Dra. Ma. Antonieta Mora Tiscareño México, D.F. Actualidades en linfoma

Transcripción

1 Dra. Ma. Antonieta Mora Tiscareño México, D.F. Actualidades en linfoma Los linfomas son las neoplasias hematológicas más comunes y forman parte de los padecimientos linfoproliferativos malignos. Cuando las células neoplásicas se encuentran predominantemente en el sistema linforreticular y en otros órganos, se emplea el término de linfoma; y cuando están predominantemente en el sistema hematopoyético, el trastorno se denomina leucemia linfoide; sin embargo, puede existir superposición entre ambas entidades, ya que un linfoma primario puede mostrar afección de la médula ósea y de la sangre periférica mientras que el trastorno leucémico primario puede afectar ganglios linfáticos y otros tejidos. Característicamente, los linfomas son tumores sólidos que provienen de una proliferación clonal de células linfoides en una etapa específica de su maduración y de diferenciación, pudiendo ser de origen B, T o NK y linfomas de Hodgkin. Dentro de las categorías B, T y NK se reconocen dos variedades principales: neoplasias de precursores y neoplasias de células periféricas. Son la tercera neoplasia más común en la edad pediátrica después de la leucemia y tumores del Sistema Nervioso Central (1,2). El linfoma de Hodgkin (LH) y el linfoma no Hodgkin (LNH), corresponden al 10-15% de todos los canceres en niños y adolescentes menores de 20 años, con 1700 nuevos casos por año reportados en Estados Unidos (1). En España, según el Registro Nacional de Tumores Infantiles, representa el 14% de todos los diagnósticos de cáncer en la infancia con una supervivencia global superior al 90% para linfoma de Hodgkin y del 80% para los linfomas no Hodgkin (3). La incidencia de linfoma incrementa con la edad, representando el 3% de los cánceres en niños menores de 5 años y 24% de los cánceres en adolescentes entre 15 y 19 años. Y el total de nuevos casos de LH por año es mayor que el de LNH, éste último es más frecuente en menores de 10 años y LH es más común en adolescentes. (4) El linfoma de Hodgkin clásico involucra un grupo de ganglios contiguos a su inicio y el LNH es más frecuente extranodal. Linfoma de hodgkin Dado que hoy se sabe que la enfermedad de Hodgkin es, en la mayoría de los casos, una proliferación clonal de células B, se considera más adecuada la denominación de Linfoma de Hodgkin (LH). Fue descubierto en 1661 por Malpighi en hallazgos post-morten (5). En 1832, Thomas Hodgkin, Médico Patólogo del Guy s Hospital, en Londres, reportó un agrandamiento peculiar de ganglios linfáticos cervicales y otros ganglios con esplenomegalia. (6)

2 En 1856, Samuel Wilks, reportó casos similares, dándole a Hodgkin el crédito por su descripción original, la nombro Enfermedad de Hodgkin en En 1898, Sternberg, y de forma más precisa Reed en 1902, identificaron la célula gigante multinucleada característica de la enfermedad conocida como célula de Reed- Sternberg. (Linfocitos gigantes multinucleados con nucléolo eosinófilo), y el carácter maligno de la enfermedad fue aceptado en 1967, cuando Seil y Spriggs confirmaron el origen clonal de las células malignas (3). Epidemiología La incidencia de LH es de 10 nuevos casos anuales por millón de niños de edad inferior a los 15 años. Más frecuente en niños que en niñas 3:1, esto es más evidente en grupos menores de 10 años. En el Instituto Nacional de Pediatría (INP) en la ciudad de México se encontró que el 47% de los sujetos con enfermedad de Hodgkin correspondió a pacientes menores de 10 años de edad, de los cuales el 25%, se constituyo por individuos menores de 5 años de edad (7). Se ha sugerido una predisposición genética dada la presencia de linfoma de Hodgkin en familias o ciertos grupos étnicos. Hay una predisposición mayor en sujetos con inmunodeficiencias, ya sea congénita como en la ataxia telangectasia (8) o adquiridas como en el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) (9). El virus Epstein-Barr (VEB), agente etiológico de la mononucleosis infecciosa, esta asociado con riesgo mayor de desarrollar LH. En los países desarrollados se ha asociado en cerca del 50% y en los países subdesarrollados en un 90%, ya que las células B infectadas del VEB inhiben la apoptosis normal de las células de Reed Sternberg. (10,11) La presencia de VEB en las células de Reed Sternberg es más frecuente en países subdesarrollados en pacientes pediátricos varones menores de 10 años y con el subtipo histológico de celularidad mixta, este subtipo también se relaciona con la región geográfica. En estudio realizado en niños de USA y de Honduras se demostró que en el 100% de los sujetos de Honduras estaba presente el VEB insitu en el estudio histológico y solo en 9/25 de los sujetos de USA se demostró VEB, de los 9 positivos, 6 tenían el subtipo histológico de celularidad mixta. (12) Linfoma no hodgkin Estos linfomas derivan de células del Sistema Inmune que normalmente circulan a través del cuerpo, esto hace que el LNH sea una enfermedad sistémica. El LNH pediátrico difiere del de los adultos, estos tumores derivan de células maduras o inmaduras comparado con los adultos que derivan de células maduras. El LNH en niños corresponde a tumores de alto grado que usualmente son de naturaleza difusa. (13) Los LNH pediátricos son de células B y T y en los adultos son tumores que se originan de células B. Epidemiología El LNH constituye el 10-15% de todos los cánceres de los niños (14), es más común que el LH en niños menores de 10 años, pero menos común que el LH en niños

3 mayores. La incidencia de LNH incrementa con la edad. (1) Hay predominancia en el sexo masculino, 70% de los casos ocurren en este sexo, esta predominancia es vista en todos los grupos de edad pero es más pronunciada en niños menores de 15 años. La incidencia de LNH, entre niños caucásicos es 1.4 veces más alta que para afroamericanos más jóvenes de 15 años, la incidencia de LNH ha permanecido estable para los menores de 15 años de 1975 a La incidencia entre los años se ha incrementado de 10.7 por millón en 1979, a 16.3 por millón en (1) La sobrevida a 5 años para menores de 10 años es del 76% y del 70% de los 10 a 19 años, es similar para hombres o mujeres, para caucásicos y niños afroamericanos, y para hombres y mujeres. (1) Existen poblaciones de riesgo para desarrollar LNH, lo cual incluye a pacientes con síndromes de inmunodeficiencia congénita como ataxia-telangiectasia, síndrome de Wiskott-Aldrich y síndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X, síndrome de inmunodeficiencia adquirida o los que se encuentran en tratamiento inmunosupresor por ser receptores de órganos. Probablemente este riesgo incrementado se encuentra relacionado con una deficiente función de las células T. (3) El linfoma de Burkitt endémico, que aparece en el África ecuatorial se asocia a plasmodium falciparum y en el 90% o más de los casos a VEB, y tiene alta incidencia en regiones endémicas de paludismo, incluyendo al continente Africano, en Sahara, Papúa, Nueva Guinea. En Estados Unidos, Europa y América Latina, se considera que este linfoma es esporádico y con presentación abdominal.(15) Estudios de imagen Los estudios de imagen en los linfomas pueden estar en relación: a estudios de emergencia, estudios para estadificar la enfermedad, evaluación de tratamiento y seguimiento. Estudios de emergencia Se realizan cuando existe compromiso de la vía aérea o síndrome de vena cava superior, la evaluación se hará con radiografía simple y TC de tórax. La obstrucción gastrointestinal por infiltración de tumor a intestino, obstrucción de riñones, árbol biliar serán evaluados con radiografía simple y TC de abdomen con medio de contraste, previa evaluación de pruebas de funcionamiento renal (urea y creatinina), si son anormales no se administra medio de contraste I.V. y en tal caso se realizará ultrasonido o resonancia magnética para evaluar las masas mediastinales y abdominales. Los síntomas relacionados con compresión medular serán evaluados con resonancia magnética igual que la afección al SNC. (4) Si existe alguna contraindicación para realizar la RM, la mielografía podría sustituirle. (16) Estudios para diagnóstico y estadificación

4 A nivel de cuello la evaluación puede ser con US y TC, los ganglios superficiales se evaluarán con US Doppler color que puede diferenciar entre ganglios reactivos y malignos, los cuales son mayores de 5mm con patrón heterogéneo u homogéneo, hipo o anecoicos con flujos de cm x segundo, distorsión de la arquitectura vascular intranodal, vasos aberrantes, áreas focales con ausencia de perfusión y vasos subcapsulares amputados y desplazados. La tiroides se podrá evaluar con ultrasonido. La tomografía computada se realizará cuando haya síntomas y signos a nivel del cuello. La evaluación del mediastino incluirá radiografías de tórax y TC de tórax, utilizando el principio ALARA, ya que tanto el LH en la forma esclerosis nodular como el NHL en su variedad linfoma linfoblástico T, y el linfoma de células grandes B pueden causar masas mediastinales con afección a mediastino antero superior, timo, adenopatías paratraquiales, traqueobronquiales, hiliares y subcarinales, estas ultimas indican enfermedad microscópica pulmonar (17,18), se observan como grandes masas lobuladas heterogéneas con reforzamiento al contraste e involucro a estructuras vasculares se podrá identificar también extensión a pleura, pericardio y pared torácica. La infiltración a pulmón es rara, nódulos mayores de 1cm es el hallazgo más común (19), patrón reticular intersticial y consolidación lobar o segmentaria, son otras manifestaciones (19, 20, 21). La evaluación también se puede realizar por ultrasonido y se observan masas lobuladas hipo o anecoicas, la infiltración a timo lo muestra heterogéneo o como una masa lobulada. La evaluación infradiafragmática se puede valorar con ultrasonido es rara en LH, ocurre en menos del 4%. (19, 20) y se observan ganglios únicos o conglomerados ganglionares en el retroperitoneo, mesenterio con involucro de vasos mesentéricos, un conglomerado de más de 6cm de su diámetro transverso demostrado por TC, debe ser considerado como masa (22). La infiltración a bazo se observa en el 35% como nódulos hipodensos, esplenomegalia o adenopatías en el íleo esplénico. La infiltración hepática es rara en ausencia de enfermedad en el bazo, la infiltración puede ser difusa o multinodular. El LNH, en especial el Burkitt afecta el abdomen con grandes masas y crecimientos ganglionares que involucran mesenterio omento, íleon terminal, ciego, colon ascendente y apéndice, la invaginación puede ser una forma de presentación. Estos hallazgos pueden ser demostrados por TC y ultrasonido, este último muestra masas circunscritas heterogéneas hipo o anecoicas, en el intestino la pared esta engrosada, hipoecoica o es una masa compleja con áreas anecoicas por necrosis, el lumen esta dilatado o escavado como resultado de la infiltración en la mucosa. Por TC, se observaran masas sólidas que refuerzan con el contraste, en el intestino se observa engrosamiento de la pared. La infiltración a bazo, riñones, ovarios o testículos en ultrasonido se muestra como masas hipoecoicas o infiltraciones difusas. Por TC se observan lesiones hipodensas circunscritas o difusas, la infiltración a páncreas es rara. La afección al abdomen, también se presenta en el linfoma difuso de células grandes B y es indistinguible del linfoma de Burkitt. Algunos proponen la RM complementaria con la ecografía abdominal, para valoración infradiafragmática. (3)

5 La infiltración a SNC y a neuroeje es poco común en LH igual que en el LNH al momento del diagnóstico, pero se vuelve común en la enfermedad progresiva diseminada. En el LNH linfoblástico es común. Su evaluación se puede hacer con TC pero de preferencia con RM. El rastreo óseo con tecnecio 99 puede ser útil en pacientes con dolor óseo o aumento en los valores séricos de fosfatasa alcalina. En Rx convencionales, se pueden observar lesiones permiativas destructivas, con la RM se demuestran lesiones corticales destructivas e infiltración a médula ósea. PET/CT Por muchos años la medicina nuclear ha jugado un rol muy significativo en la evaluación de los linfomas, como lo fue el galio 67, el cual ha sido desplazado por la tomografía por emisión de positrones y su rol esta claramente establecido, es una técnica de imágenes no invasiva, que utiliza moléculas marcadas con isótopos emisores de positrones. La más utilizada es la F18-fluordeoxiglucosa (FDG) que permite evaluar el metabolismo celular. La utilización del PET-FDG en oncología se basa en el aumento del metabolismo glucídico de las células tumorales. Su ingreso a la célula es a través de los transportadores Glut-1 de membrana y luego la molécula es fosforilada por la hexoquinasa, quedando atrapada en la célula; existe una correlación entre el grado de captación y el grado de malignidad tumoral. El PET-FDG en niños nos permite distinguir entre tumores malignos y benignos, seleccionar sitios de biopsia, estadificar las neoplasias, determinar la respuesta al tratamiento, distinguir entre cicatriz y enfermedad residual post-tratamiento. (23) Sin embargo, se debe de tomar en cuenta la distribución normal del FDG en niños, ya que existen variantes respecto a los adultos, para no caer en errores de interpretación. Los sitios de captación fisiológica son: timo y los cartílagos de crecimiento, otras localizaciones de captación variable son: los músculos, el corazón, la glándula tiroidea, el tracto gastrointestinal, así como la excreción en pelvis renales, uréteres y vejiga. Puede existir captación en la grasa parda, la que se puede minimizar con premedicación con diazepam oral. Existe igualmente captación difusa de la glucosa marcada en médula ósea y bazo cuando se utilizan factores estimuladores de la hematopoyesis, que pueden persistir hasta 4 semanas después de finalizado el tratamiento. EL PET-FDG es más específico que las imágenes convencionales con mayores valores pre-dictivos (positivo y negativo) al final del tratamiento. Sus principales indicaciones en linfoma pediátrico son: estadificación, identificación de áreas de intensa captación en médula ósea para dirigir biopsia o incluso eliminar necesidad de biopsia para estadificación, evaluar masas residuales en TC después de tratamiento, evaluar respuesta a tratamiento y planificar campos de radioterapia (24). Los falsos positivos pueden ser consecuencia de actividad en el timo, en el anillo de Waldeyer y a nivel de los cartílagos de crecimiento. Estudios han demostrado que en las evaluaciones iníciales el PET cambio el estadio de la enfermedad y tratamiento en 10.5% de los casos. Y han demostrado una especificidad del 93% al final del tratamiento y durante el seguimiento la

6 especificidad fue del 94% que comparado con estudios convencionales fueron de 54 y 66%, respectivamente. (25) Un estudio comparativo de estudios convencionales y 18F FDG PET en linfomas pediátricos concluyeron una sensibilidad de 100% para PET y 94% para estudios convencionales, especificidad de 93% para PET y 72.4% para estudios convencionales, en la evaluación de ganglios pélvicos y abdominales positivos fue de 89% para PET y 65% para estudios convenciones, concluyendo que PET es más acucioso que los estudios convencionales. (26) En una correlación de TC y F18 F6-PET en 24 pacientes, 18 con Hodgkin y 6 con linfoma no Hodgkin se estudiaron 414 regiones y la sensibilidad, especificidad, valores predictivos positivos y negativos fueron: de 78%, 98%, 94% y 90% para F18 FDG PET y 79%, 88%, 90% y 46% para la TC, por lo que la conclusión es que la F18 FDG PET es mejor para la evaluación inicial, respuesta a tratamiento y detectar enfermedad recurrente. (27) También se ha concluido que los pacientes con LH que tienen un PET negativo en la evaluación de respuesta al tratamiento tienen un excelente pronóstico, y los que presentan un PET positivo el riesgo de recidiva se incrementa. (28) La realización del FDG-PET pre-radioterapia ha permitido una significante modificación de la estrategia del tratamiento y la planificación de la radioterapia en pacientes con estadio I ó II del linfoma de Hodgkin.(29) De la unión del PET con la TC (PET/CT) ha resultado una nueva modalidad de imagen que combina las imágenes morfológicas con la información funcional, lo cual aumenta la acuciosidad en la estadificación y puede cambiar el manejo en un significativo número de pacientes pediátricos. Sin embargo, se debe tomar en cuenta la alta dosis de radiación en comparación con el PET solo, por lo que es importante seguir el principio ALARA, valorar siempre el riesgo beneficio teniendo en consideración que esos pequeños pacientes con cáncer recibirán agresivas terapias con alto riesgo y severos efectos, por lo que un correcto diagnóstico, estadificación y seguimiento son esenciales para optimizar su tratamiento. Las ventajas del PET/CT sobre las imágenes adquiridas separadamente son: mejora la localización de la lesión, permite una mejor planeación de biopsias, cirugías o radioterapias y hay un incremento en la sensibilidad y especificidad, disminuye el tiempo de realización del estudio y por lo tanto anestesia y sedación. (30,31) En conclusión el PET/CT es un método no invasivo para estatificar y monitorear el curso de los linfomas combinando imágenes anatómicas y funcionales, esta información es determinante ya que detecta enfermedad en estructuras que anatómicamente parecen normales como ganglios no aumentados de tamaño, evalúa la respuesta terapéutica, determina la existencia o no de enfermedad residual al final del tratamiento, e identifica los sitios de recurrencia. En masas que persisten al final del tratamiento con quimioterapia son susceptibles de recibir radioterapias basadas en la función metabólica, al ser delimitadas por PET/CT la radioterapia se limita a los sitios metabólicamente activos, disminuyendo a los efectos tóxicos tardíos de la radiación. Enfermedad que permanece

7 metabólicamente activa por PET/CT durante el tratamiento con quimioterapia nos indica la necesidad de cambio de la misma. (32) Referencias 1. Percy CL, Smith M, Linet M. et al. Lymphomas and reticuloendothelial neoplasms. In: Ries LAG, S M, Gurney JG, et al, editors. Cancer incidence and survival among children and adolescents: United States SEER Program. Bethesda (MD): NIH; 1999, p Parker BR, Castellino RA. Hodgkin s disease. St. Louis(MO): CVMosby; Sánchez de Toledo Codina J. Linfomas. Linfoma de Hodgkin y linfoma no Hodgkin. Pediatr Integral 2008; XII (6): Abramson, Sara J, Price, AP. Imaging of Pediatric Lymphomas. Radiol Clin N Am 2008; 46: Lanzkowky P. Pediatric hematologic-oncology. Hodgkin s disease. New York: McGraw-Hill 1980; 4: Jackson H. Jr. Parker FJ. Hodgkin s disease and allied disorders. New York: Oxford University Press; Olaya VA, Arias R, Rivera LR. Linfoma de Hodgkin en individuos menores de 10 años de edad. Experiencia del Instituto Nacional de Pediatría. Tesis Gatti, RA. Good RA, Ocurrence of malignancy in inmunodeficiency disease: A literatura revie. Cancer 1971; 28: Loachim HL, Cooper MC, Hellman GC. Lymphomas in men at high risk for acquired immune deficiency syndrome (AIDS). A study of 21 cases. Cancer 1985;56: Portis T. Dyck P, Longnecker R. Epstein-Barr Virus (EBV) LMP2A induces alterations in gene transcription similar to those observed in Reed-Sternberg cells of Hodgkin lymphoma. Blood 2003; 102: Fingeroth JD, W J, Tedder TF, et al. Epstein-Barr virus receptor of human B lymphocytes is the C3d receptor CR2. Proc Natl Acad Sci U S A 1984;81:

8 12. Ambinder RF, Browning PJ, Lorenza l et al. Epstein Barr virus and childhood Hodgkin s disease in Honduras and the United States. Blood 1993;81: Sandlund JT, Downing JR, et al. Non-Hodgkin s lymphoma in childhood. N Engl J Med 1996;334: Cairo MS, Raetz E, Perkins SL, et al. Non-Hodgkin s lymphomas in children. London: B.C. Decker Inc.; Rivera-Luna R, Martínez-Guerra G, Borrego-Román R et al. Burkitt s lymphoma. Experience ata the Institute Nacional de Pediatría, México City. Am J. Ped Hemato/Oncol 1986;8: Weinstein HJ, Hudson MD, Ling MP. Pediatric lymphomas. Berlin: Springer; Mandell GA, Lantieri R, Goodman LR. Tracheobronchial compression in Hodgkin lymphoma in children. AJR Am J Roentgenol 1982;139: Jeffrey GM, Mead GM, Whitehouse JMA. Life-threatening airway obstruction at the presentation of Hodgkin s disease. Cancer 1991;67: Krikorian JG, Portlock CS, Mauch PM. Hodgkin s disease presenting below the diaphragm: a review. J Clin Oncol 1986;4: Toma P, Granata C, Rossi A, et al. Multimodality imaging of Hodgkin s disease and non-hodgkin lymphomas in children. Radiographics 2007;27: Au V, Leung AN. Radiologic manifestations of lymphoma in the thorax. AJR Am J Roentgenol 1997;168; Mueller PR, Ferrucci JT Jr, Harbin WP, et al. Appearance of lymphomatous involvement of the mesentery by ultrasonography and body computed tomography: the sandwich sing. Radiology 1980;134: Shulkin B: PET imaging in pediatric oncology. Pediatr Radiol 2004;34: Jadvar H, Alavi A, Mavi A, Shulkin B: PET in pediatric diseases. Radiol Clin N Am 2005;43:

9 25. Depas G, De Barsy C, Jerusalem G, Hoyoux C, Dresse MF, Fassotte MF, et al. F-FDG PET in children with lymphomas. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2005;32: Lopci E, Burnelli R, Ambosini V, Nanni C, Castellucci P, Biassoni L, et al. F- FDG PET in pediatric lymphomas: a comparison with conventional imaging. Cancer Biotherapy & Radiopharmaceuticals 2008;23(6): Hernández-Pampaloni M, Takalkar A, Yu JQ, Zhuang H, Alavi A. F-18 FDG- PET imaging and correlation with CT in staging and follow-up of pediatric lymphomas. Pediatr Radiol 2006;36: Furth C, Steffen IG, Amthauer H, Ruf J, Misch D, Schônberger S, et al. Early and Late Therapy Response Asssessment With ( 18 F) Fluorodeoxyglucose Positron Emission Tomography in Pediatric Hodgkin s Lymphoma: Analysis of a Prospective Multicenter Trial. J Clin Oncol 2009; 27(26): Pommier P, Dussart S, Girinsky T, Chabaud S, Lagrange JL, Nguyen TD, et al. Impact of 18F-fluoro-2-deoxyglucose positron emission tomography on treatment strategy and radiotherapy planning for stage I-II Hodgkin disease: A prospective multicenter study. Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., 2011;79(3): Franzius C. Is PET/CT necessary in paediatric oncology? Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2006;33(8): Franzius C, Juergens KU. PET/CT in paediatric oncology: indications and pitfalls. Pediatr Radiol. 2009;39(3):S446-S Kaste SC, Shulkin BL. 18 F-Fluorodeoxyglucose PET/CT in Childhood Lymphoma. PET Clin. 2006: