Evaluación del paciente con pruebas hepáticas alteradas

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1 Tópicos Selectos en Medicina Interna - GASTROENTEROLOGÍA CAPÍTULO 27 Evaluación del paciente con pruebas hepáticas alteradas Dr. Guillermo Valladares Álvarez INTRODUCCIÓN El daño hepático es detectado comúnmente en la práctica médica diaria a través de pruebas de laboratorio o estudios por imágenes. En nuestro medio la hepatitis viral sigue siendo prevalente a pesar de la introducción de las vacunas para la hepatitis A y para la hepatitis B. Por otra parte la hepatitis C está siendo diagnosticada cada vez más como causa de enfermedad hepática crónica al igual que el hígado graso alcohólico y no alcohólico, todos ellos derivando en un porcentaje de casos en cirrosis y su complicación mas temida, el carcinoma hepatocelular. Las hepatopatías con frecuencia son silentes hasta fases tardías de su curso, por esta razón las pruebas de laboratorio usualmente son necesarias para el reconocimiento y caracterización del tipo de injuria presente y posteriormente para el monitoreo y pronóstico. Grupos humanos a quienes se le debe realizar pruebas hepáticas 1. Personas con historia de actividades o contactos de alto riesgo: - Promiscuos sexuales - Abuso de drogas o alcohol - Exposición a químicos o toxinas - Con tatuajes o perforaciones corporales no estériles - Perfundidos con sangre o derivados - Hemodializados - Personal de salud - Uso y abuso de fármacos o productos herbolarios - Contacto de portadores de virus de hepatitis C (VHC) y hepatitis B (VHB) 2. Personas con historia propia o familiar de enfermedades metabólicas o autoinmunes: obesidad, diabetes, dislipidemia, enfermedad de Wilson, hemocromatosis hereditaria, deficiencia de alfa 1 antitripsina, hepatitis autoinmune, cirrosis biliar primaria. 3. Personas con sospecha de enfermedad hepática detectada por imágenes. 4. Personas con historia de discomfort en cuadrante superior derecho, orinas oscuras, heces pálidas y/o ictericia. 5. Personas con pérdida de peso inexplicable, telangiectasias, hepatomegalia, distensión de flancos o matidez desplazable, venas abdominales superficiales dilatadas, edema periférico, eritema palmar, contractura de Dupuytren, uñas de Terry (80% del lecho proximal ungueal mas bien blanco que rosado) y deterioro de la función cognitiva. Evaluación de enfermedad hepática por pruebas de laboratorio Generalidades El hígado tiene miles de funciones bioquímicas, la mayoría de las cuales no pueden ser fácilmente medidas por pruebas serológicas. El término pruebas funcionales hepáticas (PFH) 372

2 Evaluación del paciente con pruebas hepáticas alteradas - Dr. Guillermo Valladares Álvarez no es apropiado porque no da una estimación de cómo ni cuánto está comprometida la función hepática. Sin embargo su uso se ha hecho muy común y para el propósito de esta revisión lo seguiremos utilizando. Tampoco los exámenes son específicos del hígado porque pueden observarse en anormalidades de otros órganos. Hay que tener en consideración que los valores normales de las PFH pueden variar de acuerdo a la edad, género, estado postprandial y estado fisiológico. Además, las alteraciones de las PFH pueden ocurrir en 1 a 4% de la población asintomática, por lo tanto, las anormalidades de laboratorio deben interpretarse dentro del contexto clínico del paciente que debe de partir de una detallada historia. La evaluación inicial de un individuo sospechoso de ser portador de una enfermedad hepática empieza con la determinación de las transaminasas (aminotransferasas), fosfatasa alcalina y bilirrubina a las cuales se le puede agregar la gammaglutamiltranspeptidasa (gammaglutamiltransferasa) GGTP y las pruebas que determinan la función de síntesis hepática: tiempo de protrombina y albúmina sérica, las cuales generalmente se encuentran alteradas cuando el compromiso es más avanzado. La utilización de estas pruebas racionalmente nos permite: 1) detectar la presencia de enfermedad hepática, 2) distinguir entre los diferentes tipos de lesión (predominio hepatocelular o colestásica), 3) calibrar la extensión de la injuria y por ende el pronóstico y 4) evaluar la respuesta terapéutica. Para efecto práctico las pruebas serán presentadas desde el punto de vista de la interpretación nosológica (Tabla 1). Transaminasas Las transaminasas: glutámicooxalacetica (TGO) o aspartato aminotransferasa (AST), y la glutámicopiruvica (TGP) o alaninoaminotransferasa(alt) se encuentran ampliamente distribuidas en las células. La TGO se encuentra primariamente en el hígado, corazón, músculo esquelético y riñón mientras que la TGP se encuentra primariamente en el hígado 373 Tabla 1. Pruebas funcionales hepáticas más comunes y su implicancia clínica y en menor cantidad en riñón, corazón, músculo esquelético, páncreas, pulmones leucocitos y eritrocitos. La TGP es exclusivamente citoplasmática mientras que la TGO se encuentra tanto en el citoplasma como en las mitocondrias (70%). Ambas transaminasas son vertidas a la sangre cuando se lesiona la membrana celular, pero no siempre se requiere la necrosis del hepatocito para su liberación. Se encuentran presentes en el suero en una concentración entre 30 a 40 UI/L. En los adultos las transaminasas son más altas en el hombre que en la mujer. Hasta los 15 años la TGO es ligeramente más alta que la TGP y posteriormente, la TGO tiende a ser más baja hasta aproximadamente los 60 años en que tienden a igualarse. Además la TGP tiene variación diurna (45%) siendo más alta en la tarde y más baja en la noche y la TGO suele elevarse con el ejercicio vigoroso; ambas pueden elevarse con el incremento del índice de masa corporal (IMC). La enfermedad hepática es la causa más importante de incremento de la TGP y una causa común de aumento de la TGO. En la mayoría de las hepatopatías la TGP es más alta que la TGO siendo la relación mayor de 1 a excepción de la enfermedad avanzada, o con daño mitocondrial (enfermedad de Reye, enfermedad grasa del embarazo por ejemplo) o en la hepatopatía alcohólica. Por la deficiencia de piridoxina frecuente en los alcohólicos hay una disminución de la actividad de la TGP y una liberación mitocondrial de TGO. En la insuficiencia renal hay disminución de ambas transaminasas comparado con los sujetos sanos. Niveles de

3 Tópicos Selectos en Medicina Interna - GASTROENTEROLOGÍA transaminasas hasta 300 UI/L son inespecíficas y pueden encontrarse en cualquier tipo de daño hepático. Valores mayores de UI/ L se observan en desórdenes asociados con injuria hepatocelular extensa tales como: 1) hepatitis viral, 2) injuria hepática isquémica (hipotensión prolongada, insuficiencia cardíaca aguda) o 3) injuria inducida por fármacos o toxinas. En la obstrucción biliar aguda puede observarse también valores entre a UI/L, pero caen rápidamente en los días siguientes para adoptar patrón colestásico. Aunque las cifras de transaminasas reflejan el grado de actividad necroinflamatoria, la correlación no es tan exacta como sería deseable. En hepatopatías como la hepatitis B crónica o la hepatitis autoinmune, la cifra de TGP es de gran interés para valorar la situación lesional y el pronóstico, de modo que cuando ésta es normal se considera que la enfermedad se encuentra en fase inactiva, por lo que no está indicado el uso de fármacos. En contraste, en pacientes con hepatitis C o esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) las cifras de transaminasas normales pueden ocultar un porcentaje importante de pacientes que pueden requerir tratamiento. En el caso de la hepatitis C crónica alrededor de un 25% pueden cursar con transaminasas normales y tener replicación viral activa y lesión hepática. En pacientes con EHNA la situación es parecida, de forma que en una serie importante de pacientes con sobrepeso se puede presentar cifras de transaminasas normales al tiempo que presentan enfermedad hepática de diversa gravedad (ver capítulo de hígado graso no alcohólico). De todas formas, aunque las indicaciones de biopsia hepática en pacientes con EHNA siguen siendo discutibles, se acepta que ésta no está indicada en pacientes con transaminasas normales. Recientemente se ha intentado valorar la fibrosis hepática por métodos no cruentos. Uno de los modelos más sencillos que se ha propuesto es el APRI (AST platelet ratio index) que consiste en dividir el número de veces que supera la TGO el límite superior de la normalidad x 100 entre la cifra de plaquetas. Una cifra menor de 0,5 descartaría fibrosis y una mayor de 1,5 confirmaría fibrosis 374 avanzada. Pero la mayoría de los pacientes muestra un resultado entre ambos puntos de corte y por lo tanto no pueden beneficiarse de este tipo de determinaciones. Fosfatasa alcalina (FA) La FA está comprometida en el transporte de metabolitos a través de las membranas celulares. Se le encuentra en orden decreciente de abundancia en la placenta, mucosa ileal, riñón, hueso e hígado. La FA del hueso, hígado y riñón comparten una estructura protéica común codificada por el mismo gen y difieren en el contenido de carbohidrato. Los valores dependen de la técnica de laboratorio y varían poco entre las edades de 25 a 60 años. Después de los 60 se incrementan algo en la mujer por la mayor tendencia a la pérdida ósea. La colestasis estimula la síntesis de la FA por los hepatocitos. Las sales biliares detergentes u otros agentes de superficie facilitan la liberación de la FA de las membranas. Elevaciones aisladas de la FA puede observarse en otras condiciones tales como enfermedad de Hodgkin, diabetes, hipertiroidismo, insuficiencia cardiaca y enfermedad inflamatoria intestinal. La elevación de FA de origen hepático mayor de 3 veces lo normal ocurre primariamente en pacientes con enfermedad colestásica intra o extrahepática y enfermedades infiltrativas tales como neoplasias, granulomatosis, amiloidosis o enfermedad de Gaucher para citar algunos ejemplos. Elevaciones menores de 3 veces no es específica de colestasis y puede observarse en cualquier daño hepático Debido a que hay una buena correlación entre el aumento de la FA de origen hepático y otras enzimas de origen canalicular como la GGTP la elevación paralela de ambas es un buen indicador del origen hepático de la alteración ya sea colestasis aguda o crónica o enfermedades infiltrativas, lo que amerita complementar el estudio con imágenes. Gammaglutamiltranspeptidasa (GGTP) La GGTP es una enzima que se encuentra unida a la membrana y está presente en orden

4 Evaluación del paciente con pruebas hepáticas alteradas - Dr. Guillermo Valladares Álvarez decreciente de abundancia en el túbulo renal proximal, hígado, páncreas e intestino. La actividad de la GGT en el suero es de origen primariamente hepática. La vida media en humanos es de 7 a 10 días. En la injuria hepática asociada al alcohol la vida media se incrementa tanto como 28 días sugiriendo una depuración alterada. Un incremento marcado de la GGT frente a una FA normal o casi normal nos debe hacer sospechar de enfermedad hepática alcohólica. Los valores de referencia aumentan con la edad, con el IMC, con el hábito de fumar, con la toma de diversos fármacos (carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, cimetidina, ácido valpróico) y antes de los 50 años los valores en el hombre son 25 a 40% más altos que en la mujer y dos veces más alto el valor referencial superior en individuos con ancestro africano. Se le puede encontrar elevada en un 10% de la población normal. La GGTP es ligeramente más sensible que la FA en la enfermedad obstructiva hepatobiliar. Se eleva en promedio 12 veces el límite superior en 93 a 100% de aquellos con colestasis mientras que la FA aumenta en promedio 3 veces el límite superior en 91% del mismo grupo. Los pacientes con diabetes, hipertiroidismo, artritis reumatoide, carcinoma de próstata y EPOC con frecuencia tienen elevación de GGT cuya causa no se conoce. Así mismo, después de un infarto de miocardio puede permanecer anormal por semanas. Todos estos hallazgos limitan su especificidad y debe valorarse su alteración en conjunto con las otras PFH. Bilirrubina La producción diaria de bilirrubina es de 250 a 350 mg. principalmente proveniente de los eritrocitos y en porcentaje menor de la mioglobina. La depuración diaria es de 5 mg/ kg, aproximadamente cerca de 400 mg. en el adulto. La UDP-glucoroniltransferasa cataliza la conjugación rápida de bilirrubina en el hígado la cual es excretada en la bilis y se encuentra en cantidades mínimas en la sangre de los individuos normales. La bilirrubina conjugada (BC) unida a la albúmina (bilirrubina delta) tiene una vida media de 17 a 20 días y es la causa de ictericia prolongada en los pacientes que se recuperan de una hepatitis o una obstrucción biliar. El aumento de la BC es altamente específica de enfermedad hepática o de la vía biliar. Debido a que la BC aparece en la orina, el hallazgo de bilirrubinuria también implica enfermedad hepática. El aumento de la BC puede ocurrir también cuando hay un deterioro de la excreción de la bilirrubina dependiente de energía ej: sepsis, nutrición parenteral o postcirugía. Cuando en una persona joven y saludable se le encuentra bilirrubina total aumentada con más del 90% de fracción no conjugada (BNC) y ausencia de alteraciones en las demás pruebas hepáticas probablemente se trate del síndrome de Gilbert, alteración metabólica debida a una disminución de la actividad de la UDP-glucoroniltransferasa asociada a una disminución de captación de ión orgánico. El ayuno y enfermedades intercurrentes como la influenza pueden elevar la BNC en estas personas. El síndrome de Gilbert es una condición completamente benigna y el pronóstico es excelente, no necesitando pruebas confirmatorias ni complementarias. Albúmina sérica La albúmina es la proteína plasmática más abundante producida por los hepatocitos. La producción diaria depende de varios factores que incluyen los aminoácidos suministrados, la presión oncótica del plasma, los niveles de citoquinas inhibitorias (particularmente la IL- 6) y el número de hepatocitos funcionantes. Su vida media es larga entre 19 a 21 días. Por esta razón, la albúmina plasmática raramente disminuye en la hepatitis aguda, pero en la hepatitis crónica cae gradualmente con la progresión a cirrosis. Por tanto, la concentración de albúmina es un marcador de descompensación y pronóstico en cirrosis. Junto con el tiempo de protrombina, la bilirrubina, la presencia de ascitis y de encefalopatía forma parte de la clasificación pronóstica de Child-Pugh (tabla 2). 375

5 Tópicos Selectos en Medicina Interna - GASTROENTEROLOGÍA Tabla 2. Clasificación de Child-Pugh agudas o crónicas del hígado. Ya se ha mencionado su participación en la clasificación de Child-Pugh. Junto con la bilirrubina es un parámetro pronóstico importante de severidad en la hepatitis alcohólica (índice de Maddrey: 4,6 (TP paciente-tp control)+bt = >32 mal pronóstico). Asimismo, en conjunto con la creatinina y bilirrubina total constituye el índice de sobrevivencia MELD (Model of End Stage Liver Disease) que permite priorizar en la lista de espera de trasplante a los pacientes con mayor riesgo de morir en los siguientes 3 meses. Tiempo de protrombina (TP) El TP mide el tiempo requerido por el plasma para coagular después de agregarle factor tisular y fosfolípidos y es afectada por cambios en la actividad de los factores X, VII, V, III (protrombina) y I (fibrinógeno). Todos estos factores son sintetizados por el hígado y 3 de ellos (II, VII y X) son activados por una enzima dependiente de la vit K que agrega un segundo grupo gammacarboxílico sobre los residuos de ácido glutámico. El TP es insensible a la deficiencia aislada de cualquier factor de la coagulación. No hay aumento significativo del TP hasta que las concentraciones caen debajo del 10% de lo normal. El tiempo requerido para que una muestra coagule es inversamente proporcional a la cantidad de factor tisular presente en los reactantes. Para minimizar la variación entre los diferentes reactantes usados en los laboratorios se les asigna un índice de sensibilidad internacional (ISI). Para ajustar las diferencias en el ISI de los reactantes se usa el INR (relación internacional normalizada). La vida media de los factores de coagulación es corta, varía entre 6 horas para el factor VII a 5 días para el fibrinógeno, por lo tanto, el TP es el más importante predictor de pronóstico en la injuria hepática aguda. Marcada prolongación del TP (mayor de 5s) encima del control y no corregida por la vit K parenteral es un signo pronóstico pobre en hepatitis viral aguda y otras enfermedades Pruebas complementarias para determinar el origen de las hepatopatías Hepatitis viral Los marcadores serológicos son importante para el diagnóstico diferencial de las hepatitis, determinar el estadío clínico y en el caso de la hepatitis B seguir la evolución y monitorizar la respuesta terapéutica. Como despistaje en determinados grupos de riesgo debe usarse la serología viral específica (AgHBs, anti-hvc) en conjunto con las transaminasas. ENFERMEDADES AUTOINMUNES DEL HÍGADO Hepatitis autoinmune (HA) Generalmente, se presenta en mujeres de mediana edad. En la HA clásica (tipo 1) se observa en el suero la presencia de anticuerpos antinucleares (ANA) y antimúsculo liso (AML). Algunas veces la HA tipo 1 se encuentra asociada a enfermedad celíaca y se puede encontrar en el suero anticuerpos antigliadina, antiendomisio y antitransglutaminasa tisular. Otras variantes (tipo 2 y 3) pueden mostrar la presencia de anticuerpos hepatorenales (anti LKM) y anti antígeno soluble hepático (anti-sla) respectivamente. La prueba confirmatoria es a través de la biopsia hepática. ( Cirrosis biliar primaria (CBP) Enfermedad colestásica que se observa en mujeres de mediana edad que pueden 376

6 Evaluación del paciente con pruebas hepáticas alteradas - Dr. Guillermo Valladares Álvarez presentarse clínicamente con prurito y elevación de la fosfatasa alcalina en su fase inicial. Característicamente se encuentra en el suero la presencia de anticuerpos antimitocondriales (AMA). El diagnóstico se confirma con la biopsia que nos permite también determinar el estadío en que se encuentra la enfermedad Colangitis esclerosante primaria (CEP) Enfermedad colestásica más frecuente en hombres jóvenes o de mediana edad con frecuencia asociada a enfermedad inflamatoria intestinal. En el suero se puede encontrar anticuerpos citoplasmáticos antineutrofílicos (ANCA). También pueden encontrarse ANA y AML. La prueba confirmatoria se realiza con los estudios por imágenes de la via biliar (ERCP, RMN) y biopsia. ENFERMEDADES METABÓLICAS Hemocromatosis hereditaria Enfermedad autosómica recesiva producida principalmente por la mutación del gen HFE del cromosoma 6 que favorece la absorción exagerada del ion fierro. En el suero de estos pacientes se encuentra habitualmente una saturación de la transferrina > 45%, una capacidad de unión del Fe no saturado de < 28umol (155ug/dl) y una ferritina sérica elevada (>1 000ug%). Las pruebas confirmatorias se realizan con el análisis genético y la biopsia hepática. Enfermedad de Wilson Enfermedad autosómica recesiva caracterizada por acúmulo de cobre y que debe sospecharse en pacientes con hepatopatía no precisada en menores de 40 años. Puede asociarse a anemia hemolítica, injuria renal o alteraciones psiquiátricas. El hallazgo diagnóstico más común es la disminución de la ceruloplasmina. También suele observarse disminución del cobre sérico total y aumento de la excreción urinaria del mismo (>100μg/dl). Deficiencia de alfa 1 antitripsina Enfermedad autosómica recesiva que puede producir hepatitis neonatal y crónica en niños y cirrosis en adultos asociado o no a fibrosis pulmonar. En el proteinograma electroforético puede detectarse niveles disminuidos de alfa 1 antitripsina, pero más precisa es la medida directa de los niveles séricos de esta antienzima. El diagnóstico se establece mejor por la determinación genotípica (genotipos Pi ZZ, Pi MZ). Conclusiones Las PFH deben ser interpretadas sobre la base del contexto clínico que trae el paciente. Una prueba aislada alterada no es sinónimo de enfermedad hepática y por otro lado, pruebas normales se pueden encontrar en pacientes que tienen hepatopatía de fondo. Por tanto, las PFH son una pieza importante de un engranaje que conjuntamente con los estudios por imágenes, endoscópicos e histológicos nos van a permitir llegar a un diagnóstico preciso y a un tratamiento adecuado. BIBLIOGRAFÍA SELECCIONADA 1. Minuk G. Canadian Association of Gastroenterology Practice Guidelines: Evaluation of abnormal liver enzyme. Canad J Gastroent Sept 1998, 12(6). 2. Pratt D, Kaplan M. Evaluation of abnormal liverenzyme results in asymptomatic patients. N Eng J Med 2000;342: Dufour R. Laboratory guidelines for screening, diagnosis and monitoring of hepatic injury. The National Academy of Clinical Biochemistry 2000, Vol Green R, Flamm S. AGA technical review on the evaluation of liver chemistry tests. Gastroenterol 2002; 123(4) 5. Carey W. A guide to commonly used liver tests. The Cleveland Clinic ( Sep Romero M. Métodos de valoración de la gravedad de la lesión hepática. Unidad de Hepatología Hospital Universitario de Valme, Sevilla ( hepatologia) Jul