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1 k 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 knúmero de publicación: kint. Cl. 7 : A61K 9/127 A61K 9/00 A61K 47/14 12 k TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA T3 86 knúmero de solicitud europea: k Fecha de presentación: k Número de publicación de la solicitud: k Fecha de publicación de la solicitud: k 4 Título: Composición de liberación controlada que forma una estructura micelar inversa (L2) o una estructura micelar normal (L1). k Prioridad: SE k 73 Titular/es: CAMURUS AB Jägershillgatan Malmö, SE k 4 Fecha de la publicación de la mención BOPI: k 72 Inventor/es: Larsson, Kare y Ljusberg-Wahren, Helena k 4 Fecha de la publicación del folleto de patente: k 74 Agente: Elzaburu Márquez, Alberto ES T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 1 ES T3 2 DESCRIPCION Composición de liberación controlada que forma una estructura micelar inversa (L2) o una estructura micelar normal (L1). Campo técnico La presente invención pertenece al campo de encapsular materiales biológicamente activos para obtener una liberación controlada o sostenida de los mismos cuando sea deseable en muchos campos diferentes como, por ejemplo, tener una duración mayor o un efecto retrasado de un material farmacéuticamente activo. Más específicamente, la invención se basa en un nuevo material o sistema encapsulante o portador que permite una liberación sostenida muy reproducible (variabilidad biológica reducida) de compuestos biológicamente activos. Con referencia a la propiedad últimamente mencionada, en la descripción y reivindicaciones el término liberación controlada se usará generalmente para recalcar el hecho de que, por la presente invención, se puede obtener de una manera controlada la liberación sostenida deseada del compuesto activo. Antecedentes de la invención Hace aproximadamente treinta años, uno de los inventores, K. Larsson, en Z. Phys. Chem., 6, 173 (1967), publicó que el sistema acuoso de monocaproína, que es un lípido cuyo nombre completo es monohexanoato de glicerol o monocapronato de glicerol, forma una única fase líquida a todas las composiciones. En ese tiempo, esto fue un comportamiento excepcional y notable de una molécula anfifílica (tensioactivo); se sabía que sólo mezclas de tensioactivos y cotensioactivos mostraban excepcionalmente dicha carencia de una transición de fases cuando la composición cambia de anhidra hacia agua pura. Trabajos recientes dentro del campo de la administración de fármacos, con relación especial amoléculas que necesitan ser protegidas contra la degradación enzimática (como péptidos), han mostrado que estructuras micelares inversas o fases L2 proporcionan un sistema portador útil. Un ejemplo de dicho sistema L2 se describe en la memoria de la patente europea n , que describe la utilización de monoglicéridos C que interaccionan con triglicéridos C yunlíquido polar. Aunque las propiedades de fase de la monocaproína se conocen desde hace mucho tiempo, sin embargo no se ha comprendido antes que esta fase micelar inusual pudiera proporcionar un portador muy eficiente en relación, por ejemplo, con la administración de fármacos, al menos que sepa el solicitante. La razón principal es probablemente que una molécula con una cadena hidrocarbonada tan corta se considera más un disolvente orgánico que un lípido y, por lo tanto, no se espera que proporcione poder solubilizante eficiente de fármacos en un tipo de estructura de coloide de asociación. Cuando en la administración de fármacos se han usado sistemas anfifílicos que forman soluciones micelares ordinarias (solución L1), también se han implicado cadenas hidrocarbonadas relativamente largas [véase K.A. Johnson, G.B. Westermann-Clark y D. Shah, Pharmaceut. Res., 6, 239 (1989)] Además, se puede añadir que Ericsson y Hegg, en Progr. Colloid & Polymer Sci., 70, 92 (198), han publicado un estudio del comportamiento tensioactivo de la 1-monocaproína y su interacción con ovoalbúmina en una solución acuosa diluida. Se encontró que la concentración micelar crítica (CMC) de monocaproínaera 1 mm.este resultado demuestra que no hay interacción molecular entre esta proteína específica y la monocaproína. Inesperadamente se ha encontrado ahora que el sistema micelar de acuerdo con la presente invención exhibe compatibilidad total con cualquier proteína, también a concentraciones altas, esto es, hasta e incluida la región donde el tipo L1 de estructura cambia al tipo L2 de estructura. Finalmente, la patente US-A describe una composición de liberación controlada y un método para su preparación pero de acuerdo con un aspecto diferente del de la presente invención, a saber, la integración de la sustancia biológicamente activa en una composición de fase termodinámicamente estable (una fase cristalina líquida cúbica) que tiene una estructura regular con una red cristalográfica exacta. Descripción general de la invención Así, la presente invención se basa en el inesperado descubrimiento de que la monocaproína es muy eficiente solubilizando materiales anfifílicos, biológicamente activos, especialmente moléculas de fármacos, y que el cambio sucesivo de un tipo L2 de soluciónmicelarauntipol1delamisma, sin separación de fases, proporciona un mecanismo útil para proteger moléculas que son sensibles a degradación enzimática y también para liberación sostenida, particularmente en administración de fármacos, por ejemplo, administración oral Ṫambién se ha encontrado que la degradación, por lipasas, de las nuevas composiciones de acuerdo con la presente invención es extremadamente baja en comparación con formulaciones basadas en glicéridos descritas anteriormente. Como comprenderán los expertos en la técnica, éste es un factor muy significativo especialmente en sistemas portadores de fármacos orales. Además, un problema importante en la administración oral de fármacos por formulaciones basadas en lípidos es la interferencia entre los lípidos de la formulación del fármaco y los lípidos de los alimentos. Por lo tanto, para conseguir una absorción reproducible de fármacos es deseable e incluso a veces necesario tomar el fármaco con el estómago vacío, que por supuesto puede ser desventajoso. Las grasas y aceites de los alimentos se recubren frecuentemente de una capa superficial de moléculas anfifílicas, usualmente líquidos polares, y estos lípidos de la superficie y el núcleo dominante de aceites/grasas están siempre en estado emulsionado en el tracto gastrointestinal. Una complicación general relacionada con sistemas previamente conocidos de administración de fármacos, basados en lípidos, es que estas emulsiones resultantes de los alimentos interaccionan con el sistema portador del fármaco, lo cual significa que la composición alimenticia puede influir en la absorción del fármaco. Una propiedad más notable e inesperada de la monocaproína, al contrario que sistemas de lípi-

3 3 ES T3 4 dos previamente descritos, es que la fase acuosa de la misma no solubiliza aceites o grasas del tipo de triglicéridos ni incluso los denominados triglicéridos de cadena media ni tricaprilina pura. Un factor adicional a considerar en la administración oral de fármacos es la capa superficial de fosfolípidos que recubre la capa de la mucosa gástrica e intestinal [véase B.A. Hills, The Biology of Surfactant, Cambridge University Press, Cambridge (1988)]. La nueva composición micelar de acuerdo con la presente invención tiene una interacción con estos fosfolípidos tan pequeña que se puede despreciar la citada interacción en un sistema correspondiente portador de fármacos, lo cual es contrario a la situación relacionada con los portadores lipídicos previamente conocidos de fármacos. Más específicamente, de acuerdo con un primer aspecto de la invención, se proporciona una nueva composición de liberación controlada de un material biológicamente activo, composición que se caracteriza porque comprende una mezcla de: (a) monocaproína, mezclada opcionalmente con monocaprilina y/o monocaprina, y (b) un líquido polar seleccionado del grupo formado por líquidos polares capaces de formar una fase L2 con (a), y (c) un material biológicamente activo disuelto o disperso en la citada mezcla de (a) y (b), estando presente (a) en la composición en una cantidad comprendida entre el límite inferior en el que la mezcla de (a) y (b) forma una estructura micelar inversa (L2) y 0 % en peso de (a), basado en el peso total de (a)+(b), con la condición de que la citada mezcla de (a) y (b) esté también esencialmente dentro del dominio específico de la estructura L2, en un diagrama de fases, en el que la citada estructura L2 cambia a una estructura micelar normal (L1) si contacta con un líquido polar externo. Así, si se considera primero el sistema binario monocaproína-agua, el citado sistema muestra conjuntos moleculares micelares a todas las concentraciones en el intervalo de temperatura entre aproximadamente la temperatura ambiente y aproximadamente 0 C, con un tipo L2 inverso de estructura, que pasa continuamente a una solución micelar ordinaria (L1) cuando se aumenta la proporción de agua. Estas dos fases micelares son solubilizadores muy eficientes de materiales lipófilos y el cambio continuo de fase L2 L1 ha mostrado dar una liberación sostenida o controlada notable de la sustancia lipófila, así como las ventajas adicionales citadas anteriormente. Con referencia a la realización específica en la que se utiliza un sistema binario de monocaproína y agua, se debe recalcar que la invención es aplicable también hasta el vértice con 0 % de monocaproína, esto es, la invención también abarca el caso en el que realmente no está presente agua ni otro líquido polar al comienzo. Esta es una ventaja importante, al contrario que formulaciones acuosas anteriormente conocidas porque las cápsulas ordinarias no permiten agua. Encuantoalaafirmación de que la mezcla de (a) y (b) esté también dentro del dominio específico de la estructura L2 en el que un cambio a una estructura L1 sólo se realiza en contacto con un líquido polar externo, esto incluye también casos fronterizos en los que una aplicación específica permite la presencia de una segunda fase, por ejemplo, L α, en una cantidad menor o despreciable. No se puede dar ninguna figura específica pero este aspecto puede ser considerado fácilmente por los expertos en la técnica caso a caso. Una característica muy importante en relación con las aplicaciones de liberación o administración de acuerdo con la invención es también que se ha encontrado que el agua puede ser reemplazada por cualquier otro líquido polar capaz de formar la fase L2 citada en relación con la invención. Así, se ha encontrado que también con otros líquidos polares existe el mismo tipo de estructuras de coloide de asociación con el citado cambio continuo de fase de L2 a L1. En el caso de baja solubilidad de un material biológicamente activo deseado, se ha encontrado que se puede incrementar la solubilización por adición de monoglicéridos de ácidos grasos C 8 -C con la condición de que la citada adición se haga de tal manera que no influya en el comportamiento excepcional de una sola fase. Así, la adición tiene que mantenerse dentro de la parte específica del dominio de L2 que, cuando contacta con agua o con cualquier otro líquido del medio circundante, por ejemplo, del intestino o del estómago, causa el deseado cambio continuo de fase de L2 a L1. La composición específica a usar en cada caso distinto puede ser determinada fácilmente por los expertos en la técnica usando un diagrama de fases, como se ilustra más adelante en relación con la figura. En relación con la idea general de la invención, se puede añadir también que, en principio, se podría esperar que el monoglicérido C 4, esto es, la monobutirina, actúe de una manera similar a la monocaproína. Sin embargo, en la práctica no parece ser una alternativa realista, inter alia, por razones tales como que es inestable y tiene un sabor y olor desagradables. Con referencia a realizaciones preferibles de la composición de acuerdo con la invención, se pueden citar las siguientes. En cuanto a la presencia opcional del citado glicérido de ácido graso C 8 -C, la diferencia en el efecto de añadir monocaprina en lugar de monocaprilina es bastante pequeño cuando se considera la extensión de la región monofásica usada en la presente invención. Una proporción ligeramente mayor del citado monoglicérido de cadena larga/monocaproína es posible sin que ocurra una segunda fase cuando se usa monocaprilina en lugar de monocaprina. Otra diferencia que se puede citar a este respecto es que la segunda fase que ocurre en estos sistemas, que es la fase cristalinalíquido lamelar L α a -2 C, funde dando una fase L2 separada en el sistema de monocaprilina cuando se incrementa la temperatura hacia C. Además de usar los compuestos monocaprilina y/o monocaprina puras, los citados ingredientes opcionales de la composición de acuerdo con la invención también se pueden usar en forma de una mezcla técnica de monoglicéridos preparada a partir de los denominados triglicéridos de cadena media, mezcla que debe dar un comportamiento 3

4 ES T3 6 intermedio en comparación con el de monocaprina o monocaprilina descrito anteriormente. El líquido polar usado como ingrediente (b) de la composición de acuerdo con la invención se selecciona preferiblemente del grupo formado por agua, glicerol, etilenglicol y propilenglicol. Otro líquido polar útil es un alcanol inferior, como etanol. En cuanto al líquido polar externo citado en relación con el cambio de la estructura L2 a una estructura L1, el citado líquido es generalmente jugo gástrico u otro fluido corporal relacionado con el aspecto del fármaco de la invención pero, como la invención no está limitada estrictamente sólo a la liberación controlada de fármacos, el citado líquido polar también puede ser cualquiera de los líquidos polares citados anteriormente. Así, preferiblemente el citado líquido polar externo es también agua, glicerol, etilenglicol o propilenglicol, también en relación con usos no médicos de la composición reivindicada, cuando se desee liberación sostenida de un ingrediente biológicamente activo. El material biológicamente activo se selecciona generalmente del grupo formado por materiales anfifílicos y lipófilos y preferiblemente compuestos farmacéuticos lipófilos. Ejemplos de dichos compuestos farmacéuticos con los que la invención está especialmente relacionada son antibióticos, proteínas, péptidos, esteroides, vitaminas, ácidos nucleicos y vacunas. Un compuesto biológico activo especialmente interesante es una proteínaounpéptido, preferiblemente ciclosporina, desmopresina (ddavp) o vasopresina o calcitoninas. Un uso muy preferible de la citada ciclosporina en relación con la invención es como fármaco inmunosupresor. Como se ha descrito antes, el ingrediente (a) de la composición reivindicada puede estar presente en una cantidad de hasta 0 % en peso, basado en el peso total de (a)+(b). Generalmente, esto significa que (a) está presente en el intervalo de 0-0 % en peso, más preferiblemente de 80-0 % en peso. El material biológicamente activo está presente en la composición de acuerdo con la invención preferiblemente en una cantidad de 0,1-%, más preferiblemente de 0,2- % en peso, basado en el peso total de (a)+(b). Las lipasas de la saliva, de la mucosa gástrica y por supuesto la lipasa fuertemente dominante pancreática degradan lípidos en sistemas lipídicos de administración oral de fármacos. Es bien sabido que las lipasas atacan también otros lípidos y glicéridos, como fosfolípidos, galactolípidos, diglicéridos y monoglicéridos (el isómero 1). Un requisito para la degradación enzimática (para que tenga lugar a una velocidad razonable) es la existencia de una interfase entre agua y la fase lipídica real donde se localiza la lipasa. Una característica interesante de nuestra nueva composición o sistema es la carencia de dicha interfase. Esto significa que la protección de sustancias en el sistema gastrointestinal es mucho más eficaz que en sistemas de lípidos que forman fases separadas que coexisten con una fase acuosa. Esta propiedad debe ser considerada de la mayor importancia para proteger péptidos en administración oral Para incrementar la duración de las micelas de monocaproína en el sistema intestinal, se puede usar la adición de cantidades menores de emulsionantes de alimentos para mejorar la protección del fármaco contra las enzimas intestinales. Por lo tanto, otra realización preferible de la invención está representada por una composición que contiene un emulsionante de alimentos, preferiblemente un emulsionante que contiene una cadena de polioxietileno. También otra realización preferible de la invención es una composición en la que la citada monocaproína comprende el isómero 1 o el isómero 2, esto es, en la que la monocaproína es 1-monocaproína esencialmente pura o 2-monocaproína esencialmente pura. Como la invención es de especial importancia en relación con la administración de fármacos, otro aspecto de la invención está representado por una composición como la definida anteriormente para uso como composición médica, esto es, principalmente para la liberación controlada de un material biológicamente activo en forma de fármacoocompuestomédico. Realizaciones preferibles de dicha composición son realizaciones que ya han sido descritas en relación con la propia composición de liberación controlada. Por lo tanto, no se repetirán ahora. Sin embargo, en relación con la composición médica se debe añadir que se destina preferiblemente a la administración oral del fármaco. Dicha realización es especialmente interesante en relación con proteínas porque las proteínas en solución acuosa tienen tendencia a desplegarse en la interfase aire-agua pero, cuando la monocaproína está presente a una concentración superior a la concentración micelar crítica (CMC), expulsará de la interfase aire-agua a las proteínas. Por lo tanto, dicho sistema de administración de fármacos tiene un efecto protector sobre la estabilidad de las proteínas. Si la proteína u otra sustancia médica son inestables en una solución acuosa, la presente invención se utiliza preferiblemente con propilenglicol o glicerol como líquido polar porque dicho sistema es más estable que un sistema de agua-monocaproína. Así, como el glicerol-monocaproína forma el mismo tipo de coloides de asociación que el agua-monocaproína, se prefiere el primer sistema para la administración oral de dichas proteínas. Además, el descubrimiento de que la monocaproína puede reducir la tensión interfacial sin solubilizar lípidos usuales significa que puede incrementar la penetración a través de la piel sin destruir la barrera lipídica fisiológicamente importante sobre el estrato córneo. Por lo tanto, la administraciónde fármacos por el sistema micelar de acuerdo con la presente invención a través de la piel representa una aplicación particularmente adecuada a situaciones en las que se desee una penetración rápida y eficiente del fármaco. Esto es, otra realización preferible de la composición médica reivindicada es una composición que se destina a la administración transdérmica del fármaco. De acuerdo con otro aspecto, la invención se puede definir como el uso de una composición, 4

5 7 ES T3 8 como la definida anteriormente, para la fabricación de un medicamento que comprende una proteínaounpéptido como compuesto farmacéutico activo y destinado a la administración oral otópica, por ejemplo, transdérmica, del citado compuesto médico. Un compuesto médico especialmente interesante en este contexto es la ciclosporina, principalmente para uso como fármaco inmunosupresor. En materiales biológicamente activos no médicos, la invención también se puede definir como el uso de una composición, como la definida anteriormente, para la liberación controlada del citado material no médico. Un ejemplo de dicho material no médico es una enzima para una aplicación de biotecnología pero, por supuesto, dentro del alcance de la invención son posibles otros diversos materiales y aplicaciones, como comprenderán los expertos en la técnica. La invención se refiere también a un método de preparar la composición definida de liberación controlada, método que comprende generalmente mezclar (a) y (b) para formar una estructura L2 como la definida, y disolver o dispersar (c) en esta estructura durante o después del citado mezclado de (a) y (b) para obtener la citada composición de liberación controlada. Este método general de preparar la composición no debe causar problema alguno a los expertos y no es necesario dar más detalles en este contexto. Sin embargo, se debe añadir que, en un caso en el que pueda haber interacción entre el material biológicamente activo y el ingrediente (a) de la composición, una realización preferible del método comprende formar la citada estructura L2 de (a) y (b) y mantenerla separada de (c) hasta el momento de uso, preferiblemente en un sistema de administración de dos compartimentos, y disolver o dispersar después (c) en la citada estructura L2 cuando se haya de utilizar la composición de liberación controlada. Finalmente, otro aspecto de la invención, que también se basa en el descubrimiento de las notables propiedades de la monocaproína como portador de una proteínaodeunpéptido, está representado por una composición para uso como composición médica nasal, que se caracteriza porque comprende una proteína o péptido incluido en una composición en forma de spray, que comprende una mezcla de: (a) monocaproína, mezclada opcionalmente con monocaprilina y/o monocaprina, y (b) un líquido polar que se selecciona preferiblemente del grupo formado por agua, glicerol, etilenglicol y propilenglicol, estando presentes (a) y (b) en la composición en una proporción mutua tal que forman una estructura micelar en forma de aerosol. Así, de acuerdo con este aspecto de la invención, (a) puede estar presente en una cantidad tan pequeña que, en la citada composición nasal, existe ya una estructura micelar normal (L1) desde el comienzo. En otras palabras, la proteína o péptido puede realmente estar ya listo para su administración o liberación en la composición del spray. Sin embargo, este aspecto de administración en forma de spray de la composición funciona también hasta en el intervalo de la estructura micelar L2. Generalmente, esto significa que (a) puede estar presente en dicha composición de spray en una cantidad de aproximadamente 2-70 %, preferiblemente de 2-0 %, más preferiblemente de 2- % en peso, basado en el peso total de (a)+(b). En la citada composición de aerosol para uso como composición médica nasal, la citada proteína o péptido es preferiblemente insulina. Figura La figura muestra esquemáticamente un sistema ternario de monocaproína (C 6 MG)/H 2 O/ monocaprilina (C 8 MG) o monocaprina (C MG), a 2- C. Se usa el término LIQ para mostrar las regiones donde existe una sola fase en forma de L2 o L1. Otra fase que ocurre en el sistema mostrado es la fase cristalina-líquida lamelar L α,ylasexpresiones L2+H 2 OyL α +H 2 O indican regiones de dos fases a través de las cuales no se puede pasar esencialmente si se utiliza la idea de la invención. Así, para obtener los efectos deseados de acuerdo con la invención se debe partir dentro de la zona de la región LIQ donde la adición de aguasignificauncambiocontinuodeestructura de L2 a L1. Como se ha dicho antes, esta figura es sólo una figura esquemática y, en un caso específico, la información exacta necesaria para realizar la invención se puede tomar del diagrama de fases específico mencionado. Ejemplos Ejemplo 1 Se disolvieron 8 mg de ciclosporina A en 8 mg de monocaproína. Se añadieron a la solución g de agua. La observación microscópica de la muestra en luz polarizada no mostró birrefringencia. Esto muestra que la ciclosporina se ha disuelto en la fase de monocaproína. Ejemplo 2 Se disolvió ciclosporina en una cantidad de 9 g en 91 g de monocaproína. La solución obtenida se transfirió acápsulas de gelatina de 0 mg recubiertas por una película de grasa sólida que actúa como protección durante el paso de la cápsula por la región gástrica. Ejemplo 3 Se preparó una solución de g de monocaprina en g de monocaproína. Esta solución se añadió a una solución de heparina que contenía.000 IE/ml. Esta preparación para la administración oral de heparina se suministra mediante la misma clase de cápsulas del ejemplo 2. Ejemplo 4 Se convirtió la preparación de insulina humana Insulatard R, de Novo Nordisk, con 0 IE/ ml, en una preparación para administración nasal en forma de spray añadiendo simplemente monocaproína a una concentración de 4 % (p/p). Ejemplo Se preparó una muestra homogénea mezclando una solución acuosa del péptido ddavp

6 9 ES T3 (desmopresina) (1.070 µg/ml) con monocaproína (monohexanoína, de Larodan, Malmö, Suecia) en la proporción ponderal de 1 a 9, para dar una concentración final de 7 µg/ml. Se administró intragástricamente 1 mg de esta solución/kg de peso corporal a ocho ratas, así como una solución salina correspondiente de ddavp. La biodisponibilidad de ddavp fue 2,0 % de la solución que contenía monocaproína y 0,2 % de la solución salina. Así, lo que se puede ver con este ejemplo es un incremento drástico de la biodisponibilidad del péptido por la composición de acuerdo con la invención. Ejemplo 6 Muchas formulaciones galénicas de fármacos contienen disolventes polares. Para demostrar la excelente miscibilidad de la monocaproína con disolventes polares, se prepararon las siguientes mezclas y se observaron visualmente. La siguiente tabla muestra los resultados. La apariencia trans- 1 parente y poco viscosa confirma que es una solución. TABLA Disolvente % (p/p) de %de polar disolvente mono- Apariencia polar caproína Etanol 90 Transp., poco viscosa Propilenglicol 90 Transp., poco viscosa Etanol/propilenglicol / 90 Transp., poco viscosa Etanol 90 Transp., poco viscosa

7 11 ES T3 12 REIVINDICACIONES 1. Una composición de liberación controlada de un material biológicamente activo, caracterizada porque comprende una mezcla de: (a) monocaproína, mezclada opcionalmente con monocaprilina y/o monocaprina, y (b) un líquido polar seleccionado del grupo formado por líquidos polares capaces de formar una fase L2 con (a), y (c) un material biológicamente activo disuelto o disperso en la citada mezcla de (a) y (b), estando presente (a) en la composición en una cantidad comprendida entre el límite inferior en el que la mezcla de (a) y (b) forma una estructura micelar inversa (L2) y 0 % en peso de (a), basado en el peso de (a)+(b), con la condición de que la citada mezcla de (a) y (b) esté también dentro del dominio específico de la estructura L2, en un diagrama de fases, en el que la citada estructura L2 cambia a una estructura micelar normal (L1) si contacta con un líquido polar externo. 2. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque las citadas monocaprilina y/o monocaprina están presentes en forma de mezcla obtenida a partir de triglicéridos de ácidos grasos C 8 -C. 3. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 ó2,caracterizada porque el citado líquido polar se selecciona del grupo formado por agua, glicerol, etilenglicol y propilenglicol. 4. Una composición de acuerdo con cualquiera porque el material biológicamente activo se selecciona del grupo formado por materiales anfifílicos y lipófilos, preferiblemente compuestos farmacéuticos, como antibióticos, proteínas, péptidos, esteroides, vitaminas, ácidos nucleicos y vacunas.. Una composición de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizada porque el citado material biológicamente activo es una proteína o un péptido, preferiblemente ciclosporina, desmopresina o vasopresina o calcitoninas. 6. Una composición de acuerdo con una cualquiera porque (a) está presenteenlacomposición en una cantidad de 0-0 % en peso, preferiblemente 80-0 % en peso, basado en el peso total de (a)+(b). 7. Una composición de acuerdo con una cualquiera porque el material biológicamente activo (c) está presente en una cantidad de 0,1- %, preferiblemente 0,2-% en peso, basado en el peso total de (a)+(b). 8. Una composición de acuerdo con una cualquiera porque contiene un emulsionante de alimentos, preferiblemente un emulsionante que contiene una cadena de polioxietileno. 9. Una composición de acuerdo con una cualquiera porque la citada monocaproína comprende 1-monocaproína pura o 2-monocaproína pura Una composición como la definida en una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, para uso como medicamento para la liberación controlada de un material biológicamente activo en forma de compuesto farmacéutico. 11. Una composición de acuerdo con la reivindicación, caracterizada porque se destina a la administración oral del citado compuesto farmacéutico, que es preferiblemente una proteína. 12. Una composición de acuerdo con la reivindicación 11, caracterizada porque el citado líquido polar es propilenglicol o glicerol. 13. Una composición de acuerdo con la reivindicación, caracterizada porque se destina a la administración transdérmica del citado compuesto farmacéutico. 14. Uso de una composición como la definida en una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, para la fabricación de un medicamento que comprende una proteínaounpéptido como compuesto activo y destinado a la administración oral o tópica del citado compuesto farmacéutico. 1. Uso de acuerdo con la reivindicación 14, para la fabricación de un medicamento que comprende ciclosporina como fármaco inmunosupresor. 16. Uso no terapéutico de una composición como la definida en una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, para la liberación controlada de un material biológicamente activo no médico. 17. Uso de acuerdo con la reivindicación 16, caracterizado porque el citado material no médico es una enzima para una aplicación de biotecnología. 18. Un método de preparar una composición de liberación controlada de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, caracterizado por mezclar (a) y (b) para formar una estructura L2 como la definida, y disolver o dispersar (c) en esta estructura durante o después del citado mezclado de (a) y (b) para obtener la citada composición de liberación controlada. 19. Un método de acuerdo con la reivindicación 18, caracterizado por formar la citada estructura L2 de (a) y (b) y mantenerla separada de (c) hasta el momento de uso, preferiblemente en un sistema de administración de dos compartimentos, y disolver o dispersar después (c) en la citada estructura L2 cuando se haya de utilizar la composición de liberación controlada.. Una composición para uso como composición médica nasal, caracterizada porque comprende una proteína o péptido en una composición del tipo de spray, que comprende una mezcla de (a) monocaproína, mezclada opcionalmente con monocaprilina y/o monocaprina, y (b) un líquido polar, que se selecciona preferiblemente del grupo formado por agua, glicerol, etilenglicol y propilenglicol, estando presentes (a) y (b) en la composición en una proporción mutua tal que forman una estructura micelar L1 o L2 en forma de aerosol. 21. Una composición de acuerdo con la reivindicación, caracterizada porque (a) está presente en la citada composición en una cantidad de aproximadamente 2-70 %, preferiblemente 7

8 13 ES T %, especialmente 2- % en peso, basado en el peso total de (a)+(b). 22. Una composición de acuerdo con la reivin- dicación ó 21, caracterizada porque la citada proteína o péptido es insulina NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de de octubre, relativo a la aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del , no producirán ningún efecto en España en la medida en que confieran protección a productos químicos y farmacéuticos como tales. Esta información no prejuzga que la patente esté o no incluída en la mencionada reserva. 8

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