del condroitín sulfato

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1 Volumen VIII - Número 4/2009 2/2010 Artrosis Farmacología cervical del condroitín sulfato AOCS013 PUBLICACIONES PERMANYER

2 Arthros DIRECTOR A. Rodríguez de la Serna Consultor de Reumatología. Servicio de Reumatología Hospital de la Santa Creu i Sant Pau Barcelona ComitÉ editorial Juan Majó Jefe Clínico de Cirugía Ortopédica y Traumatología Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona Enric Caceres Palou Jefe de Servicio de Cirugía Ortopédica y Traumatología Hospital del Mar. Barcelona Luis Munuera Jefe de Servicio de Cirugía Ortopédica y Traumatología Hospital La Paz. Madrid Gabriel Herrero-Beaumont Cuenca Jefe de Servicio de Reumatología Fundación Jiménez Díaz. Madrid Federico Navarro Sarabia Jefe de Servicio de Reumatología Hospital Universitario Virgen Macarena. Sevilla Pere Benito Ruiz Jefe de Servicio de Reumatología Hospital del Mar. Barcelona Francisco Blanco García Jefe Clínico de Reumatología Hospital Juan Canalejo. La Coruña Isidro Villanueva Investigador Clínico Universidad de Arizona. Tucson. USA PUBLICACIONES PERMANYER

3 2010 P. Permanyer Mallorca, Barcelona Tel.: Fax: Dep. Legal: B /2004 Ref.: 255AB092 Impreso en papel totalmente libre de cloro Impresión: Comgrafic Este papel cumple los requisitos de ANSI/NISO Z (R 1997) (Papel Permanente) Reservados todos los derechos. Sin contar con el consentimiento previo por escrito del editor, no podrá reproducirse ninguna parte de esta publicación, ni almacenarse en un soporte recuperable ni transmitirse, de ninguna manera o procedimiento, sea de forma electrónica, mecánica, fotocopiando, grabando o cualquier otro modo. La información que se facilita y las opiniones manifestadas no han implicado que los editores llevasen a cabo ningún tipo de verificación de los resultados, conclusiones y opiniones. Soporte válido Comunicado al Departament de Salut de la Generalitat de Catalunya: n.º 0336E/4.528/ /03/2010

4 Arthros Sumario Farmacología del condroitín sulfato Artículo de revisión Farmacología del condroitín sulfato 5 Bibliografia comentada Colágeno nitrogenado tipo III como marcador biológico del metabolismo mediado por óxido nítrico del tejido sinovial en la osteoartritis Osteoarthritis Cartilage. 18 Grasa de Hoffa: evaluación de imágenes MR no realzadas como medida de la sinovitis femoropatelar en artrosis Med Sci Sports Exerc. 19 Férula para la osteoartritis de la base del pulgar, un estudio aleatorizado Ann Intern Med. 20 Contribución de los cristales contenedores de calcio a la degradación del cartílago y a la inflamación sinovial en la artrosis Osteoarthritis Cartilage. 21 Efectos de la intervención dietética y de los ejercicios de fortalecimiento del cuádriceps sobre el dolor y la funcionalidad en personas con sobrepeso con dolor de rodilla: un estudio aleatorizado y controlado BMJ. 22 Acciones anabólicas del IGF-I y del TGF-β1 sobre los condrocitos articulares humanos tratados con interleucina 1β: evaluación de cultivos en dos y tres dimensiones Histol Histopathol. 23 La aplicación del tiempo de relajación T1 y T2 y de la razón de transferencia de magnetización en el diagnóstico inicial de la osteoartritis de cartílago patelar Skeletal Radiol. 24 La leptina aumenta la síntesis de mediadores proinflamatorios en el cartílago artrósico: papel mediador del ON en la producción de PGE 2 inducida por leptina, IL-6 e IL-8 Mediators Inflamm. 25 Asociación entre los polimorfismos agrupados del gen de la interleucina 1 y la osteoartritis interfalángica distal bilateral J Rheumatol. 26 Resultados a corto plazo del implante Artelon de la articulación trapecio-metacarpiana comparado con la artroplastia de interposición del tendón de suspensión para la artrosis: un estudio de cohortes emparejadas J Hand Surg Am. 27 Mujeres con dolor por osteoartritis: la eficacia y seguridad de una formulación de una vez al día de tramadol Pain Med. 28

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6 Artículo de revisión Farmacología del condroitín sulfato R. Cu e t o Ga l á n, J. Ru i z Nú ñ e z, M.I. Lu c e n a Go n z á l e z resumen La osteoartrosis (OA) es la enfermedad degenerativa que más frecuentemente provoca dolor e impotencia funcional por encima de los 65 años de edad. Se puede definir como la degeneración del cartílago hialino articular y la consecuente afectación de la membrana sinovial y del hueso subcondral. Actualmente, la terapéutica farmacológica de la OA incluye fármacos de dos tipos en función de la rapidez de acción sobre los síntomas de la enfermedad. Dentro de los de acción rápida se encuentran los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), y entre los de acción lenta o SYSADOA (symptomaticslow-acting drugs for osteoarthritis) destaca el condroitín sulfato (CS). A la luz de los ensayos clínicos (EC) actuales, el CS ofrece un elevado perfil de seguridad superior a los AINE, con una eficacia similar en la reducción de los síntomas de la OA. Además, también destaca por tener un efecto clínico que persiste hasta tres meses después de la suspensión del tratamiento, proporcionando una sustantiva mejora de la calidad de vida de los pacientes con las consecuentes ventajas farmacoeconómicas que ello representa. El objetivo de este artículo es revisar la bibliografía existente acerca del CS ofreciendo una perspectiva actual sobre las características farmacológicas de este fármaco. Palabras claves: Osteoartrosis. Condroitín sulfato. Farmacología. SYSADOA. DMOAD. Servicio de Farmacología Clínica Hospital Clínico Universitario Virgen de la Victoria Facultad de medicina Universidad de Málaga Malaga

7 6 Arthros Introducción La osteoartrosis o artrosis es una artropatía crónica degenerativa con un importante componente inflamatorio donde se involucran todas las estructuras de la articulación (membrana sinovial, hueso subcondral y cartílago), y que tiene un considerable impacto en salud pública. Como factores predisponentes destacan la edad entre los 50 y 60 años ocurre el pico de máxima incidencia, el sexo femenino a partir de los 55 años y la obesidad 1. Actualmente, el reconocimiento precoz de la inflamación crónica de la membrana sinovial (sinovitis) está adquiriendo gran importancia, ya que su tratamiento podría ayudar a prevenir el avance de la enfermedad reumática y así evitar o enlentecer la progresión de la destrucción del cartílago y pérdida funcional de la articulación 2. La enfermedad articular degenerativa es un proceso frecuente y heterogéneo cuyo manejo es fundamentalmente sintomático y paliativo 3. La presencia de nuevos fármacos para su tratamiento ha abierto prometedoras posibilidades y perspectivas con una importante repercusión en la prescripción. Los objetivos del tratamiento de la OA son aliviar el dolor, mejorar la función articular y retrasar la progresión del daño estructural de las articulaciones, evitando en lo posible los efectos tóxicos del tratamiento 4. Actualmente, los fármacos analgésicos y los AINE resultan el tratamiento sintomático más frecuente para esta enfermedad, aunque la principal limitación de uso radica en los potenciales efectos adversos que pueden ocasionar (deterioro de la función renal, efectos cardiovasculares y hemorragias gastrointestinales), fundamentalmente relacionados con los AINE, sugiriéndose incluso que podrían favorecer el proceso degenerativo articular 5. Inestimables recursos se han invertido en el desarrollo de un amplio número de agentes AINE, y sin embargo, son escasos los intentos dirigidos a la búsqueda de entidades farmacológicas que pudieran modificar la velocidad de cambio estructural en el cartílago o hueso subcondral en la artrosis. Hoy en día, las sustancias consideradas eficaces en el tratamiento de la artrosis pueden clasificarse como de acción sintomática rápida o de acción sintomática lenta y/o de acción modificadora del curso de la enfermedad 6. Los fármacos de acción sintomática rápida (analgésicos y/o antiinflamatorios) presentan la ventaja de mejorar los síntomas dolorosos de forma rápida y potente, pero tienen una serie de inconvenientes: no son capaces de modificar la evolución de la enfermedad, los síntomas pueden reaparecer tras la suspensión del tratamiento, no están exentos de problemas de seguridad (gastrointestinales, cardiovasculares, hepáticos y renales) y pueden presentar problemas de interacciones con otros medicamentos. Además, considerando la población diana a la que van dirigidos, la mayoría de las veces deben asociarse con gastroprotectores. Los fármacos de acción sintomática lenta (SYSA- DOA), a pesar de presentar un inicio del efecto lento, poseen como ventajas adicionales: eficacia global parecida a la de los AINE y efecto que se prolonga durante más tiempo incluso durante algunos meses después de la supresión del tratamiento 7. Esta clase de fármacos comparte las propiedades de acción diferida, actividad remanente, no inhibe la síntesis de prostaglandinas y carece de toxicidad gastrolesiva 8. Todo ello comporta, además, unas ventajas dentro del campo de la farmacoeconomía, compensando el coste relacionado del tratamiento con CS con la reducción en los costes de la fisioterapia y la menor coprescripción de fármacos gastroprotectores 9,10. Existen diferentes sustancias que se comportan como SYSADOA, pero destacan por su mayor experiencia clínica el ácido hialurónico por vía intraarticular, y el CS, el sulfato de glucosamina y la diacereína por vía oral. Recientemente, en varios EC realizados se pone en evidencia la posibilidad de que CS 11,12, sulfato de glucosamina 13, ácido hialurónico 14 y diacereína 15, además de actuar como SYSADOA, puedan influir o modificar el curso de la enfermedad artrósica, frenando o retrasando la enfermedad (disease modifying osteoarthritis drugs [DMOAD]) 16,17 (Fig. 1). Condroitín sulfato El condroitín sulfato, sulfato de condroitina, es un glicosaminoglicano (GAG) sulfatado compuesto por una cadena de disacáridos de N-acetilgalactosamina y N-ácido glucurónico alternados. El CS es uno de los principales elementos constitutivos del cartílago, que se une a una proteína central, constituyendo el proteoglicano, que confiere al

8 Farmacología del condroitín sulfato 7 Medicamentos antiartrósicos Medidas de eficacia Modificadores de síntomas De acción rápida: AINE Analgésicos Glucocorticoides intraarticulares De acción lenta: Precursores matriz cartilaginosa: condroitín sulfato, ácido hialurónico, glucosamina Moduladores de las citocinas: diacereina, piascledine e inhibidores de las metaloproteasas Escala analógica (VAS) Escala Liker Escala analógica o Likert Western Ontario and Mc Master Universities (WOMAC) Osteoarthritis Index Pain Subscale valoran: dolor, función, rigidez Índice Lequesne (10 mm VAS) Valoración global del paciente Modificadores de estructura Modifica estructura y síntomas (condroitín sulfato, ácido hialurónico, diacereina, glucosamina) Valoración radiológica estrechamiento espacio articular Figura 1. Clasificación de los fármacos utilizados en el tratamiento de la artrosis y parámetros de evaluación de eficacia. cartílago sus propiedades mecánicas y elásticas 18. Los proteoglicanos representan una clase especial de glicoproteínas que están altamente glicosiladas. Consisten en un centro proteico con una o más cadenas de glicosaminoglicanos (GAG) unidas covalentemente 19. Los proteglicanos pueden ser divididos en función de la naturaleza de sus cadenas de GAG. Estas cadenas pueden ser: CS y dermatán sulfato, heparina y heparán sulfato y queratán sulfato. En las enfermedades degenerativas como la artrosis el deterioro del cartílago articular es evidente, produciéndose una pérdida de proteoglicanos. Descripción y propiedades físico-químicas Las cadenas de CS están unidas a los hidroxilos de los residuos de serina de las proteínas. Se desconoce exactamente cómo se seleccionan las proteínas que se van a unir a los GAG. Cada monosacárido puede estar sulfatado una o dos veces. Normalmente, los hidroxilos de las posiciones 4 y 6 de la N-acetilgalactosamina están sulfatados, lo que explica la existencia de dos isómeros de CS (Fig. 2). La sulfatación se realiza por sulfotransferasas específicas y es esta sulfatación en diferentes posiciones la que confiere actividades biológicas específicas a las cadenas de CS 18. Durante años, los mecanismos de acción de este fármaco han sido investigados y actualmente los estudios in vitro sugieren que la actividad terapéutica de CS en pacientes afectos de artrosis se debe al menos a cuatro posibles mecanismos de acción (Fig. 3): Actividad antiinflamatoria a nivel de componentes celulares de inflamación. Modulación de la síntesis de proteoglicanos y ácido hialurónico endógenos. Reducción de la actividad catabólica de las metaloproteasas sobre los condrocitos. Efecto protector del componente celular del cartílago. O COOH O OH OR 3 Figura 2. Estructura química del CS. O H 2 COR 1 R 2 O O HN O CH 3 O

9 8 Arthros Mecanismos de acción de CS en la artrosis Protección de matriz extracelular Disminución colagenasa Disminución elastasa Ácido hialurónico GAG Protección de condrocitos Disminución apoptosis Disminución radicales libres Sobre los síntomas/función: Disminución formación de granuloma Disminución artritis adyuvante Disminución fosfolipasa A2 Disminución prostaglandinas PgE 2 Bloquea los radicales del oxígeno Contrarresta algunos efectos de la IL-1 Disminución motilidad de los polimorfonucleares (PMN) Disminución quimiotaxis de los PMN Estabiliza la membrana de los liposomas Figura 3. Esquema de los diversos mecanismos de acción propuestos de CS en la artrosis. En España existen dos especialidades farmacéuticas monofármaco comercializadas que contienen CS (Condrosan y Condrosulf ). CS se encuentra incluido en el grupo terapéutico M01AX, otros agentes antiinflamatorios y antirreumáticos no esteroídicos, de la clasificación del Catálogo de Especialidades Farmacéuticas del Consejo General de farmacéuticos; en concreto se encuentra clasificado con el código M01AX25. El CS está considerado como SYSADOA en más de 22 países europeos 20 mientras que en Estados Unidos es regulado por la Food and Drug Administration (FDA) como suplemento nutricional. Mecanismo de acción farmacodinamia La actividad terapéutica de CS en pacientes artrósicos se considera que es debida fundamentalmente a la modificación de los mediadores del proceso de la inflamación. En el estudio realizado por Du Souich y Vergés en 2009 sobre los efectos antiinflamatorios e inmunomoduladores del CS se demuestra cómo, en condrocitos, es capaz de disminuir el incremento de interleucina 1β (IL-1β) secundario a la reducción de la fosforilación de p38mapk y Erk½ y disminuir la translocación nuclear del factor nuclear κb (NF-κB), lo que daría como consecuencia una disminución de la actividad de enzimas proteolíticas destructoras del cartílago, como colagenasas, elastasas, proteoglicanasas, fosfolipasa A2, catepsina B, N-acetilglucosamina, agrecanasa1, y de las metaloproteasas de la matriz (MMP-3, MMP-9, MMP-13 y MMP-14) tanto in vivo como in vitro, una inhibición de la producción de mediadores celulares de la inflamación (in vivo), como TNF α, IL-1β, PGE 2, NF-κB, y a una disminución de enzimas proinflamatorias, como PLA2, COX-2 y NO Este mecanismo de acción explica el efecto beneficioso que ejerce la sustancia a nivel local sobre el cartílago, la membrana sinovial y el hueso subcondral. Además, en el mismo estudio se evidenció que el condroitín administrado por vía oral disminuye la translocación nuclear de NF-κB hepático, lo que supondría un efecto antiinflamatorio sistémico que dejaría la puerta abierta hacia el tratamiento de enfermedades sistémicas de base antiinflamatoria o autoinmune, como psoriasis o esclerosis múltiple. Por otro lado, el efecto protector de los componentes celulares del cartílago dependería de la estimulación directa sobre la producción de colágeno tipo II, proteoglicanos (in vitro) y ácido hialurónico endógenos (in vivo), así como de la reducción de la síntesis de óxido nítrico (ON) y radicales libres (favorecedores de la destrucción del cartílago), lo que disminuiría a su vez la apoptosis (muerte celular) (Fig. 4) 22,23. Un último mecanismo de acción recientemente estudiado apunta al efecto positivo que el

10 Farmacología del condroitín sulfato nmoles nítritos/ cel/72 h Control IL-1 (5 ng/ml) TNF (10 ng/ml) LPS (100 µg/ml) 20 0 Medium Concentración de CS [µg/ml] Figura 4. Efecto del CS sobre la producción de ON por los condrocitos humanos artrósicos. IL-1: interleucina 1; TNF: factor de necrosis tumoral; LPS: lipopolisacárido; CS: condroitín sulfato (adaptado de Maneiro E 22 ). condroitín ejerce sobre el equilibrio óseo del hueso subcondral artrósico al aumentar la expresión y producción de la osteoprotegerina (OPG), factor que interviene en la remodelación del hueso subcondral y disminuye el receptor activador del factor NF-κB ligando (RANKL), factor diferenciador de los osteoclastos 21,24. De esta forma, el tratamiento de la OA con fármacos de acción lenta, además de las ventajas ya mencionadas, reduce los signos inflamatorios asociados a la membrana sinovial tal y como se pone de manifiesto por la Agencia Española del Medicamento a fecha de 20 de junio de 2006, incluyendo en las características farmacocinéticas de CS el efecto beneficioso sobre la membrana sinovial. Posología e indicación La indicación clínica de CS recogida en ficha técnica es el tratamiento sintomático de la artrosis y la dosis oral de CS en EC en humanos es de mg/día. El condroitín sulfato se presenta en dosis de 800 mg/día (2 x 400 mg cápsulas), preferentemente en una dosis (dos cápsulas a la vez) y se toma durante al menos tres meses. No obstante, en pacientes con sintomatología inflamatoria importante está indicado empezar con una dosis de mg/día (3 x 400 mg cápsulas al día en una sola toma o en dos dosis) durante las primeras cuatro o seis semanas para seguir con 800 mg/día hasta completar el periodo de administración de al menos tres meses 25. Farmacocinética En la práctica clínica se emplea su sal sódica. CS presenta una cinética de primer orden hasta dosis únicas de mg que no se altera si se administran dosis múltiples de 800 mg. A pesar de su gran peso molecular, se absorbe parcialmente en el intestino después de su degradación de la forma polimérica. Los productos de degradación intestinal son azúcares simples, amino azúcares y sulfato inorgánico. Varios estudios señalan que la biodisponibilidad de CS oscila entre un 15 y un 24% de la dosis administrada por vía oral. De la fracción absorbida de CS, el 10% se halla en forma de CS y el 90% en forma de derivados despolimerizados de menor peso molecular, lo que sugiere un efecto de

11 10 Arthros primer paso. Tras la administración oral de CS, la concentración máxima de CS en sangre se alcanza en unas cuatro horas. La vida media de CS en el torrente circulatorio es de 3-15 minutos (estudio cinético tras administración endovenosa), lo que sugiere que los efectos sistémicos del CS administrado por vía oral podrían estar mediados por el sistema inmunológico intestinal, incluyendo el sistema linfoide gastrointestinal 26. La vida media del CS total es de 15 horas (el periodo estacionario se alcanza en 3-4 días); no obstante, se requieren aproximadamente de tres a seis meses para obtener el efecto máximo (E máx ) 27. En el estudio realizado por Du Souich y Vergés, utilizando un enfoque para predecir el máximo efecto producido por un fármaco cuando las concentraciones plasmáticas no se disponen o se encuentran disociadas del efecto, se considera que el valor T50 (tiempo requerido para alcanzar el 50% del E máx ) es de 35 días en todos los parámetros evaluados 28. Este estudio, también demuestra que la gravedad de las lesiones va a modificar la respuesta a CS y que el análisis del efecto como una función del tiempo puede ser un enfoque alternativo para predecir el E máx de este fármaco. Esta aproximación no proporcionará información sobre la potencia del fármaco, pero sí un parámetro asociado con la misma, como es el tiempo requerido para alcanzar el 50% del E máx. La exactitud de las predicciones dependerá de la fiabilidad y del número de observaciones realizadas para estimar E máx y T50 28 (Fig. 5). En sangre, el 85% de la concentración de CS y de los derivados despolimerizados se halla fijada a diversas proteínas plasmáticas. Su volumen de distribución es relativamente pequeño, alrededor de 0,3 l/kg, presentando en seres humanos cierta afinidad por el tejido articular. Al menos el 90% de la dosis de CS es metabolizado inicialmente por sulfatasas lisosomiales, para luego ser despolimerizado por hialuronidasas, glucuronidasas y N-acetilhexosaminidasas 26. El hígado, los riñones y otros órganos participan en la despolimerización de CS. A nivel de la metabolización no se han descrito interacciones con otros medicamentos, en parte justificado por su falta de metabolización a nivel del citocromo P450. Preferentemente es eliminado por vía renal, con un aclaramiento sistémico de 30,5 ml/min o de 0,43 ml/min/kg. Toxicidad y seguridad El condroitín sulfato es una sustancia natural endógena que forma parte de los componentes fisiológicos de los tejidos conectivos. La estructura del CS exógeno es idéntica a la del CS endógeno y, por lo tanto, no se cree que la administración exógena de CS de origen natural produzca toxicidad sistémica o genética 29. Es más, los EC y estudios de farmacovigilancia realizados al producto confirman su falta de toxicidad, mutagenicidad, genotoxicidad y carcinogénesis. En este sentido, cabe destacar que no se ha necesitado ninguna medida de actuación derivada de la farmacovigilancia que se ha llevado a cabo del producto en Europa, ni tampoco ninguna modificación de la ficha técnica del fármaco a causa de algún efecto adverso grave. Los resultados de estudios clínicos publicados en la literatura han mostrado una total ausencia de toxicidad de CS administrado oralmente en dosis de 1-2 g al día 30. Los efectos adversos registrados en estos estudios son similares a los acontecidos en el grupo comparador y la mayoría no se asocian directamente al propio tratamiento con CS. De hecho, en las últimas recomendaciones de la Liga Europea Reumatológica (EULAR) se reconoce su eficacia y seguridad (nivel de toxicidad 6 en una escala del 0 al 100) y se incluye dentro de la categoría de mayor evidencia científica con un grado de recomendación A 20,31,32. Las guías publicadas por la Sociedad Internacional de Investigación en Artrosis (OARSI) de 2008 recomiendan CS como el segundo tratamiento más efectivo para el manejo de la artrosis moderada 32, en consonancia con las de septiembre de 2006 emitidas por la Agencia de Evaluación de Nuevas Tecnologías Laín Entralgo de Madrid, para tratamientos de la artrosis en la que CS aparece como segunda línea de tratamiento, después de paracetamol y con el máximo grado de recomendación 1A 33. Otras clasificaciones como la efectuada por la Sociedad de Reumatología de Atención Primaria del Reino Unido en 2007 lo sitúan como primera línea del tratamiento del dolor de rodilla, junto con el paracetamol y resto de SYSADOA 34. La propia Junta de Andalucía, en el Proceso Asistencial Integrado de Artrosis de Rodilla y Cadera de 2004, recomienda este fármaco por su efecto favorable para el tratamiento de la artrosis de cadera y rodilla con el grado más elevado por producir mejora del dolor y de la movilidad 35.

12 Farmacología del condroitín sulfato 11 A B C Dolor en carga (score) Huskisson (VAS) (mm) Índice de Lesquene ,8 2,4 2,0 1,6 1,2 0,8 0,4 0, Días de tratamiento Efecto del tratamiento oral con CS mg/día durante 90 días (n = 74) y diclofenaco sódico 150 mg/día 30 días (n = 72) en pacientes con OA de rodilla. El efecto está expresado como función del índice de Lesquene (A), como reducción del dolor estimado por la escala analógica visual (VAS) de Huskisson (B) y como la reducción del dolor en carga (C). El coeficiente de correlación (r 2 ) entre el efecto medido y el esperado fue > 0,99, el error estándar estimado < 15% y el coeficiente de variación entre el 0 y 16,4%, para los valores esperados, apoyando la exactitud del enfoque. Figura 5. Aproximación para medir el E máx de CS (adaptado de Du Souich P, et al. 28 ). La ausencia de problemas graves derivados del uso de este medicamento en el tratamiento de la artrosis, como los que presentan los AINE y los analgésicos (problemas de tipo gastrointestinal, renal, cardiovascular, etc.) es una de las razones por las que cada vez más este producto se presenta como una alternativa segura para manejar una enfermedad que es de tipo crónica, donde muchos de los pacientes afectos presentan enfermedades concomitantes como la diabetes y la hipertensión, y además suelen estar polimedicados. El condroitín sulfato, no obstante, no excluye la utilización de AINE y así, su uso concomitante puede ser complementario. Sin embargo, se ha demostrado que su utilización para el tratamiento de la artrosis se asocia a una reducción del consumo, e incluso de la dosis de estos últimos 36. Esto supone una disminución de los efectos adversos gastrointestinales, cardiovasculares, renales y hepáticos asociados a los analgésicos como hemos comentado 37,38 y una ventaja farmacoeconómica, de seguridad y de mejora de la calidad de vida del paciente 9. Estudios clínicos Son muchos los EC controlados llevados a cabo con CS en donde se evalúa tanto su eficacia como su seguridad en el tratamiento de la artrosis (Tabla 1). En ellos se compara con placebo, así como con antiinflamatorios, y su evidencia ha sido objeto de varios metaanálisis y revisiones (Tabla 2). A la luz de sus resultados y de manera general podemos decir que se demuestra que este producto es beneficioso para el alivio del dolor y la mejoría de la incapacidad funcional de los pacientes, así como para la reducción de la inflamación y del derrame articular, todos ellos característicos de esta enfermedad.

13 12 Arthros Tabla 1. Principales EC con CS Autor, año publicación Verbruggen G, et al., Uebelhart D, et al., Michel BA, et al., Clegg DO, et al., Mazieres B, et al., Objetivo ensayo Efecto DMOAD Eficacia y seguridad Efecto DMOAD Eficacia y seguridad Eficacia y tolerabilidad Duración estudio/ duración tratamiento Parámetros valoración 3 años/3 años Progresión radiográfica artrosis: Progresión lesiones anatómicas Progresión fase anatómica de la artrosis 1 año/6 meses (repartidos en periodos de tres meses) Índice Lequesne EAV Consumo paracetamol Progresión radiográfica 2 años/2 años Pérdida espacio articular WOMAC 6 meses/6 meses WOMAC Valoración global paciente/investigador Evaluación articulación 8 meses/6 meses Dolor en actividades cotidianas Índice Lequesne Calidad de vida marcadores N. o de pacientes/ localización artrosis Dosis diaria (mg) Comparador 165 p/m Placebo Condroitín polisulfato vía im. Resultados principales La progresión de las lesiones anatómicas en el grupo de pacientes tratados con condroitín polisulfato fue significativamente inferior vs placebo (p < 0,0001). Los pacientes del grupo de CS mostraron una tendencia a retardar la progresión de la fase anatómica de la artrosis (p < 0,075) 120 p/r 800 Placebo Disminución del 36% en la puntuación del Índice Lequesne en el grupo CS vs 23% en grupo placebo Efecto remanente Disminuye progresión radiológica del espacio medio femoro-tibial. 300 p/r 800 Placebo Progresión significativa más lenta de la artrosis de rodilla en el grupo de CS: Pérdida espacio medio articular (0,14 ± 0,57 mm; p = 0,04) Pérdida espacio meínim articular (0,12 ± 0,52 mm; p = 0,02) p/r Placebo Celecoxib Glucosamina CS + G Administración conjunta de CS y glucosamina en pacientes con artrosis severa experimentan mejoría estadísticamente significativa 307 p/r Placebo Disminución del dolor y mejora de la calidad de vida DMOAD: Disease Modifying Osteoarthritis Drug; WOMAC: Escala Western Ontario and Mc Master Universities para valoración dolor, función y rigidez; EAV: escala analógica visual de Huskisson de dolor; NE: no especificado; p/r: pacientes/rodilla; p/m: pacientes/manos. Verbruggen, et al., en el año 2002, realizaron dos EC sucesivos e independientes, aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo para evaluar el posible efecto modificador de la enfermedad de CS y condroitín polisulfato. Se incluyeron 165 pacientes con artrosis de mano que fueron asignados aleatoriamente a cada uno de los cuatro grupos de tratamiento: CS, placebo del grupo CS, condroitín polisulfato y placebo del grupo del condroitín polisulfato. Los resultados mostraron que la artrosis progresó más lentamente en los dos grupos de tratamiento activo. Además, menos pacientes de los grupos CS y condroitín polisulfato desarrollaron artrosis erosiva 39. Uebelhart, et al., en el año 2004, realizaron un ensayo aleatorizado, doble ciego, de un año de duración, con 120 pacientes con artrosis de rodilla, la mitad de los cuales fueron tratados con CS, 800 mg/día, y la otra mitad fue el grupo control, que se trató con placebo. Los resultados del estudio muestran que CS disminuye el dolor y

14 Farmacología del condroitín sulfato 13 Tabla 2. Principales metaanálisis con CS Autor, año de publicación Leeb F, et al., Richy F, et al., McAlindon TE, et al., Reichenbach S, et al., Bjordal JM, et al., Lee YH, et al., Tipo de ensayos incluidos (número de ensayos incluidos) Ensayos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo en grupos paralelos (siete EC) Ensayos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo en grupos paralelos (ocho ensayos incluidos) Ensayos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo en grupos paralelos (ocho ensayos incluidos) Ensayos aleatorizados, controlados (20 EC) Ensayos aleatorizados, controlados (63 EC) Ensayos aleatorizados, controlados (seis EC) Número total de pacientes evaluado Articulación estudiada 703 Rodilla, cadera y falanges 855 Rodilla y cadera 799 Rodilla y cadera (promedio de 60 años) Rodilla y cadera Duración promedio del tratamiento Dosis utilizadas mg/día Resultados principales Más de 120 días Se detectó un tamaño de efecto estadísticamente significativo de 0,90 para el alivio del dolor y de 0,74 para la mejora de la función, siendo CS superior en el 65% de los casos 180 días Eficacia de CS en el índice Lequesne y EAV. Probabilidad de sufrir un acontecimiento adverso versus placebo: 0,80 (IC 95%: 0,59-1,08). Excelente tolerabilidad del tratamiento días El tamaño del efecto agregado fue de 0,44 (IC 95%: 0,24-0,64) para glucosaminea y de 0,78 (IC 95%: 0,60-0,95) para condroitín. El efecto del tamaño fue relativamente consecuente para dolor y resultados funcionales. CS fue superior en el 55% de los casos 721 días Pool de riesgo relativo de experimentar una reacción adversa: 0,99 (IC: 0,76-1,31). Riesgo relativo de abandonos por reacción adversa: 1,52 (IC: 0,12-19,97) Rodilla 90 días NE El CS tenía incremento de la eficacia por encima de las 12 semanas Rodilla 728 días Reducción de la progresión radiológica de la OA de rodilla (IC 95%: 0,131-0,392; p < 0,001) mejora la capacidad funcional del paciente, corroborando el efecto remanente del producto 11. Michel, et al., en 2005, realizaron un ensayo aleatorizado, doble ciego, de dos años de duración, con 300 pacientes con artrosis de rodilla, la mitad de los cuales fueron tratados con CS, 800 mg/día, y la otra mitad fue el grupo control, que se trató con placebo. El número de abandonos debido a reacciones adversas fue muy similar en los dos grupos de tratamiento. Los resultados del estudio sugieren que CS podría retrasar la progresión del daño estructural del cartílago que se produce en la artrosis 12. Clegg, et al., en 2006, llevaron a cabo el EC GAIT (Glucosamine/chondroitin Artritis Intervention Trial), ensayo multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo y celecoxib, con cinco grupos de estudio y de 24 semanas de duración, en el que se comparó la administración de 500 mg de glucosamina tres veces al día; 400 mg de CS tres veces al día; la combinación de 500 mg de glucosamina y 400 mg de CS tres veces al día frente a placebo y celecoxib, 200 mg/día. Se permitió el uso de paracetamol a todos los pacientes hasta una dosis máxima de mg/día como medicación de rescate 40. En este estudio se incluyeron más de pacientes con artrosis de rodilla y los resultados estuvieron limitados por la alta respuesta del placebo, lo que hizo sumamente difícil hallar diferencias entre grupos. El número de pacientes en

15 14 Arthros el grupo con dolor moderado a grave era menor y, aunque los hallazgos positivos son de indudable interés, el estudio no fue diseñado para valorar específicamente los efectos en esta muestra de pacientes. En resumen, en el grupo de estudio global, la glucosamina y el CS no fueron estadísticamente superiores al placebo, aunque fueron bien tolerados. Un análisis exploratorio de los pacientes con dolor moderado a grave sugirió un beneficio estadísticamente significativo de la combinación con glucosamina y CS. Un análisis exploratorio de la respuesta de CS reveló una interacción significativa entre los grados II y III Kellgren y Lawrence, por la que los pacientes del grupo CS con grado II parecieron responder mejor que los pacientes de grado III. Por otra parte, se observó una mejora global en el parámetro hinchazón/ derrame en todos los pacientes del grupo CS independientemente de su grado de OA 40. Además, posee propiedades modificadoras de la estructura que, aunque no reparan el daño provocado, sí son capaces de retrasar y mitigar la progresión de la enfermedad 26. Mazieres, et al., en 2007, realizaron un EC doble ciego, de 24 semanas de duración, con el objetivo de evaluar la eficacia y tolerabilidad de CS (1 g/día) respecto placebo en 307 pacientes con artrosis de rodilla. CS resultó ser más efectivo que placebo 41. En dos metaanálisis publicados en revistas de alto impacto 42,43 se concluye que CS tiene un efecto claramente positivo en el tratamiento de la artrosis. En el caso del metaanálisis de Leeb, et al., en 2000, se incluyeron siete EC y se afirma que CS fue significativamente superior a placebo en cuanto a los parámetros de dolor y capacidad funcional, mostrando una mejora de al menos un 50% en comparación con la medicación control. Además, en este caso se demostró que en los siete EC analizados el uso de medicación de rescate fue significativamente más bajo para el grupo de CS en comparación con el grupo placebo. En el estudio publicado por Richy, et al., en 2003, se analizaron ocho EC en los que se evaluaban CS y glucosamina como agentes individuales terapéuticos para pacientes con artrosis de rodilla. Los autores encontraron que CS resultaba eficaz en los siguientes parámetros: índice de Lequesne, escala analógica visual y movilidad. La respuesta en seguridad también fue muy elevada para los dos compuestos. Se concluye que ambos productos presentan un tamaño de efecto que va de 0,54 a 0,92 considerado como un efecto de moderado a elevado. McAlindon, et al., en el año 2000, analizaron los EC aleatorizados realizados con CS y glucosamina. En el análisis global los autores describen una ventaja clínicamente significativa para el grupo de CS. No obstante, destacan que deficiencias en la calidad de los estudios podrían haber introducido un sesgo en los resultados 44. Un reciente metaanálisis publicado por Reichenbach, et al., en , contradice los resultados anteriores y ha puesto en duda la validez terapéutica de CS en el tratamiento de la artrosis. Este metaanálisis analiza únicamente estudios realizados con CS para el tratamiento de la artrosis de rodilla o cadera. Basándose en los 20 EC incluidos en su estudio, los autores describen un efecto estadísticamente significativo y una eficacia moderadamente superior para CS. No obstante, concluyen que, debido a la heterogeneidad de los distintos EC incluidos y diferencias en la metodología, únicamente deberían tenerse en cuenta los resultados de tres EC, en los que no se observa superioridad estadística de CS frente a placebo. Cabe destacar que dos de estos tres EC se diseñaron para analizar el efecto modificador del curso de la enfermedad artrósica, por lo que su inclusión no es adecuada para valorar el efecto sintomático del producto. Por ello, pese a las conclusiones obtenidas, se ha observado un sesgo en los resultados del estudio que influye en las conclusiones presentadas. El efecto sintomático debe ser evaluado durante un periodo de tiempo corto (3-6 meses), mientras que para determinar si un fármaco posee un efecto modificador de la enfermedad se necesita un largo periodo de tiempo (2-3 años). Este hecho evidencia la debilidad en el tratamiento estadístico de los datos del metaanálisis y, por lo tanto, la limitación de dicho trabajo. En una reciente revisión publicada por Bruyere y Reginster sobre el tratamiento de la artrosis de rodilla y cadera con CS y sulfato de glucosamina, se concluye que ambos productos constituyen terapias sintomáticas recomendables para el manejo de la enfermedad artrósica y que pueden presentar un potencial efecto modificador de la estructura 46. El metaanálisis diseñado por Bjordal, et al. (2007) evaluó los EC aleatorizados realizados con fármacos para el tratamiento del dolor en la artrosis de rodilla. Los EC aleatorizados incluidos en el análisis demostraron que CS presentaba un efecto pequeño, pero estadísticamente significativo sobre el alivio del dolor a las cuatro semanas y un efecto elevado tras tres meses de tratamiento 47.

16 Farmacología del condroitín sulfato 15 Hathcock, et al., en el mismo año, a partir de los datos publicados, valoraron el riesgo asociado al uso de CS y glucosamina para el tratamiento de la artrosis teniendo en cuenta los EC publicados y metaanálisis disponibles. De acuerdo con todos estos datos, CS, usado hasta dosis de mg/día, es un tratamiento seguro, no tóxico y no existe ningún patrón reconocido de acontecimientos adversos asociado al uso del producto, lo que aporta un alto nivel de confianza en la seguridad de CS, incluso a dosis de mg 48. Monfort, et al. 30, en una reciente revisión de los metaanálisis publicados en la literatura hasta el 2008, realiza una valoración crítica de todos los metaanálisis referentes a CS y de su eficacia clínica. El artículo concluye que el CS es un producto eficaz en el tratamiento de la artrosis sintomática y que destaca por su excelente perfil de seguridad. Recientemente, en otra revisión acerca de la eficacia clínica de CS y sulfato de glucosamina para el tratamiento de la artrosis de rodilla y cadera se afirma que ambos productos son herramientas terapéuticas eficaces para el tratamiento de la enfermedad artrósica con algún posible efecto modificador de la enfermedad 49. Por otro lado, en un metaanálisis llevado a cabo por la Universidad de Corea, cuyo objetivo era analizar la eficacia estructural del tratamiento diario con glucosamina y CS en pacientes con osteoartritis de rodilla, se analizaron seis estudios que recogían casos y se concluyó que este tratamiento puede retrasar la progresión radiológica de OA de la rodilla después de la administración diaria durante más de dos o tres años 50. Es más, en el estudio STOPP, recientemente publicado, se evalúan los efectos a largo plazo de CS en artrosis de rodilla. Liderado por el Dr. Andre Kahan (Universidad Paris Descartes), se incluyeron 622 sujetos con artrosis de rodilla, de ambos sexos y edades comprendidas entre los 45 y los 80 años. Todos los pacientes incluidos en el ensayo recibieron CS o placebo diariamente durante dos años. El estudio, aleatorizado y a doble ciego, ha demostrado que la administración de CS puede prevenir la degradación de la estructura articular en pacientes con artrosis de rodilla. Además, CS también redujo el dolor en comparación con el placebo, confirmando su efecto sintomático lento para el tratamiento de la artrosis 51. El efecto modificador de la estructura de CS también ha sido investigado mediante técnicas radiográficas, sistema ampliamente aceptado para evaluar la posible acción de determinados fármacos como DMOAD 52. De este modo, paralelamente a los resultados que demuestran la eficacia sintomática del CS, se ha evidenciado en cinco EC de entre uno y tres años de duración 11,12,26,39 la posibilidad de que CS pueda prevenir las lesiones articulares erosivas o retrasar la progresión de la lesión articular. Las resultados obtenidos en estos estudios muestran que CS tiene un efecto reductor del estrechamiento del espacio articular, hecho que se ha relacionado con posibles propiedades modificadoras de la estructura que dan a entender que, productos como CS, aunque no reparan el daño provocado, sí son capaces de retrasar y mitigar la progresión de la enfermedad. De otra parte, ningún estudio clínico ha demostrado una correlación clara entre los cambios radiológicos estructurales y la evolución clínica de la OA. En el momento actual se desconoce si los cambios radiológicos en relación con la morfología del cartílago, como amplitud y estrechamiento del espacio articular, pueden ser considerados como una variable subrogada asociada a un resultado clínico o si simplemente es necesario contemplarlos como un resultado clínico independiente. En consecuencia, serían necesarios estudios de larga duración para valorar si los cambios estructurales son predictores de un enlentecimiento de la progresión clínica de la enfermedad y, por lo tanto, supone un beneficio para la clínica del paciente. Sin embargo, es necesario señalar que existen estudios que correlacionan la gravedad de las manifestaciones clínicas como dolor, rigidez o incapacidad funcional en función de las estructuras afectas en la OA (cartílago, articulación, hueso subcondral y membrana sinovial) Así, una intervención terapéutica con el objetivo de disminuir o enlentecer la progresión de la artrosis podría retrasar a largo plazo la necesidad de cirugía sustitutiva o la aparición de una importante incapacidad funcional que se producen en las fases avanzadas de la artrosis. Conclusiones El condroitín sulfato solo o en combinación con glucosamina ha demostrado reducir factores proinflamatorios, modificar procesos de muerte celular y mejorar el equilibrio anabolismo/catabolismo de la matriz extracelular del cartílago. De la misma manera, el CS también ha demostrado

17 16 Arthros ejercer un efecto positivo sobre algunos de los procesos patológicos que afectan al tejido sinovial y al hueso subcondral. La seguridad y tolerancia de CS, evaluada en los EC postautorización y diferentes metaanálisis, es muy buena en un rango amplio de dosis y en tratamiento a medio y largo plazo. No se han comunicado efectos adversos graves. El riesgo de aparición de reacciones adversas es similar a placebo, siendo las manifestaciones más frecuentes las del tracto gastrointestinal, por lo general de naturaleza leve y que no requieren la retirada del tratamiento. El condroitín sulfato es una sustancia natural bien conocida que, según las evidencias existentes, puede recomendarse como un tratamiento de acción sintomática lenta, eficaz y seguro para la artrosis. Su favorable perfil de seguridad y la baja frecuencia de acontecimientos adversos, en comparación con otros tratamientos disponibles, lo convierten en un tratamiento de elección para la osteoartritis, especialmente en pacientes de grupos de riesgo como hipertensos, diabéticos, con deterioro de la función renal y otras condiciones en las que otros tratamientos se encuentren contraindicados. Bibliografía 1. Holderbaum D, Haqqi TM, Moskowitz RW. Genetics and osteoarthritis: exposing the iceberg. Arthritis Rheum. 1995;38: Ling SM, Fried LP, Garrett ES, Fan MY, Rantanen T, Bathon JM. Knee osteoarthritis compromises early mobility function: The Women s Health and Aging Study II. J Rheumatol. 2003; 30: Acosta A, Rodríguez de la Serna A. Diacereína. Nuevo enfoque terapéutico en osteoartrosis. Dolor. 2004;19: Leeb BF, Schweitzer H, Montag K, Smolen J. A metaanalysis of chondroitin sulfate in the treatment of osteoarthritis. J Rheumatol. 2000;27: Fries JF, Williams CA, Block DA, Michel BA. 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18 Farmacología del condroitín sulfato Gracia San Román FJ, Calcerrada Díaz Santos N. Grupo de trabajo de la guía clínica de práctica del manejo del paciente con artrosis de rodilla en atención primaria Madrid: Unidad de Evaluación de Tecnologías Sanitarias (UETS), Área de Investigación y Estudios Sanitarios. Agencia Laín Entralgo Porcheret M, Jordan K, Croft P. Treatment of knee pain in older adults in primary care: development of and evidence-based model of care. Rheumatology. 2007;46: Conserjería de la Junta de Andalucía. Artrosis de Rodilla y cadera: proceso asistencial integrado. Sevilla Lagnaoui R, Baumevielle M, Begaud B, et al. Less use of NAIDS in long term than in recent chondroitin sulphate users in osteoarthritis: a pharmacy-based observational study in France. Therapie. 2006;6: Watkins PB, Kaplowitz N, Slattery JT, et al. Aminotransferase elevations in healthy adults receiving 4 grams of acetaminophen daily. A randomized controlled trial. JAMA. 2006; 296: Chan AT, Manson JE, Albert CM, et al. Nonsteroidal antiinflamatory drugs, acetaminophen and the risk of cardiovascular events. Circulation. 2006;113: Verbruggen G, Goemare S, Veys EM. Systems to assess the progression of finger joint osteoarthritis and the effects of disease modifying osteoarthritis drugs. Clin Rheumatol. 2002; 21: Clegg DO, Reda DJ, Harris CL, et al. Glucosamine, chondroitin sulphate, and the two in combination for painful knee. N Engl J Med. 2006;354: Mazieres B, Hucher M, Zaïm M, Garnero P. Effect of chondroitin sulfate in symptomatic knee osteoarthritis: a multicenter randomized, double blind, placebo-controlled study. Ann Rheum Dis. 2007;66: Leeb BF, Schweitzer H, Montag K, Smolen JS. A metaanalysis of chondroitin sulfate in the treatment of osteoarthritis. J Rheumatol. 2000;27: Richy F, Bruyere O, Ethgen O, Cucherat M, Henrotin Y, Reginster JY. Structural and symptomatic efficacy of glucosamine and chondroitin in knee osteoarthritis: a comprehensive metaanalysis. Arch Intern Med. 2003;163: McAlindon TE, LaValley MP, Gulin JP, Felson DT. Glucosamine and chondroitin for treatment of osteoarthritis: a systematic quality assessment and meta-analysis. JAMA. 2000;283: Reichenbach S, Sterchi R, Scherer M, et al. Meta-analysis: chondroitin for osteoarthritis of the knee or hip. Ann Intern Med. 2007;146: Bruyere O, Reginster JY. Glucosamine and chondroitin sulfate as therapeutic agents for knee and hip osteoarthritis. Drugs Aging. 2007;24: Bjordal JM, Klovning A, Ljunggren AE, Slørdal L. Short-term efficacy of pharmacotherapeutic interventions in osteoarthritic knee pain: A meta-analysis of randomised placebo-controlled trials. Eur J Pain. 2007;11: Hathcock JN, Shao A. Risk assessment for glucosamine and chondroitin sulfate. Regul Toxicol Pharmacol. 2007;47: Monfort J, Pelletier J-P, García-Giralt N, Martel-Pelletier J. Biochemical basis of the effect of chondroitin sulphate on osteoarthritis articular tissues. Ann Rheum Dis. 2008;67: Lee YH, Woo JH, Choi SJ, Ji JD, Song GG. Effect of glucosamine or chondroitin sulfate on the osteoarthritis progression: a metaanalysis. Rheumatol Int. 2009;21. En prensa. 51. Kahan A, Uebelhart D, De Vathaire F, Delmas PD, Reginster JY. Long-Term Effects of Chondroitin 4 and 6 Sulfate on Knee Osteoarthritis. Arthritis Rheum. 2009;58: Abadie E, Ethgen D, Avouac B, et al. Recommendations for the use of new methods to assess the efficacy of disease modifying drugs in the treatment of osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage. 2004;12: Verbruggen G, Goemaere S, Veys EM. Chondroitin sulfate: S/ DMOAD in the treatment of finger joint OA. Osteoarthritis Cartilage. 1998;6: Szebenyi B, Hollander AP, Dieppe P, et al. Associations between pain, function, and radiographic features in osteoarthritis of the knee. Arthritis Rheum. 2006;54: Kornaat PR, Bloem JL, Ceulemans RY, et al. Osteoarthritis of the knee: association between clinical features and MR imaging findings. Radiology. 2006;239: Torres L, Dunlop DD, Peterfy C, et al. The relationship between specific tissue lesions and pain severity in persons with knee osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage. 2006;14:

19 Bibliografía comentada Por el Dr. Vicente Torrente Segarra Hospital de la Santa Creu i Sant Pau Bar c e l o n a Nitrated type III collagen as a biological marker of nitric oxide-mediated synovial tissue metabolism in osteoarthritis Colágeno nitrogenado tipo III como marcador biológico del metabolismo mediado por óxido nítrico del tejido sinovial en la osteoartritis Richardot P, Charni-Ben Tabassi N, Toh L, et al. Osteoarthritis Cartilage May 12 Objetivos: El óxido nítrico es un mediador mayor de la inflamación del tejido articular y de la inflamación en la OA y media la nitrogenación de los residuos de tirosina en las proteínas. Investigamos la nitrogenación del colágeno tipo III, un constituyente de la membrana sinovial, en la OA de rodilla. Métodos: Se generó un anticuerpo policlonal contra la secuencia nitrogenada QY*DSY*DVKSG del N-telopéptido del colágeno tipo III. Se analizaron tejidos sinoviales de pacientes con OA (n = 4) y con artritis reumatoide (RA) (n = 4) mediante inmunohistoquímica para IIINys. Se midieron los niveles séricos de IIINys mediante enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) en 87 pacientes con rodilla dolorosa (edad media 63,0 ± 8,0 años, K/L score II-III) y en 40 controles sanos apareados por edad y sexo. Resultados: Experimentos de comparación usando varios colágenos tipo III nitrogenados y no nitrogenados, y secuencias derivadas mostraron que el anticuerpo era altamente específico para la secuencia nitrogenada IIINys. Se detectó una alta inmunorreactividad para IIINys en el tejido sinovial de todos los pacientes, con OA y RA con localización preferente en la íntima. Los niveles de IIINys fueron de media 1,5 veces mayores (p < 0,0001) en pacientes con OA de rodilla que en los pacientes control sanos, y significativamente correlacionados con los valores de proteína C reactiva (r = 0,40; p < 0,005). Conclusiones: La nitrogenación de los residuos de tirosina del N-telopéptido del colágeno tipo III está incrementada en el tejido sinovial de los pacientes con OA de rodilla. Las mediciones de los niveles de IIINys podrían ser útiles en la investigación clínica de las alteraciones del metabolismo relacionadas con la oxidación del tejido sinovial en la OA. Comentario: Los hallazgos de este estudio permiten plantear un escenario en el que podamos relacionar la presencia de un marcador biológico, como es en este caso la molécula nitrogenada de colágeno tipo III, con la aparición de la OA. Esto permitiría tanto un diagnóstico precoz como la detección de pacientes diana para el tratamiento en fases tempranas. Asimismo, podríamos diferenciar la OA con un marcador biológico, como hacemos hoy día con la RA o el lupus eritematoso, incluso antes de la aparición de los rasgos radiológicos típicos de la enfermedad, los mismos que denotan una enfermedad de larga evolución.

20 Bibliografía comentada 19 Hoffa s fat pad: evaluation on unenhanced mr images as a measure of patellofemoral synovitis in osteoarthritis Grasa de Hoffa: evaluación de imágenes MR no realzadas como medida de la sinovitis femoropatelar en artrosis Roemer FW, Guermazi A, Zhang Y, et al. Med Sci Sports Exerc Jun;41(6): Objetivo: El propósito de este estudio fue comparar los cambios de señal en la sinovitis-like en la grasa de Hoffa en secuencias no realzadas de imagen potenciada en densidad protónica con supresión grasa con alteraciones de señal en la grasa de Hoffa, y en los engrosamientos sinoviales peripatelares en las secuencias T1 de imagen potenciada en densidad protónica con supresión grasa realzadas con contraste en pacientes con OA. Materiales y métodos: Cincuenta pacientes con osteoartrosis (OA) de rodilla participaron en el estudio. Se llevó a cabo una resonancia magnética (MRI) con secuencias triplano de imagen potenciada en densidad protónica con supresión grasa y una secuencia T1 de imágenes potenciadas en densidad protónica con supresión grasa con realce. Las alteraciones de señal en la grasa de Hoffa fueron evaluadas semicuantitativamente en imágenes realzadas y no realzadas por dos radiólogos por consenso. Se midió el engrosamiento peripatelar mediante una secuencia T1 potenciada con supresión grasa en seis localizaciones. La concordancia entre los puntajes de los cambios de señal en las secuencias de imágenes no realzadas y en imágenes realzadas con contraste fue medida con el estadístico kappa. La sensibilidad, especificidad y exactitud del puntaje de los cambios de la intensidad de señal en las imágenes no realzadas fue calculada con MRI T1 potenciada realzada con contraste según el estándar de referencia. Además, también examinamos la relación entre los cambios de señal y el grosor añadido de sinovial el coeficiente de correlación de Spearman. Resultados: La concordancia entre la MRI no realzada y la realzada con contraste fue fácil de moderar (kappa potenciada = 0,35 y 0,45). La sensibilidad de los cambios en la intensidad de señal en la grasa de Hoffa en la imagen potenciada en densidad protónica con supresión grasa fue alta, pero la especificidad baja. La correlación de los cambios de intensidad de señal en la grasa de Hoffa con el grosor sinovial fue baja para la imagen no realzada, pero fue estadísticamente significativa. Conclusión: Las alteraciones de la intensidad de señal en la grasa de Hoffa en las imágenes no realzadas no siempre representan sinovitis, aunque son un hallazgo no específico, pero sí sensible. El puntaje semicuantitativo de la sinovitis de la región femoropatelar en la OA idealmente debería llevarse a cabo con secuencias T1 potenciadas realzadas con contraste y debería incluir una puntuación del grosor sinovial. Comentario: Este trabajo nos habla de la posibilidad de medir la sinovitis que acontece en la OA de rodilla, que es dificultosa a nivel de algunas localizaciones posiblemente por la diferencia que presenta comparado con la sinovitis de la artritis reumatoide. En este sentido, es importante conocer con qué tipo de lesión radiológica nos podemos encontrar en el caso de la OA para poder comparar así diferentes estadios evolutivos y la respuesta a tratamientos o a diferentes acciones sobre la articulación lesionada.