiquiátricos Síntoma depresivo Trastorno del sueño Apatía Trastornos del sistema nervioso Tortícolis Tinnitus Letargo Parestesias Aletargamiento Inquietud Coordinación anómala Desorientación Trastornos cardíacos Palpitaciones Trastornos gastrointestinales Obstrucción intestinal Trastorno gastrointestinal Boca seca Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Hiperhidrosis Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Espasmos musculares Fasciculaciones musculares Trastornos del sistema reproductor y de la mama Oligomenorrea Menorragia Hipertrofia mamaria Trastornos de la menstruación Libido disminuida Trastornos generales y afecciones en el lugar de la administración Edema generalizado Astenia Edema periférico Datos de postcomercialización Los eventos adversos que se identificaron en primera instancia como reacciones adversas durante el período posterior a la comercialización vinculados con SIBELIUM se incluyen en la Tabla 4. Se presentan las reacciones adversas en esta tabla por categoría de frecuencia con base en las tasas de informe espontáneas, con frecuencias proporcionadas de acuerdo con la siguiente convención: Muy frecuentes 1/10 Frecuentes 1/100 a <1/10 Poco frecuentes 1/1000 a <1/100 Raros 1/10000 a <1/1000 s <1/10000, incluidos los casos aislados SIBELIUM Comprimidos, 6 de septiembre de 2013, Versión 005 Basado en el CCDS 13 de agosto de 2013, Versión 005 5

6 Tabla 4. Reacciones adversas identificadas durante la experiencia postcomercialización con el uso de SIBELIUM por frecuencia y categoría estimadas a partir de los porcentajes de observación espontánea Trastornos psiquiátricos Insomnio Ansiedad Trastornos del sistema nervioso Trastornos vasculares Trastornos gastrointestinales Trastorno musculoesquelético y del tejido conjuntivo Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Trastornos del sistema reproductor y de la mama Acatisia Bradicinesia Rigidez en rueda dentada Discinesias Temblor esencial Síndrome extrapiramidal Parkinsonismo Sedación Temblores Hipotensión Náuseas Rigidez muscular Eritema Galactorrea Sobredosis Síntomas y signos De acuerdo con las propiedades farmacológicas del medicamento, es posible que aparezcan sedación y astenia. Se han notificado varios casos de sobredosis aguda (hasta 600 mg en una toma) y los síntomas observados fueron sedación, agitación y taquicardia. Tratamiento No hay ningún antídoto específico. Si se considera adecuado, se puede administrar carbón activado. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: preparaciones antivértigo (código ATC): N07CA03. Efectos farmacodinámicos La flunarizina es un bloqueador selectivo del canal de calcio. Impide la sobrecarga celular de calcio al reducir la entrada excesiva de calcio a través de la membrana. La flunarizina no tiene ningún efecto sobre la contractilidad ni la conducción del corazón. Propiedades farmacocinéticas Absorción El medicamento se absorbe bien, alcanza las concentraciones plasmáticas pico en el plazo de 24 horas y llega al estado de equilibrio en 56 semanas. La flunarizina se absorbe bien (>80%) en el tubo gastrointestinal, alcanza las concentraciones plasmáticas pico en un plazo de 2 a 4 horas tras la administración oral. En situaciones de acidez gástrica reducida (mayor ph gástrico), la biodisponibilidad puede ser moderadamente inferior. Las concentraciones plasmáticas de flunarizina alcanzan el equilibrio después de aproximadamente 8 semanas de administración de una dosis al día y son aproximadamente 3 SIBELIUM Comprimidos, 6 de septiembre de 2013, Versión 005 Basado en el CCDS 13 de agosto de 2013, Versión 005 6

7 veces superiores a las que se observan después de una única dosis. Las concentraciones de flunarizina en estado de equilibrio son proporcionales en un intervalo de dosis de 5 mg a 30 mg. Distribución La flunarizina se une en >99% a proteínas plasmáticas. Tiene un gran volumen de distribución de aproximadamente 78 l/kg en sujetos sanos y aproximadamente 207 l/kg en pacientes epilépticos, lo que indica una amplia distribución en el tejido extravascular. El medicamento atraviesa rápidamente la barrera hematoencefálica; las concentraciones en el cerebro son aproximadamente 10 veces superiores a aquellas presentes en el plasma. Metabolismo La flunarizina se metaboliza en el hígado en un mínimo de 15 metabolitos. La vía metabólica primaria es CYP2D6. Eliminación La flunarizina se elimina principalmente en la misma forma del medicamento original y como metabolitos a través de las heces mediante la bilis. En un plazo de 24 a 48 horas tras la administración, aproximadamente del 3% al 5% de la dosis administrada de flunarizina se elimina en las heces en la misma forma que el medicamento original y como metabolitos, y menos del <1% se excreta como medicamento inalterado en la orina. La vida media de su eliminación terminal es altamente variable y oscila de 5 a 15 horas en la mayoría de los pacientes tras una única dosis. Algunos sujetos presentan concentraciones plasmáticas medibles de flunarizina (>0,5 ng/ml) durante un período de tiempo prolongado (hasta 30 días), posiblemente debidas a la redistribución del medicamento desde otros tejidos. DATOS NO CLÍNICOS Los efectos preclínicos sobre el sistema nervioso central (por ejemplo, sedación, salivación, ataxia) se observaron solamente en exposiciones consideradas suficientemente superiores a la exposición humana máxima, lo que indica que su relevancia es escasa para su uso clínico. DATOS FARMACÉUTICOS Lista de excipientes Los ingredientes inactivos son: sílice coloidal anhidra, croscarmelosa de sodio, hipromelosa, lactosa monohidrato, estearato de magnesio, almidón de maíz, celulosa microcristalina, polisorbato. Incompatibilidades No aplicable. Período de validez Observe la fecha de caducidad en el embalaje exterior. Condiciones de almacenamiento No conserve en lugares con temperatura superior a 25 C. Proteja de la luz. Manténgase fuera del alcance de los niños. Naturaleza y contenido del envase Blísteres: lámina de cloruro de vinilo, lámina de aluminio. Instrucciones de uso y manipulación No aplicable. Instrucciones para la eliminación Cualquier producto no utilizado o material de desecho debe eliminarse de acuerdo con las normas locales. FABRICADO POR Véase el embalaje exterior. SIBELIUM Comprimidos, 6 de septiembre de 2013, Versión 005 Basado en el CCDS 13 de agosto de 2013, Versión 005 7

8 FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO 6 de septiembre de 2013 SIBELIUM Comprimidos, 6 de septiembre de 2013, Versión 005 Basado en el CCDS 13 de agosto de 2013, Versión 005 8