ES POSIBLE EL SCREENING EN CÁNCER DE OVARIO?

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1 ES POSIBLE EL SCREENING EN CÁNCER DE OVARIO? Juan García García, Francisca Hurtado Sánchez, Salomón Menjón Beltrán INTRODUCCIÓN El cáncer de ovario es la principal causa de muerte por cáncer ginecológico en los Estados Unidos, siendo diagnosticados aproximadamente casos cada año, y provocando muertes al año 1. En el año 2008 el cáncer de ovario fue el séptimo más común en las mujeres, siendo la incidencia mayor en los países desarrollados 2, se confirmaron un total de casos nuevos de cáncer de ovario en todo el mundo. La incidencia de cáncer de ovario aumenta con la edad y la mayor proporción de los casos se diagnostican en mujeres de 50 a 59 años de edad. El interés en la detección temprana como mecanismo para lograr la reducción de la mortalidad ha crecido con el descubrimiento de marcadores tumorales séricos asociados a los tumores malignos de ovario (en especial Ca 125) y con una mayor precisión diagnóstica de la ecografía pélvica. La investigación se centra en identificar marcadores adicionales y en poder establecer una estrategia de cribado rentable. Se están desarrollando ensayos clínicos para determinar si el cribado mediante análisis de sangre y/o exámenes ecográficos, logran reducir la mortalidad por cáncer de ovario. Hasta que dispongamos de dichos resultados, no hay un consenso sobre que las mujeres con riesgo de cáncer de ovario debieran o no someterse a dicho cribado. Las mujeres con antecedentes familiares de cáncer de ovario o síndromes familiares asociados a dicho cáncer, tienen mayor riesgo de sufrir la enfermedad, en ellas, la evidencia sugiere que podrían beneficiarse de las revisiones sistematizadas. BASES BIOLÓGICAS PARA LA INVESTIGACIÓN

2 La supervivencia del cáncer de ovario depende fundamentalmente del estadio en el momento del diagnóstico, siendo superior al 90% a los 5 años en mujeres con enfermedad en estadio I, del 75% a 80% para la enfermedad regional y el 25% en el caso de existir metástasis. A pesar del buen pronóstico asociado con la enfermedad detectada en etapa temprana, en general, a los cinco años, la supervivencia es menor del 45%, esta baja tasa de supervivencia se debe en gran parte a la diseminación del tumor más allá del ovario en el momento del diagnóstico, hecho que ocurre en un 75% de las pacientes. El 90% de los tumores malignos de ovario son tumores epiteliales (incluyendo mucinoso, seroso, endometrioide, y tumores de células claras), y el resto se derivan de células germinales y otros tejidos. Un subgrupo de tumores epiteliales, conocido como "tumores borderline" tienen un pronóstico más favorable. FACTORES DE RIESGO Se han identificado un número de factores de riesgo para cáncer de ovario: Predisposición genética - El mayor factor de riesgo conocido para el cáncer de ovario es una historia familiar, que está presente en alrededor del 10% al 15% de las mujeres que desarrollan la enfermedad. Es importante diferenciar la ocurrencia relativamente rara de un "síndrome de cáncer de ovario familiar" de la "historia familiar de cáncer de ovario", más común, que describe las familias con miembros aislados que han tenido cáncer de ovario y no hay evidencia de un patrón hereditario. La revisión mediante meta-análisis de varios estudios del tipo casocontrol, calculó una Odds Ratio de 3,1 para el desarrollo de cáncer de ovario en las mujeres con un familiar de primer o segundo grado afecto. Por otro lado, las mujeres con antecedentes de síndromes hereditarios de cáncer de ovario tienen una probabilidad de padecerlo del 25% al 50%.

3 La identificación de mujeres con posibles antecedentes familiares de síndrome de cáncer de ovario hereditario, se ha convertido en un importante reto debido a la mayor disponibilidad de pruebas genéticas. Síndromes familiares de cáncer de ovario o cáncer de ovario hereditario - Incluyen la presentación de cáncer de ovario en un miembro de la familia de primer o segundo grado (linaje materno y paterno) a una edad temprana (menores de 50 años) o la ocurrencia de cáncer de ovario o de cánceres relacionados en varios miembros (es decir, de dos a cuatro generaciones). Si el tamaño de la familia es pequeño, se puede enmascarar la presencia de un trastorno hereditario. Representan del 5% al 10% de los casos. Estos síndromes hereditarios se incluyen: El síndrome de Lynch II (cáncer de colon, mama, endometrio, ovario y de cáncer colorrectal hereditario sin poliposis o HNPCC). El síndrome de cáncer de mama-ovario (por lo general asociada con una mutación BRCA1 o BRCA2). Las mujeres con síndrome de Lynch tienen un riesgo de padecer cáncer de ovario del 3% al 14% (frente al 1,8% en la población general), además, estas pacientes lo desarrollarán a una edad más temprana que la población general. El síndrome de cáncer de mama-ovario es el cáncer de ovario hereditario más común. La mayoría de estas familias tienen mutaciones en uno de los genes de susceptibilidad al cáncer de mama, BRCA1 o BRCA2. El riesgo absoluto de desarrollar cáncer de ovario durante su vida asociada con la presencia de una mutación BRCA1 es de 35% a 45%, mientras que es menos para aquellos con mutaciones del gen BRCA2 (15% a 25%). Edad - La incidencia de cáncer de ovario aumenta con la edad. En mujeres de 50 a 75 años de edad, la incidencia anual es 50 por cada mujeres, que es aproximadamente el doble de la tasa en las mujeres más jóvenes. La probabilidad de que un caso de cáncer de ovario se deba a una mutación genética disminuye con la edad al momento del diagnóstico.

4 Reproductiva y factores endocrinos - Varios factores reproductivos parece afectar el riesgo de cáncer de ovario, así, éste parece ser menor en mujeres con antecedentes de embarazo, empleo de anticoncepción hormonal, lactancia materna y ligadura de trompas o histerectomía. El riesgo de cáncer de ovario puede ser mayor en pacientes con antecedentes de infertilidad, endometriosis, terapia hormonal perimenopáusica y postmenopáusica). RIESGOS Y BENEFICIOS DE LA INVESTIGACIÓN El beneficio potencial de la revisión es su capacidad para identificar el cáncer de ovario en un estadio más localizado y curable, lo que lleva a la reducción de la mortalidad de la enfermedad. Tres grandes ensayos clínicos aleatorizados han sido o están siendo llevados a cabo en Reino Unido, Japón y los Estados Unidos para determinar si el cribado del cáncer de ovario puede lograr un diagnóstico precoz y la disminución de la mortalidad 3. Los resultados del ensayo PLCO en los EE.UU. (ensayo clínico para el estudio del cáncer de próstata, pulmón, colon y ovario) no muestran cambios en cuanto al estadio del cáncer detectado por cribado y no disminuye la mortalidad específica por cáncer o la mortalidad general en las mujeres que se sometieron a una evaluación anual 4. Los riesgos potenciales asociados con el screening también deben ser considerados. Un resultado positivo para cáncer de ovario a menudo es seguido de cirugía (ya sea laparoscopia o laparotomía) y los procedimientos invasivos se asocian con una morbilidad física y psicológica, un pequeño riesgo de complicaciones graves, e importantes costes. El PLCO informó que hasta el 15% de las mujeres que se sometieron a cirugía por falsos resultados positivos, experimentó una complicación grave relacionada con la cirugía 4. PRUEBAS DE SCREENING La mayoría de los expertos consideran que un protocolo de detección precoz de cáncer de ovario deben tener un valor predictivo positivo de al menos 10% 5.El programa de cribado se debería dirigir a todas las mujeres mayores de 50 años y requiere una prueba con una especificidad de al menos el 99,6% (asumiendo una sensibilidad del 80%). Los exámenes que pueden ser

5 útiles para la detección en determinados casos, incluyen la determinación del marcador tumoral CA-125 u otros marcadores serológicos, la ecografía, y las combinaciones de ambas. Los marcadores tumorales - Los marcadores tumorales han sido objeto de un considerable interés como pruebas de detección posible, ya que su determinación no es invasiva, son fácilmente repetidos en el tiempo, y relativamente barato en comparación con los estudios de imagen. CA 125: La medición de la concentración sérica del antígeno CA 125 es el método más ampliamente estudiado dentro de la detección del cáncer de ovario. En aproximadamente el 50% de las mujeres con enfermedad en etapa inicial se elevan los valores de CA 125 en suero y en más de 80% de las mujeres con cáncer de ovario avanzado. Sin embargo, la especificidad de la CA 125 es limitada, se eleva en el 1% de las mujeres sanas y fluctúan durante el ciclo menstrual. El CA 125 se incrementa en una gran variedad de patologías benignas y malignas (endometriosis, los miomas, la cirrosis con o sin ascitis, la enfermedad inflamatoria pélvical el cáncer del endometrio, mama, pulmón y páncreas y el líquido pleural o peritoneal debido a cualquier causa) 6. La evidencia acumulada sugiere que las mediciones anuales de CA 125 carecen de especificidad suficiente para su uso en una población de riesgo (las mujeres posmenopáusicas). Un importante estudio clínico es el PLCO, (Estudio de Detección de Cáncer de Próstata, Pulmón, Colon, Recto y Ovarios), patrocinado por el NCI, es un estudio controlado con distribución al azar, de adultos entre 55 y 74 años de edad. Las mujeres participantes se asignaron a un grupo que se realizaría pruebas de detección anuales con ecografía transvaginal y la prueba de CA-125 o a otro que recibiría atención rutinaria. Se les hizo seguimiento durante 13 años. En el grupo sometido a pruebas de detección se presentaron 118 muertes por cáncer de ovario en comparación con 100 muertes en la cohorte que recibió atención rutinaria. Los falsos positivos fueron aproximadamente el 5%. De las mujeres con resultados positivos falsos en el estudio, se sometieron a procedimientos quirúrgicos de seguimiento. Entre estas, 163 mujeres (15%) presentaron por lo menos una

6 complicación grave. Los investigadores estimaron que solo 1,6 de cada 100 mujeres con resultados positivos en estas pruebas de cáncer de ovario tenían en realidad cáncer. Otros marcadores tumorales: se han investigado otros biomarcadores como Epidídimo proteína humana 4 (HE4), que tiene una sensibilidad similar a la CA-125 al comparar el suero de casos de cáncer ovárico con los controles sanos, y una mayor sensibilidad al comparar los casos de cáncer de ovario a la enfermedad ginecológica benigna 7. Indice de síntomas del cáncer de ovario: El dolor pélvico o abdominal, la distensión abdominal, el aumento del tamaño abdominal, la dificultad para comer o la saciedad precoz son algunos de los síntomas que podemos tener en cuenta, sobre todo si se producen más de 12 veces al mes, con síntomas presentes durante menos de un año. Si se utiliza para la detección, un índice de síntomas positivo debe conducir a la ecografía transvaginal antes de la derivación quirúrgica. Ecografía pélvica: Tanto la ecografía transabdominal como la transvaginal han sido evaluadas como posibles métodos de detección de primera línea para el cáncer de ovario. La ecografía transvaginal permite una mejor visualización de los ovarios (independiente de la constitución corporal) y menor tiempo de exploración. No hay acuerdo sobre si la incorporación de la ecografía Doppler mejora la precisión diagnóstica, aunque la mayoría de los autores no defiende este hecho. Screening multimodal: Tres grandes ensayos clínicos han evaluado la combinación de detección con el suero de CA 125 y la ecografía, ya sea realizado de forma secuencial (ecografía si el CA 125 se eleva) o al mismo tiempo 3. En el estudio PLCO, de las mujeres diagnosticadas de cáncer de ovario, encontraron con un CA-125 anormal o una ecografía patológica, y 34 con ambos. Casi uno de cada tres mujeres que habían dado positivo se sometieron a la cirugía (a criterio de sus médicos). Entre 570 mujeres que se sometieron a cirugía, se encontraron 29 tumores, de los cuales 20 fueron

7 invasivos (90% de estas etapas III o IV). El cáncer de ovario se detectó en 212 mujeres (5,7 por personas-año) en el grupo de cribado y 176 mujeres (4,7 por personas-año) en el grupo de atención habitual. No hubo diferencias en el estadio del cáncer, con enfermedad avanzada (estadios III o IV) en un 77% de los casos en el grupo intervención y 78% en el grupo de atención habitual. Excluyendo las muertes por cáncer, la mortalidad fue similar en ambos grupos. El mayor ensayo aleatorizado en curso, la Sala de Colaboración del Reino Unido de Detección de Cáncer de Ovario (UKCTOCS), se basa en los resultados de estudios anteriores que llevaron a la elaboración de algoritmos para determinar la interpretación de los resultados del CA 125 y las indicaciones de la ecografía 3. El ensayo asignó al azar a mujeres posmenopáusicas de 50 a 74 años al grupo de no detección, de ecografía transvaginal anual o de screening multimodal (MMS) 3. Los pacientes en el brazo de MMS recibió una evaluación anual con CA 125, seguido por ETV si era anormal, con una guía de algoritmos 7. Se encontraron 42 tipos primarios de cáncer de ovario y de trompas en el grupo de MMS, (de ellos, 8 tumores borderline) y 16 de los 34 cánceres invasivos (47%) estaban en estadio I o II. La sensibilidad, especificidad y valor predictivo positivo 89,4, 99,8 y 43,3%, respectivamente, para todos los cánceres de ovario primarios y las trompas y el 89,5, 99,8 y 35,1% para el cáncer invasivo primario. Las pruebas adicionales se requieren en un 8,7% (4.355) de los participantes MMS y la cirugía se realizó en un 0,2% (97). La especificidad fue significativamente mayor en los MMS en comparación con ETV. Los datos de mortalidad para este ensayo se recogerán hasta el año Se podría concluir que en mujeres en riesgo promedio, mujeres premenopáusicas y posmenopáusicas sin antecedentes familiares de cáncer de ovario, las pruebas de detección del cáncer de ovario con los marcadores tumorales, CA-125 y con el ultrasonido, no se recomiendan, ya que se obtiene una tasa inaceptablemente alta de resultados falsos positivos (con la morbilidad y los costes que esto significa). Las mujeres con antecedentes familiares, pero sin evidencia de un patrón de alto riesgo, deben ser asesoradas acerca de su riesgo individual, de la limitada evidencia de la efectividad del cribado, y sobre

8 los posibles efectos adversos del cribado. No hay evidencia para apoyar la detección de este grupo. A las mujeres con sospecha de síndrome hereditario de cáncer de ovario se les debe ofrecer consejo genético y estudio de las mutaciones de los genes BRCA1 y BRCA2, en caso de que presenten tal mutación, deberán ser asesoradas por un clínico especializado en el área, preferentemente un ginecólogo oncólogo. RECOMENDACIONES DE LOS GRUPOS DE EXPERTOS Los grupos de expertos no recomiendan exámenes de rutina para el diagnóstico precoz del cáncer de ovario, así, ni las Preventive Services Task Force, ni el Colegio Americano de Obstetras y Ginecólogos (ACOG), ni la Sociedad de Oncólogos Ginecológicos (SGO) 9, recomiendan el screening de rutina para el cáncer de ovario en mujeres asintomáticas. Para las mujeres con antecedentes de síndromes hereditarios asociados con cáncer de ovario, la ACOG, SGO, y la National Comprehensive Cancer Network (NCCN) recomiendan la prueba del CA 125 y la ecografía transvaginal a partir de edades comprendidas entre 30 y 35 años o de 5 a 10 años antes que la edad más temprana de la primera diagnóstico de cáncer de ovario en la familia 12. La ACOG establece que este examen debe realizarse periódicamente, mientras que la NCCN y la SGO recomendar intervalos de seis meses. El Instituto Nacional del Cáncer considera que no hay pruebas suficientes para apoyar la detección del cáncer de ovario en cualquier población, incluyendo a las mujeres en mayor riesgo 10. CONCLUSIONES El cáncer de ovario es la principal causa de muerte por cáncer ginecológico en los Estados Unidos, y aunque la supervivencia ha mejorado mucho para las primeras etapas de la enfermedad, la mayoría de los cánceres se han diseminado más allá del ovario en el momento del diagnóstico. Los grandes ensayos clínicos de screening que empelan la determinación anual de CA 125 y la ecografía transvaginal en mujeres posmenopáusicas con

9 riesgo promedio, no han demostrado una disminución de la mortalidad por cáncer de ovario. El CA 125 es el marcador tumoral más ampliamente estudiados para el screening de cáncer de ovario, se eleva en un 50 a un 90% de las mujeres con cáncer de ovario en etapa inicial, pero también pueden ser elevados en muchas otras enfermedades. La ecografía transvaginal, cuando se utiliza como una intervención única de screening en mujeres de alto riesgo, no ha sido eficaz en la identificación de cáncer en etapa temprana, puede ser más eficaz cuando se utiliza como parte de la evaluación multimodal, en colaboración con CA 125. Sin embargo, el valor predictivo positivo para la detección multimodal en grupos de alto riesgo sigue siendo bajo. Se recomienda no hacer screening en las mujeres de riesgo promedio para cáncer de ovario. Se recomienda que las mujeres con un síndrome de cáncer de ovario familiar, que no se han sometido a una ooforectomía profiláctica, se revisen periódicamente con una combinación de CA 125 y ultrasonido transvaginal. Si bien no hay datos de alta calidad sobre los que basar las recomendaciones con respecto al momento del screening, algunos han sugerido que se inicie a la edad de 35 años o 5 a 10 años antes que la edad más temprana del primer diagnóstico de cáncer de ovario en la familia. Para las mujeres con antecedentes familiares de cáncer de ovario que no tienen un síndrome de cáncer de ovario hereditario confirmado, se debe gestionar como para las mujeres con riesgo promedio. BIBLIOGRAFÍA 1. Jemal A, Bray F, Center MM, et al. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin 2011; 61: Barnholtz-Sloan JS, Schwartz AG, Qureshi F, et al. Ovarian cancer: changes in patterns at diagnosis and relative survival over the last three decades. Am J Obstet Gynecol 2003; 189:1120.

10 3. Menon U, Gentry-Maharaj A, Hallett R, et al. Sensitivity and specificity of multimodal and ultrasound screening for ovarian cancer, and stage distribution of detected cancers: results of the prevalence screen of the UK Collaborative Trial of Ovarian Cancer Screening (UKCTOCS). Lancet Oncol 2009; 10: Buys SS, Partridge E, Black A, et al. Effect of screening on ovarian cancer mortality: the Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian (PLCO) Cancer Screening Randomized Controlled Trial. JAMA 2011; 305: Rosenthal AN, Menon U, Jacobs IJ. Screening for ovarian cancer. Clin Obstet Gynecol 2006; 49: Jacobs IJ, Skates S, Davies AP, et al. Risk of diagnosis of ovarian cancer after raised serum CA 125 concentration: a prospective cohort study. BMJ 1996; 313: Clarke-Pearson DL. Clinical practice. Screening for ovarian cancer. N Engl J Med 2009; 361: Lacey JV Jr, Greene MH, Buys SS, et al. Ovarian cancer screening in women with a family history of breast or ovarian cancer. Obstet Gynecol 2006; 108: allpages (Accessed on August 24, 2009). 10. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) guidelines. Available at: (Accessed on October 13, 2011) (Accessed on August 24, 2009). 12. ACOG Committee on Gynecologic Practice. The role of the generalist obstetrician-gynecologist in the early detection of ovarian cancer. Gynecol Oncol 2002; 87:237.