10 th ICML meeting Lugano, Junio 2008

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1 10 th ICML meeting Lugano, Junio 2008 Linfoma y Enfermedad Auto-Inmune Dra. Mercedes Prieto Escuela de Medicina JM Vargas-UCV Hospital Vargas de Caracas

2 Linfomas y Auto-Immunidad 1) Las células implicadas en ambos procesos son basicamente las mismas 2) Opciones de tratamiento actual de superponen en ambas entidades 3) Los fenómenos autoinmunes predisponen p al desarrollo de malignidades linfoides? 4) Los pacientes con desordenes d linfoproliferativos lif tienen incremento de enfermedades autoinmunes? 5) Cual es el mecanismo patológico que explicaría la relación entre autoinmunidad y linfomas? Caligaris F. Lugano 2008 : Quien es el conductor y quién el pasajero?

3 Estimulo antigénico local Aumento de incidencia de LNH: Glándula parótida en Sindrome de Sjogren Tiroides en Tiroiditis de Hashimoto

4 Sindrome de Sjogren RR 260 LNH glándula parótida 1000 MALT en glándula parótida 6.6 LNH (DLBCL y FL) LES 2.7 LNH (DLBCL y MALT) Enf. Celíaca y Psoriasis LNH-T Artritis Reumatoide LNH-B K. Ekstrom Smedby et al, Blood 2008, 111,

5 LNH mayor incidencia Artritis Reumatoidea Asociado a tto citotóxico o agentes biológicos (anti-fnt) Larga duración de la enfermedad Mayor incidencia id i general confirmado en estudios poblacionales M k IR R NR N t I l Mackay IR, Rose NR. Nat Immunol 2001; 2; K. Ekstrom Smedby et al, Blood 2008, 111, Hansen A et al. Nature Clin Practice Rheumatol 2007; 3;

6 LINFOMA GASTRICO Chronic H. pylori infection Direct Antigen Stimulation H. pylori specific T cells + Infiltrating autoreactive B cells t(1;14)/t(1;2) BCL-10 mutations? Early MALT Lymphoma Late MALT Lymphoma H. pylori dependent H. pylori independent Aggressive MALT Lymphoma t(11;18) Transformed MALT Lymphoma?

7 AUTOINMUNIDAD INFECCION LINFOMA

8 MGUS Monoclonal Gammopathy of Undetemined Significance MBL Monoclonal B-cell Lymphocytosis CD19 CD5 Myeloma Chronic Lymph Leukemia

9 Paraproteinas y Autoinmunidad en MM y Macrogloulinemia de Waldenstrom (WM) AutoAnticuerpos contra: IG Rheumatoid factor (type II cryoglobulinemia) li i Nervios Myelin Associated Glycoprotein (MAG) Antígenos de GR (I/i) Factores de Coagulación

10 Autoimmunidad en LLC Coombs Clinical i l ITP AN Test+ Haemolysis % 10-25% 2-5% Rare ITP: Idiopathic Thrombocytopenic Purpura AN: Autoimmune Neutropenia

11 Receptor Célula B (BCR) Estimulación Antigenica Ag receptor(bcr) LLC (propio o extraño)

12 Cuál es la relación entre Estimulación Antigénica y Transformación Maligna?? Anomalías Cromosómicas

13 Cuál es la relación entre Estimulación Antigénica y Transformación Maligna?? CLL Anomalías Cromosómicas

14 CDR3 La probabilidad de que 2 células B sean idénticas = BCR En LLC = 26.9% (530/1967) Murray, Blood 2008

15 Linfocitos B Desarrollo Antigeno Independiente Maduración Antigeno Dependent Efector: Función sigm La naturaleza de la células B maduras está condicionada por Ag receptor (BCR)

16 REVELACIONES DEL BCR Antigen a variable ligand T-cell help Differentiation Proliferation Maintenance tonic raft signal Activation Anergy Receptor desensitization Apoptosis

17 LLC: Qué ocurre en los tejidos? Que pasa en el microambiente?

18 sigm Medula Osea sigm sigd Secondarios Foliculos

19 CLL Pseudofollicles Proliferating compartment CD5 + CD20 ++ CD23 ++ Ki67 + Bcl2 + Bcl6 - Survivin + CD10 - Accumulation compartment CD5 + CD20 + CD23 + Ki67 - Bcl2 + Bcl6 - Survivin - CD10 - F Caligaris-Cappio, BJH, 2003 CD3 + CD4 + (CD40L + ) FDC Stromal cells

20 Secondary Follicle and Antigen Response Naive B cells Mantle zone Light zone Dark zone Centroblasts Somatic Mutations Centrocytes t Isotype switch Memory B Cells Plasma Cells

21 LINFOMAGENESIS BCR- MEDIADA ESTIMULACION ESTIMULACIÓN CRONICA (Proliferación) MICROAMBIENTE Interacciones celular y molecular ABERRACIONES GENOMICAS Crecimiento, proliferación y sobrevida

22 AUTOINMUNIDAD ALTERACIONES LOCALES (TISULAR) Lesión tisular o inflamación FACTORES GENETICOS Herencia (HLA y otros genes) ALTERACIONES LINFOIDES Fallas de función y auto tolerancia

23 The DIALOGUE

24 Chronic lymphocytic leukemia cells induce changes in gene expression of CD4 and CD8 T cells J. Clin. Invest. Güllü Görgün, et al. 115:1797 doi: /jci24176 B-cell / T-cell Dialogue

25 AUTOINMUNIDAD Células B Autoreactivas DIALOGO B/T Proliferación Genes anormales INFECCION LINFOMA Estimulación BCR Estimulación BCR Microambiente

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