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1 Page 1 of Mapeo Linfático e identificación de Ganglios Centinelas en pacientes con Cáncer de Cuello Uterino sometidas a Histerectomía Radical. Article N AJ20-1 Omar Alonso,* Graciela Lago,* Gualberto Arribeltz, Luis Dabezies, Carmen Alvarez, Gonzalo Sotero, Jorge Martinez, Cecilia Juri,* Eduardo Touya.* Centro de Medicina Nuclear,* y Clinica Ginecotocologica "C", Universidad de la Republica, Montevideo, Uruguay. Correspondence: Dr. Omar Alonso Centro de Medicina Nuclear Hospital de Clínicas Av. Italia s/n, Montevideo Uruguay. Teléfono:(598-2) Fax:(598-2) oalonso@hc.edu.uy Cita/Reference: Alonso, Omar. et al. Mapeo Linfático e identificación de Ganglios Centinelas en pacientes con Cáncer de Cuello Uterino sometidas a Histerectomía Radical. Alasbimn Journal 5(20): April Article N AJ20-1. Resumen Abstract Objetivo. El compromiso tumoral de los ganglios regionales es uno de los factores pronósticos más importantes del cáncer precoz del cuello uterino. Si bien no ha sido extensamente estudiada en esta patología, la estrategia del ganglio centinela (GC) tiene el potencial de evitar linfadenectomías innecesarias en estas pacientes. El objetivo del presente trabajo fue el de determinar la factibilidad de la identificación del GC por medio de linfocentellografía preoperatoria y detección intraoperatoria guiada por sonda gama (SG) en pacientes sometidas a histerectomía radical con linfadenectomía pélvica y periaórtica para el tratamiento de cáncer de cuello uterino en estadios precoces. Materiales y Métodos. Los estudios centellográficos se adquirieron inmediatamente luego de administrar MBq de 99m Tc-sulfuro de Renio coloidal el cual fue inyectado en los cuatro cuadrantes cervicales, horas antes de la cirugía. Se realizaron imágenes consecutivas Aim. One of the most important prognostic features of early cervix cancer is the involvement of regional lymph nodes (LN). Although not fully studied, the sentinel node (SN) strategy has the potential of preventing unnecessary extensive LN dissections in these patients. The aim of this study was to determine the feasibility of SN identification by means of preoperative lymphoscintigraphy (PL) and intraoperative gamma probe detection (IGPD) in patients undergoing radical hysterectomy and pelvic/para-aortic lymphadenectomy for the treatment of early cervix carcinoma. Material and Methods. Patients underwent PL with MBq of filtered 99m Tc-colloidal (Re) sulphide injected into four quadrants of the cervix, hours before surgery. Five-minute consecutive planar images of the pelvis were acquired immediately after in a LFOV camera equipped with a LEHR collimator. A sterilized piece of lead foil (1.0

2 Page 2 of 10 de pelvis de 5 minutos de duración en una cámara gama de amplio campo de visión equipada con un colimador de alta resolución para bajas energías. Se utilizó una lámina estéril de plomo (1.0 mm de espesor) a los efectos de blindar la radiación proveniente del cuello uterino durante la detección intraoperatoria de los GC pélvicos. Se consideró a un ganglio como centinela si el conteo radiactivo resultó 10 veces mayor que la actividad de fondo. Resultados. Fueron estudiadas 18 pacientes (37 años, años; mediana, rango respectivamente): 2/18 con estadio IA 2, 9/18 con estadio IB 1-2 y 7/18 con estadio IIA. La linfocentellografía preoperatoria identificó uno o más GC en 14/18 (78%) pacientes, mientras que la SG fue exitosa en 17/18 pacientes (94%). Se extrajeron 20 GC localizados en pelvis (n=14), vena iliaca primitiva (n=4) y región periaórtica (n=2). El estudio histopatológico demostró GC negativos en 14/17 pacientes y GC positivos en 3/17 casos. Se encontró un resultado falso negativo en un paciente con GC negativo y tres ganglios no centinelas metastásicos. mm thick) was used to shield radiation from the cervix during intraoperative detection of pelvic SN's. An individual LN was considered SN if radioactive counts were 10 times greater than background counts. Results. Complete data are available from 18 patients. The median age was 37 years (range 22-65), 2/18 were staged IA 2, 9/18 were staged IB 1-2 and 7/18 stage IIA. PL identified one or more SN in 14/18 (78%) of patients, whereas IGPD was successful in 17/18 (94%) patients. A total of 20 SN were harvested, located in the pelvis (n = 14), the common iliac vein (n = 4) and para-aortic region (n = 2). The histopathological report revealed a negative SN in 14/17 patients, and a positive LN in 3/17 cases. One false-negative result was observed in a patient with a negative SN and three positive non-sentinel lymph nodes. Conclusion. Although technically challenging, IGPD with cervix radiation shielding is a sensitive and feasible procedure for SN identification with the potential of changing the surgical treatment of early stage cervix cancer. Conclusión. El mapeo linfático intraoperatorio con sonda gama y blindaje de la radiación cervical causada por la inyección del trazador es una técnica sensible y factible para la identificación de GC con el potencial de cambiar el tratamiento quirúrgico de los estadios precoces del cáncer de cuello de útero. Palabras claves: cáncer de útero, ganglio centinela, metástasis ganglionares. Introducción El cáncer de cuello uterino es una de las enfermedades malignas más frecuentes de las mujeres de América Latina, con una incidencia de más de nuevos casos registrados en la región en el año 2000 (1).

3 Page 3 of 10 La presencia de ganglios linfáticos metastásicos representa el factor pronóstico más influyente en la sobrevida de las pacientes. Se ha estimado una frecuencia de ganglios pélvicos metastásicos de 0-16% y % en pacientes con estadios I y II de la F.I.G.O. respectivamente. De esta forma, aproximadamente el 80% de las pacientes que son sometidas a vaciamiento ganglionar, no se benefician de esta cirugía la cual se asocia a una importante morbilidad (2). En consecuencia, resulta de gran relevancia clínica la búsqueda de métodos diagnósticos capaces de identificar a nivel preoperatorio la existencia de metástasis ganglionares. En tal sentido, las técnicas imagenológicas convencionales como la angiografía linfática, tomografía axial computada y resonancia magnética, no han demostrado adecuada exactitud diagnóstica (3,4). En este contexto, la estrategia del ganglio centinela (GC), que ya fuera validada para pacientes con melanoma y cáncer de mama, tiene el potencial de reducir la extensión y morbilidad del tratamiento quirúrgico de pacientes con cáncer de cuello uterino precoz. Algunos trabajos preliminares han sido publicados con resultados variables en series limitadas. La mayoría de los mismos involucraron el uso de colorante azul o una combinación de radiocoloide y colorante. No obstante, la realización del procedimiento exclusivamente con radiotrazadores ha sido poco estudiada (5). El objetivo del presente trabajo fue el de evaluar la factibilidad de la estrategia del GC mediante linfocentellografía preoperatoria y detección intraoperatoria guiada por sonda quirúrgica en pacientes sometidas a histerectomía radical con linfadenectomía pélvica y periaórtica para el tratamiento del cáncer de cuello uterino. Material y Métodos Pacientes Fueron consecutivamente incluidas en el estudio 18 pacientes con cáncer de cuello uterino histológicamente confirmado (estadios IA 2 -IIA de la F.I.G.O) candidatas a histerectomía radical, previa obtención de consentimiento informado. Se excluyeron aquellas pacientes con contraindicaciones quirúrgicas de orden general, pacientes con estadios avanzados de la enfermedad (IIB, III y IV), y pacientes con estadio IA 1 las cuales no tienen indicación formal de vaciamiento ganglionar. Ninguna de las pacientes incluidas fue sometida previamente a quimioterapia, radioterapia pélvica o cirugía de retroperitoneo. Las características clínicas e histopatológicas de la muestra estudiada se describen en la Tabla 1. Tabla 1. Características clínicas y patológicas de las pacientes Edad media y rango (años) Estadios Histología 37 (22-65) IA2 2 IB1 7 IB2 2 IIA 7

4 Page 4 of 10 Carcinoma epidermoide 17 Adenocarcinoma 1 Conización preoperatoria Si 11 No 8 Linfocentellografía preoperatoria Con la paciente en posición ginecológica y luego de haber colocado un espéculo, se administró una dosis total de MBq de 99m Tc - Sulfuro de Renio coloidal (Nanocis, CIS Bio International, Francia), el cual fue previamente filtrado mediante filtro Millipore de 100 nm. La dosis fue dividida en cuatro jeringas, conteniendo cada una un volumen de ml. Se realizó una punción en cada uno de los cuatro cuadrantes cervicales (horas: 12, 3, 6 y 9) mediante aguja 25G. La mayoría de las pacientes experimentó dolor leve a moderado en el momento de la punción, de muy corta duración (1-2 min.). Se adquirieron inmediatamente imágenes secuenciales de pelvis en proyección AP de 5 minutos de duración en una cámara gama de amplio campo de visión equipada con un colimador de alta resolución para energías bajas. Una vez visualizado el/los GC, se realizó un estudio de transmisión mediante fuente plana de 57 Co, a los efectos de delimitar los contornos corporales. Además, se utilizó un lápiz de 57 Co para marcar puntos de referencia anatómica: espinas iliacas antero-superiores, borde superior de pubis y región umbilical. Mapeo linfático intraoperatorio Todas las pacientes fueron sometidas a histerectomía radical con linfadenectomía pélvica y aórtica, horas luego de haber administrado el radiocoloide. Los espacios retroperitoneales de las paredes pélvicas y región periaórtica fueron explorados mediante sonda gama de detección intraoperatoria (Europrobe, Eurorad), previo blindaje uterino con lámina de plomo estéril de 1.0 mm de espesor (Figura 1). El estudio centellográfico estuvo disponible en la sala de operaciones a los efectos de guiar la exploración. Los ganglios linfáticos radiactivos fueron resecados y contados ex-vivo. Si el conteo resultó superior a 10 veces la actividad de fondo, el ganglio fue considerado centinela. Se registró cuidadosamente la posición de los ganglios extirpados en relación a los vasos pélvicos y aorta abdominal. Una vez completada la linfadenectomía, la cavidad pélvicoabdominal fue explorada nuevamente con la sonda gama a los efectos de detectar actividad residual. Luego del vaciamiento ganglionar se realizó la histerectomía radical.

5 Page 5 of 10 Figura 1. Representación esquemática del blindaje intraoperatorio del cuello uterino mediante lámina estéril de plomo de 1.0 mm de espesor, colocada dentro de la pelvis en el acto quirúrgico. Análisis histopatológico El exámen histopatológico de rutina fue realizado con tinción de hematoxilina-eosina (HE) en todos los ganglios extirpados de acuerdo a técnicas convencionales. En seis pacientes con GC negativos, se realizaron además técnicas de inmunohistoquímica para citoqueratina. Resultados Linfocentellografía El estudio centellográfico permitió detectar por lo menos un GC en 14/18 pacientes (78%; intervalo de confianza de 95%: 54%-91%). En 12/14 pacientes el/los GC fueron detectados a nivel de pelvis, los dos casos restantes presentaron GC a nivel de la región periaórtica (Figuras 2-3). Figura 2. Paciente con cáncer de cuello uterino (estadio IB1) con drenaje

6 Page 6 of 10 hacia ganglio centinela ubicado a nivel de la región parametrial izquierda (flecha). Figura 3. Paciente con cáncer de cuello de útero (estadio IIA) con ganglio centinela topografiado a nivel de región periaórtica izquierda (flecha). En aquellos pacientes con linfocentellografías negativas para la identificación de GC (n=4), se pudo identificar por lo menos un GC mediante sonda gama localizado en regiones ganglionares pélvicas próximas al sitio de inyección (ganglios parametriales, hipogástricos y obturadores). Mapeo linfático intraoperatorio Se identificó un GC en por lo menos 17/18 pacientes (94%; intervalo de confianza de 95%: 74%-99%). En ningún caso se identificaron pacientes con GC a nivel bilateral. La paciente en la cual no pudo identificarse el GC durante el acto quirúrgico presentaba un tumor de 6 cm con compromiso del tercio superior de vagina (estadio IIA). El número promedio de ganglios resecados por paciente fue 25 (rango: 13-47). Se identificaron como centinelas 20 ganglios correspondientes a 17 pacientes (Tabla 2). La mayoría de ellos (14/20, 70%), fueron ubicados a nivel de pelvis. Sin embargo, se localizaron 6/20 GC a nivel de los vasos iliacos primitivos (n= 4) o región periaórtica (n= 2). Tabla 2. Características de los ganglios centinela Ganglios centinela detectados Número de ganglios centinelas 17/18 pacientes Ubicación de ganglios centinelas 20 Región periaórtica 2 Iliaca primitiva 4 Hipogástricos 2

7 Page 7 of 10 Iliacos externos 6 Obturadores 4 Parametriales 2 Análisis histopatológico Se encontró enfermedad metastásica a nivel de los GC de 3/17 pacientes (18%). Las características de estos ganglios se resume en la Tabla 3. Dos de estos pacientes presentaron compromiso tumoral a nivel de ganglios no centinelas. De los 14 casos con GC libres de enfermedad metastásica, encontramos una paciente con un GC vinculado a la región de los vasos obturadores derechos con dos ganglios no centinelas comprometidos en el mismo lecho linfático (resultado falso negativo). Estos ganglios fueron estudiados mediante tinción convencional con HE y cortes seriados. No se encontraron micrometástasis con este método. Se realizaron técnicas de inmunohistoquímica para citoqueratina en 6 pacientes con GC negativos con HE y cortes seriados. De esta forma, se identificó un ganglio con micrometástasis por medio de esta metodología. Tabla 3. Características de los pacientes con ganglios centinelas metastásicos. Paciente GC extirpados GC metastásicos Técnica Topografía HE Iliaco externo HE Periaórtico IHQ Obturador GC: ganglio centinela; HE: hematoxilina-eosina; IHQ: inmunohistoquímica para citoqueratina. Discusión La validación del concepto de GC introducido por Cabañas en 1977, ha llevado a un redescubrimiento de la linfocentellografía (6). La combinación del mapeo linfático preoperatorio con la identificación intraoperatoria mediante sonda gama está siendo crecientemente utilizada para la identificación de GC en pacientes con melanoma, cáncer de mama y otras tumores malignos como el cáncer de pene y cáncer de vulva (7). Los trabajos preliminares sobre GC en pacientes con cáncer de cuello uterino fueron realizados con colorante azul (8,9). El éxito reportado en la identificación del GC con esta técnica fue bajo (15.4%-60%). Verheijen et al. (10) usando una técnica combinada (colorante azul y radiocoloide) logró localizar por lo menos un GC en 8/10 pacientes. Sin embargo, la visualización ganglionar con colorante solamente se logró en 4/10 pacientes. Estos autores concluyeron que la identificación visual del colorante azul es difícil y poco confiable. Probablemente estos hallazgos se encuentren vinculados a una rápida migración linfática del colorante (5). Resulta claro entonces la necesidad de complementar o sustituir la técnica del colorante. Recientemente Malur y cols. (11) lograron identificar el GC en 18/20 (90%) pacientes con estadios precoces de cáncer cervical mediante combinación de colorante y detección intraoperatoria con sonda gama (55% con colorante azul y 76% con sonda gama). Estos autores utilizaron una sonda gama laparoscópica en un número no determinado de pacientes. Asimismo, Levenback et al. (12) en una serie de 39 pacientes, detectaron por lo menos

8 Page 8 of 10 un GC en 34 (87%) y 39 (100%) pacientes mediante colorante y sonda gama respectivamente. Sin embargo, 35/132 GC extirpados (27%) fueron identificados solamente con colorante azul. De esta forma, la sensibilidad en la detección del GC mediante sonda gama expresada en relación al número de ganglios fue de 73.5%. En nuestro estudio, utilizamos la detección intraoperatoria del GC mediante sonda gama teniendo en cuenta que el colorante azul no se encuentra comercialmente disponible en nuestro país y el bajo éxito reportado con esta técnica. Con ésta metodología obtuvimos un éxito de identificación del GC de 94% que es mayor que cualquier otro reportado en la literatura para esta técnica. Este hallazgo podría estar vinculado al blindaje intraoperatorio realizado (Figura 1), el cual permite atenuar la radiación proveniente del sitio de inyección cervical y así identificar más fácilmente los GC pélvicos. Por otra parte, estos resultados concuerdan con los publicados recientemente por Lantzsch et al. (13) quienes utilizaron solamente detección intraoperatoria con sonda gama en una serie de 14 pacientes con cáncer de cuello uterino operable. El GC fue detectado en 13/14 pacientes. Figura 1. Representación esquemática del blindaje intraoperatorio del cuello uterino mediante lámina estéril de plomo de 1.0 mm de espesor, colocadas dentro de la pelvis en el acto quirúrgico. En el presente estudio no se pudo localizar el GC en solamente una paciente. Este caso correspondió a un tumor de 6 cm. Este hallazgo concuerda con lo reportado por O Boyle et al. (9) quienes identificaron el GC en 1/5 pacientes con tumores > 5.0 cm. Estos autores plantearon la hipótesis de una posible oclusión de los linfáticos del estroma cervical mediada por los tumores voluminosos. La linfocentellografía preoperatoria permitió la detección de por lo menos un GC en 14/18 pacientes (78%). Estos resultados, sensiblemente menores a la detección realizada por la sonda gama son similares a los reportados por otros autores (10,12). Probablemente la proximidad de los GC con el sitio de inyección cervical sea la explicación de este fenómeno. No obstante, pensamos que la linfocentellografía preoperatoria es una ayuda importante para el cirujano en el momento de identificar en el acto operatorio los GC con la sonda gama. De esta forma, el estudio centellográfico aporta información vinculada con la topografía, número y lateralidad de los GC. El

9 Page 9 of 10 trabajo clásico de Pentl y Friedman (14) describe un patrón predecible y escalonado del drenaje linfático del estroma cervical hacia grupos ganglionares del parametrio, ganglios pélvicos, ganglios perirrectales y periaórticos. Sin embargo, en el presente trabajo identificamos 2/20 (10%) GC topografiados a nivel del sector inferior de la aorta abdominal. En tal sentido, Levenback et al. (12) describen una frecuencia similar de GC perioaórticos (9%). Estos resultados ponen en duda la validez del modelo de drenaje linfático mencionado y apoya la importancia de la linfocentellografía a la hora de predecir los territorios de drenaje linfático cervical. En nuestra serie encontramos solamente un resultado falso negativo dado por un GC obturador negativo con ganglios no centinelas metastásicos en el mismo lecho ganglionar. Este GC no fue estudiado mediante técnicas de inmunohistoquímica para citoqueratina. Probablemente la introducción rutinaria de estás técnicas permita disminuir este tipo de hallazgos. Cabe destacar que en nuestra muestra una paciente presentó un GC con micrometástasis diagnosticado solamente por ésta técnica. Además, la identificación mediante técnicas de RT-PCR de la expresión del gen de la citoqueratina 19 descripto por van Trappen et. al (15), posiblemente pueda jugar un papel importante en la identificación de compromiso ganglionar micrometastásico. Conclusiones Nuestros resultados apoyan la idea de que el concepto del GC puede ser aplicado también al cáncer del cuello uterino. El mapeo linfático intraoperatorio mediante sonda gama y blindaje cervical es una metodología factible y sensible para la identificación de GC, con el potencial de cambiar el tratamiento quirúrgico de los estadios precoces del cáncer de cuello uterino. Sin embargo, es necesario realizar estudios multicéntricos aleatorios que permitan comparar la estrategia del GC con el tratamiento quirúrgico convencional antes de introducir este procedimiento a la rutina clínica asistencial. Referencias 1. Ferlay J, Bray F, Pisan P, Parkin DM. GLOBOCAN 2000: Cancer incidence, mortality and prevalence worldwide, Version 1.0. IARC CancerBase No. 5. Lyon, IARCPress, Actualizado el 03/02/ Noguchi H, Shiozawa I, Sakai Y, et al. Pelvis lymph node metastasis of uterine cervical cancer. Gynecol Oncol 1987; 27: Bayersdorff D, Bhansen J, Frischbier HJ. Nodal involvement in cancer of the uterine cervix: Value of lymphoangiography and MRI. Eur J Gynaecol Oncol 1995; 16: Sheu MH, Chang CY, Wang JH, Yen MS. Preoperative staging of cervical carcinoma with MR imaging: a reappraisal of diagnostic accuracy and pitfalls. Eur Radiol 2001;11: Ramirez PT, Levenback C. Sentinel nodes in gynecologic

10 1.1 Mapeo Linfático e identificación de Ganglios Centinelas en pacientes con Cánc... Page 10 of 10 malignancies. Curr Opin Oncol 2001; 13: Cabañas RM. An approach for the treatment of penile carcinoma. Cancer 1977; 39: Czerniecki BJ, Bedrosian I, Faries M, Alavi A. Revolutionary impact of lymphoscintigraphy and intraoperative sentinel node mapping in the clinical practice of oncology. Semin Nucl Med 2001;31: Echt ML, Finan MA, Hoffman MS, et al. Detection of sentinel lymph nodes with lymphazurin in cervical, uterine, and vulvar malignancies. South Med J 1999; 92: O'Boyle JD, Coleman RL, Bernstein SG, et al. Intraoperative lymphatic mapping in cerviz cancer patients undergoing radical hysterectomy: A pilot study. Gynecol Oncol 2000; 79: Verheijen RH, Pijpers R, van Diest PJ, et al. Sentinel node detection in cervical cancer. Obstet Gynecol 2000; Malur S, Krause N, Kohler C, Schneider A. Sentinel lymph node detection in patients with cervical cancer. Gynecol Oncol 2001; 80: Levenback C, Coleman RL, Burke TW, et al. Lymphatic mapping and sentinel node identification in patients with cerviz cancer undergoing radical hysterectomy and pelvic lymphadenectomy. J Clin Oncol 2002; 3: Lantzsch T, Wolters M, Grimm J, et al. Sentinel node procedure in Ib cervical cancer: a preliminary series. Br J Cancer 2001; 85: Pentl A, Friedman E: Lymphatic system of the female genitalia. In: Pentl AFE (ed), Lymphatics of the Cervix Uteri. Philadelphia, Saunders, 1971, vol Van Trappen PO, Gyselman VG, Lowe DG, et al. Molecular quantification and mapping of lymph-node micrometastases in cervical cancer. Lancet 2001; 357:15-20.