23/12/12. Conflictos de interés. Objetivos. Diferencias farmacológicas entre estatinas

Transcripción

1 Diferencias farmacológicas entre estatinas Dr. Chih Hao Chen Ku, FACE Departamento de Farmacología y Toxicología Clínica, Universidad de Costa Rica Servicio de Endocrinología, Hospital San Juan de DIos Conflictos de interés He recibido honorarios por conferencias, advisory board y/o investigación clínica de: Astra Zeneca Novo Nordisk Novartis Pharma Logistics Inc Novartis Oncology Merck Sharp & Dohme Roche Glaxo SmithKline Sanofi Aventis Boehringer Organon Objetivos Revisar diferencias farmacocinéticas relevantes entre estatinas Diferencias farmacodinámicas Estatinas en prevención primaria Efectos adversos 1

2 Introducción Es la clase terapéutica más vendida en la historia de los fármacos Las ventas de este grupo superan los dólares anuales Son en parte responsable de la reducción de mortalidad asociado a eventos cardiovasculares Sin embargo, no todas las estatinas son iguales Estatinas Lovastatina Simvastatina Pravastatina Fluvastatina Atorvastatina Cerivastatina Rosuvastatina Pitavastatina Con todo estos agentes disponibles, cómo hacemos la escogencia? 2

3 Cómo escoger? Medicina basada en la evidencia Características farmacocinéticas Características farmacodinámicas Efectos adversos Costo otros Pregunta #1 Cuál es la estatina que se debe ingerir con alimentos? Diferencias farmacocinéticas Biodisponi bilidad Características Atorvastatina Lovastatina Simvastatina Pravastatina Fluvastatina Rosuvastatina 12% <5% <5% 17% 24% 20% 3

4 Caso #1 Masculino de 50 años, diabético tipo 2 en tratamiento con insulina, con insuficiencia renal crónica Actualmente con creatinina en 1.6 mg/dl, proteinuria 300 mg/24 horas Perfil de lípidos colesterol total 245 mg/dl, triglicéridos 300 mg/dl, HDL 32 mg/dl, LDL 153 mg/dl Cuál sería la estatina de elección? Diferencias farmacocinéticas Biodisponi bilidad Lovastatina Simvastatina Pravastatina Fluvastatina Rosuvastatina Eliminación urinaria Eliminación Fecal Características Atorvastatina 12% <5% <5% 17% 24% 20% <2% 10% 13% 20% 5% 10% 98% 83% 60% 70% 90% 90% Caso #2 Femenina de 69 años, HTA, con fibrilación auricular. Tratamiento actual con warfarina 5 mg por día, atenolol 100 mg por día, hidroclorotiazida 12.5 mg por día En caso de requerir una estatina, cuál sería la elección? 4

5 Diferencias farmacocinéticas Biodisponi bilidad Lovastatina Simvastatina Pravastatina Fluvastatina Rosuvastatina Eliminación urinaria Eliminación Fecal Unión a proteínas Características Atorvastatina 12% <5% <5% 17% 24% 20% <2% 10% 13% 20% 5% 10% 98% 83% 60% 70% 90% 90% >90% >95% 95% 50% 98% 88% Caso #3 Femenina de 45 años, post IAM, presenta un LDL en 160 mg/dl Se encuentra deprimida y el psiquiatra le indica fluoxetina Qué cuidado se debe tener al escoger una estatina? Pregunta #2 Qué tiene en común los siguientes fármacos? Ketoconazol, itraconazole, fluconazole Eritromicina, claritromicina Antidepresivo tricíclicos, venlafaxine, fluvoxamina, fluoxetina, sertralina Ciclosporina, tacrolimus Omeprazole, lanzoprazole, CCB Midazolam Tamoxifeno Jugo de toronja 5

6 Diferencias farmacocinéticas Biodisponi bilidad Lovastatina Simvastatina Pravastatina Fluvastatina Rosuvastatina Eliminación urinaria Eliminación Fecal Unión a proteínas Sustrato CYP Características Atorvastatina 12% <5% <5% 17% 24% 20% <2% 10% 13% 20% 5% 10% 98% 83% 60% 70% 90% 90% >90% >95% 95% 50% 98% 88% CYP3A4 CYP3A4 CYP3A4 Sulfatación CYP2C9 CYP2C9 Inhibidores del CYP2C9 Fluvoxamina Amiodarona Omeprazole Ritonavir Tolbutamida Cimetidina (débil) Antifúngicos azólicos (débil) Inductores vs inhibidores Tiempo de inicio de acción Pérdida de efectividad vs efectos adversos Cuál es más peligroso? Qué se debe hacer? 6

7 Caso #4 Femenina de 55 años, en tratamiento con lovastatina Refiere que viene presentando pesadillas desde hace 2 semanas, nota que al suspender la lovastatina éstas resuelven Cuál es la conducta a seguir? Diferencias farmacocinéticas Biodisponi bilidad Lovastatina Simvastatina Pravastatina Fluvastatina Rosuvastatina Eliminación urinaria Eliminación Fecal Unión a proteínas Sustrato CYP Lipofilicidad Características Atorvastatina 12% <5% <5% 17% 24% 20% <2% 10% 13% 20% 5% 10% 98% 83% 60% 70% 90% 90% >90% >95% 95% 50% 98% 88% CYP3A4 CYP3A4 CYP3A4 Sulfatación CYP2C9 CYP2C9 Lipofílico Lipofílico Lipofílico Hidrofílico Hidrofílico Hidrofílico Efectos adversos 7

8 Pregunta #3 Conforme se aumenta la dosis de estatinas para lograr mayor reducción de LDL, aumenta el riesgo de elevación de transaminasas y CPK? Evento de ALT >3 ULN (%) Seguridad de Rosuvastatina; Efectos en el Hígado - Beneficio: Riesgo ALT >3 ULN: Frecuencia por la reducción del c-ldl Rosuvastatina (5, 10, 20, 40 mg) Atorvastatina (10, 20, 40, 80 mg) Simvastatina (40, 80 mg) Lovastatina (20, 40, 80 mg) Fluvastatina (20, 40, 80 mg) Reducción del c-ldl (%) La elevación persistente es la elevación a >3 x ULN en 2 ocasiones sucesivas 1. Brewer H Am J Cardiol 2003;92(Suppl):23K 29K 2. Davidson M Exp Opin Drug Saf 2004;3 (6): Seguridad de Rosuvastatina; Efectos en los Músculos - Beneficio: Riesgo CK >10 x ULN: Frecuencia por la reducción c-ldl 3.0 Evento de CK >10 ULN (%) Reducción del c-ldl (%) Rosuvastatina (5, 10, 20, 40 mg) Atorvastatina (10, 20, 40, 80 mg) Simvastatina (40, 80 mg) Pravastatina (20, 40 mg) Cerivastatina (0.2, 0.3, 0.4, 0.8 mg) 1.Brewer H Am J Cardiol 2003;92(Suppl):23K 29K 2.Davidson M Exp Opin Drug Saf 2004;3 (6):

9 Por qué estas diferencias? Mason. Am J Cardiol. 2005;96(sup1):11F Incidencia por 1000 años-persona Resultados de estudios de Farmacoepidemiología en EUA y Holanda 1,2 Estudio en USA 1 - Estudio Holandés Seguimiento 2 años Seguimiento en 1 año 1.4 rosuvastatina n =11, rosuvastatina n =10, otras estatinas n = 37,282 otras estatinas n = 37, rosuvastatin rosuvastatin Otras estatinas Otras estatinas Miopatía Rabdomiólisis renal hepática (en hospital) miólisis hepatico (cualquier causa) Disfunción Disfunción Muerte Miopatía Rabdo- Falla Renal Daño Muerte* Aguda Los resultados de los estudios en EUA y Holanda mostraron que la incidencia de eventos hospitalarios predefinidos en músculos, hígado y riñón con rosuvastatina no fueron diferentes a los de otras estatinas 1,2 *El estudio Holandés evaluó todas las causas de mortalidad (dentro o fuera de hospital) 1. McAfee A, Ming E, Seeger J et al. Pharmacoepi Drug Safety 2006;15 (7): Goettsch W, Heintjes E, Kastelein J et al. Pharmacoepi Drug Safety 2006;15(7): Seguridad de Rosuvastatina; Efectos renales- Estudios clínicos controlados Mantenimiento de la función renal Cambios en la TFG (Tasa de fintración Glomerular) en pacientes con placebo o rosuvastatina en estudios controlados a corto plazo y tratamientos abiertos a largo plazo 1 Cambios en TFG (ml/min/1.73m 2 ) TFG Basal TFG en-tratamiento Estudios clínicos controlados a corto plazo (~8 semanas) n=2107 (40 mg) n=1432 (20 mg) n=2909 (10 mg) n=371 (placebo) n=637 (5 mg) 64 p<0.001 para rosuvastatina 10 mg, 20 mg y 40 mg vs basal para ambos tratamientos a corto y largo plazo 1. Vidt DG et al. Cardiology 2004;102:52-60 Rosuvastatina 5 mg Rosuvastatina 10 mg Rosuvastatina 20 mg Rosuvastatina 40 mg Placebo n=109 (40 mg) n=119 (20 mg) n=893 (10 mg) n=263 (5 mg) TFG Basal TFG en-tratamiento Tratamientos abiertos a largo plazo (>96 semanas) 9

10 JUPITER- insuficiencia renal Ridker. J Am Coll Cardiol. 2010;55:1266 JUPITER No hubo deterioro de TFG en pacientes con o sin insuficiencia renal Como grupo en general y en ambos subgrupos hubo una mejoría marginal de AEC a favor del grupo tratado con rosuvastatina Ridker. J Am Coll Cardiol. 2010;55:1266 Estatinas y riesgo de DM Sattar N. Lancet. 2010;375:735 10

11 Estatinas y riesgo de DM NNH sería 1 en 255 por 4 años Durante estos 4 años si se tratan a 255 pacientes Se reducen 5.4 eventos cardiovasculares El beneficio supera el riesgo! Efectos farmacodinámicos Medicina basado en la evidencia Perfil de lípidos Estudios de imágenes Puntos finales duros (clínicos) 11

12 LDL-C: Porcentaje de cambio desde la línea base a la semana 6 LS mean % change from baseline Dose (mg) Log scale CRESTOR atorvastatina simvastatina pravastatina Rosuvastatina versus Comparadores Cambios en HDL-C : Estudio STELLAR Cambio en el HDL-C desde el ingreso (%) * Dosis (mg) Rosuvastatina Atorvastatina Simvastatina Pravastatina *p<0.002 vs pravastatina 10 mg p<0.002 vs atorvastatina 20, 40, 80 mg; simvastatina 40 mg; pravastatina 20, 40 mg p<0.002 vs atorvastatina 40, 80 mg; simvastatina 40 mg; pravastatina 40 mg Datos observados en al población ITT Adaptado de Jones PH et al. Am J Cardiol 2003;92: Qué impacto tienen los triglicéridos? 12

13 Cambios en perfil de lípidos con dosis inicial LDL-C Colesterol total Triglicéridos** HDL-C %* +5% % cambio con respecto al basal a las 6 semanas %* 37% 36%* 28% 25% 23% Eze/simva 10/20 mg (n=253) Atorvastatin 10 mg (n=250) p 0.05 VYTORIN vs. atorvastatin ** Median % change Consenso hipertrigliceridemia AHA Miller M. Circulation. 2011;123. Epub. Consenso AHA Miller M. Circulation. 2011;123. Epub. 13

14 Pharmacotherapy (Triglycerides) v Levels for high- risk subjects not established v Studies show Gemfibrozil reduces CVD v Gemfibrozil with stafns contraindicated v Diet/lifestyle first- line therapies for hypertriglyceridemia v Fibrates prevent pancreaffs (with extreme hypertriglyceridemia) v Impact of fibrates on CVD mortality unproven Fibrates and Non- Fatal MI Abourbih S and Eisenberg M Am J Med (2009 Aug 19. [Epub ahead of print]) Fibrates and Mortality Abourbih S and Eisenberg M Am J Med (2009 Aug 19. [Epub ahead of print]) 14

15 METEOR punto final: Tasa de cambio maximo en el GIMC en 12 sitios de la carotida Rosuvastatina vs placebo Cambio en GIMC en 12 sitios (mm) Placebo mm/año (n=252) 1 Rosuvastatin 40 mg mm/año (n=624) P< (CRESTOR vs. placebo) 2 Tiempo (años) P=NS (CRESTOR vs. pendiente cero Placebo; Cambio en GIMC (95% CI) Progresión Regresión Crouse JR, et al. JAMA 2007;297: Rosuvastatina 40 mg; Cambio en GIMC (95% CI) Estudios principales Ensayo Fármaco Población Años de seguimiento AFCAPS/ TEXCAPS Lovastatina mg Hombres años Mujeres LDL mg/dl Reducción del punto final primario 5.2 años 37% en IAM fatal o no fatal, AI, o muerte súbica cardíaca Reducción de mortalidad total No diferencia en mortalidad total 1. Downs JR. JAMA. 1998;279(20): Shepherd J. N Engl J Med. 1995;333(20): Sever PS. Lancet. 2003;361: Estudios principales Ensayo Fármaco Población Años de seguimiento AFCAPS/ TEXCAPS WOSCOPS Lovastatina mg Pravastatina 40 mg Hombres años Mujeres LDL mg/dl Hombres años LDL >155 mg/ dl Reducción del punto final primario 5.2 años 37% en IAM fatal o no fatal, AI, o muerte súbica cardíaca 4.9 años 31% en IAM no fatal y muerte por EAC Reducción de mortalidad total No diferencia en mortalidad total 22% p= Downs JR. JAMA. 1998;279(20): Shepherd J. N Engl J Med. 1995;333(20): Sever PS. Lancet. 2003;361:

16 Estudios principales Ensayo Fármaco Población Años de seguimiento AFCAPS/ TEXCAPS WOSCOPS ASCOT Lovastatina mg Pravastatina 40 mg Atorvastatina 10 mg Hombres años Mujeres LDL mg/dl Hombres años LDL >155 mg/ dl Hombres y mujeres años, HTA, CT <250 mg/dl, más 3 factores adicionales Reducción del punto final primario 5.2 años 37% en IAM fatal o no fatal, AI, o muerte súbica cardíaca 4.9 años 31% en IAM no fatal y muerte por EAC 3.3 años 36% IAM no fatal y EAC fatal Reducción de mortalidad total No diferencia en mortalidad total 22% p= % NS p= Downs JR. JAMA. 1998;279(20): Shepherd J. N Engl J Med. 1995;333(20): Sever PS. Lancet. 2003;361: Determinantes de hspcr Aumentan: Tabaquismo Inflamación crónica Obesidad Estrógenos Disminuyen: Aspirina Estatinas Tiazolidinedionas 16

17 JUPITER Objective: The primary objective of the JUPITER study is to investigate whether long-term treatment with rosuvastatin 20 mg decreases the rate of first major cardiovascular events compared with placebo in patients with low LDL-C but with increased risk as identified by elevated CRP levels Ridker PM. Circulation 2003; 108: JUPITER study design No history of CAD men 50 yrs women 60 yrs LDL-C <130 mg/dl CRP 2.0 mg/l Placebo run-in Rosuvastatin 20 mg (n~7500) Placebo (n~7500) Visit: Week: monthly Final 3 4 y Lead-in/ eligibility Randomisation Lipids CRP Tolerability Lipids CRP Tolerability Lipids CRP Tolerability HbA 1C CAD=coronary artery disease; LDL-C=low-density lipoprotein cholesterol; CRP=C-reactive protein; HbA 1c =glycated haemoglobin Ridker PM. Circulation 2003; 108: Distribution of randomised patients by country United States United Kingdom South Africa Canada Netherlands Poland Mexico Belgium Colombia Denmark Brazil Russia Costa Rica Argentina Germany Venezuela Norway Panama Bulgaria El Salvador Israel Estonia Chile Romania Switzerland Uruguay Ridker PM et al. Am J Cardiol 2007; 100: Number of patients randomised 17

18 18

19 JUPITER population compared with previous primary prevention trials AFCAPS WOSCOPS JUPITER Patients, n % male, n Duration, years Diabetes, % Baseline lipids, mg/ dl* total cholesterol LDL-C HDL-C triglycerides hscrp, mg/l 0.2 NA 4.3 Statin Lovastatin mg Pravastatin 40 mg Rosuvastatin 20 mg CVD=cardiovascular disease; CHD=coronary heart disease; LDL-C=low-density lipoprotein cholesterol; HDL-C=high-density lipoprotein cholesterol; hscrp=high sensitivity C-reactive protein; *Baseline lipid levels are mean values. Ridker PM et al. Am J Cardiol 2007; 100: Ridker PM et al. N Engl J Med :

20 Estimated 5- Year NNT Values for the Primary Prevention of Cardiovascular Disease In Middle- Aged Populations JUPITER WOSCOPS AFCAPS/TexCAPS HTN - Diuretics HTN Beta Blockers Aspirin - Men Aspirin - Women 20

21 21

22 JUPITER Fatal or Nonfatal Stroke Cumulative Incidence HR 0.52, 95%CI P = Follow-up Years Placebo - 48 % Rosuvastatin Estatinas e ictus hemorrágico Henyan NN. Ann Pharmaother. 2007;41(12):

23 23

24 JUPITER LDL reduction, hscrp reduction, or both? N Rate Placebo LDL>70mg/dL,hsCRP>2 mg/l LDL<70mg/dL,hsCRP>2 mg/l LDL>70mg/dL,hsCRP<2 mg/l LDL<70mg/dL,hsCRP<2 mg/l Placebo LDL>70mg/dL,hsCRP>1 mg/l LDL<70mg/dL,hsCRP>1 mg/l LDL>70mg/dL,hsCRP<1 mg/l LDL<70mg/dL,hsCRP<1 mg/l Rosuvastatin Better Rosuvastatin Worse JUPITER LDL reduction, hscrp reduction, or both? N Rate Placebo LDL>70mg/dL,hsCRP>2 mg/l LDL<70mg/dL,hsCRP>2 mg/l LDL>70mg/dL,hsCRP<2 mg/l LDL<70mg/dL,hsCRP<2 mg/l P < Placebo LDL>70mg/dL,hsCRP>1 mg/l LDL<70mg/dL,hsCRP>1 mg/l LDL>70mg/dL,hsCRP<1 mg/l LDL<70mg/dL,hsCRP<1 mg/l Rosuvastatin Better Rosuvastatin Worse 24

25 JUPITER LDL reduction, hscrp reduction, or both? N Rate Placebo LDL>70mg/dL,hsCRP>2 mg/l LDL<70mg/dL,hsCRP>2 mg/l LDL>70mg/dL,hsCRP<2 mg/l LDL<70mg/dL,hsCRP<2 mg/l P < Placebo LDL>70mg/dL,hsCRP>1 mg/l LDL<70mg/dL,hsCRP>1 mg/l LDL>70mg/dL,hsCRP<1 mg/l LDL<70mg/dL,hsCRP<1 mg/l P < Rosuvastatin Better Rosuvastatin Worse JUPITER Dual Target Analysis: LDLC<70 mg/dl, hscrp<1 mg/l Cumulative Incidence Follow- up (years) Number at Risk Rosuvastatin 7,716 7,699 7,678 6,040 3,608 1,812 1, Placebo 7,832 7,806 7,777 6,114 3,656 1,863 1, Placebo HR 1.0 (referent) LDL > 70 mg/dl and / or hscrp > 1 mg/l HR 0.59 ( ) LDL < 70 mg/dl and hscrp < 1 mg/l HR 0.21 ( ) P < JUPITER Total Venous Thromboembolism Glynn et al NEJM 2009 Cumulative Incidence HR 0.57, 95%CI P= Placebo 60 / % Rosuvastatin 34 / 8901 Number at Risk Follow- up (years) Rosuvastatin 8,901 8,648 8,447 6,575 3,927 1,986 1,376 1, Placebo 8,901 8,652 8,417 6,574 3,943 2,012 1,

26 Algunas reflexiones No todos los pacientes en prevención primaria deben ser tratados con rosuvastatina Criterios de inclusión Experiencia en reclutamiento Cambio en estrategias Estudios principales Ensayo Fármaco Población Años de seguimiento AFCAPS/ TEXCAPS WOSCOPS ASCOT Lovastatina mg Pravastatina 40 mg Atorvastatina 10 mg Hombres años Mujeres LDL mg/dl Hombres años LDL >155 mg/ dl Hombres y mujeres años, HTA, CT <250 mg/dl, más 3 factores adicionales Reducción del punto final primario 5.2 años 37% en IAM fatal o no fatal, AI, o muerte súbica cardíaca 4.9 años 31% en IAM no fatal y muerte por EAC 3.3 años 36% IAM no fatal y EAC fatal Reducción de mortalidad total No diferencia en mortalidad total 22% p= % NS p= Downs JR. JAMA. 1998;279(20): Shepherd J. N Engl J Med. 1995;333(20): Sever PS. Lancet. 2003;361:

27 Deberíamos cambiar nuestro método de tamizaje en atención primaria? Encuesta mundial sobre resultados Encuesta del NEJM 2553 personas en todo el mundo 49% piensan que deberíamos cambiar la forma de tamizar en atención primaria 48% piensan que el uso terapéutico de estatinas debería cambiar Kritek P. N Engl J Med. 2009;360(10):e14 27

28 Papel hspcr Nuevos factores de riesgo Helfang M. Ann Intern Med. 2009;151:

29 Guías canadienses de tratamiento Medirlo en pacientes cuyo riesgo cardiovascular está entre 10 y 20% Tratamiento si hombres >50 años o mujeres mayor a 60 años y tienen hscrp > 2 mg/l Risk Level IniFate treatment if: Primary Primary LDL- C Alternate High Consider treatment in all pa=ents <2 mmol/l CAD,PVD Or 50% LDL- C Atherosclerosis Most Pts with Diabetes FRS 20% Class A I Level A RRS 20% Moderate (strive towards à ) FRS 10-19% LDL- C>3.5 mmol/l TC/HDL >5.0 hscrp >2 Æ men 50+, women 60+ Family history and hscrp modulate risk Target Levels <2 mmol/l Or 50% LDL- C Class A IIA Level A ApoB<0.80 A Class I Level A ApoB<0.80 Class A IIA Level A Low FRS<10% LDL- C>5.0mmol/L 50% LDL- C A 29

30 Es la estatina o la reducción de LDL? Por qué las estatinas reducen PCR? IL-6 Geranilgeranilación Estatinas de RAC-1 Fosforilación de STAT-3 Expresión de PCR Dandona P. Mayo Clin Proc. 2008;83: Adherencia a tratamiento 30

31 Perreault S. Am J Med. 2009;122: Perreault S. Am J Med. 2009;122:

32 Conclusiones Hay diferencias relevantes entre estatinas hspcr es una herramienta que ayuda a estratificación de riesgo En la población de JUPITER, rosuvastatina logra reducir morbilidad cardiovascular y mortalidad total Lo más relevante es la reducción de eventos y no sólo la reducción de LDL Perfil de efectos adversos seguro Adherencia es fundamental para lograr beneficios a largo plazo Preguntas chenku2409@gmail.com 32