Tratamiento de primera línea l del Linfoma Folicular. Dr. David Aguiar Bujanda S. Oncología Médica

Transcripción

1 Tratamiento de primera línea l del Linfoma Folicular Dr. David Aguiar Bujanda S. Oncología Médica

2 Epidemiología 30% LDCBG 6% 2% 6% 22% 6% L.Hodgkin Folicular Cel.B grande Folicular L. Hodgkin Zona Marginal LNH T Per Cel. Manto LLCP/LLC Mediastínico Anaplásico CG 7% 8% 14% Incidencia en aumento (4% anual) 5-7 casos/ /año Grado 3b se maneja como LDCGB

3 Pronóstico actual En general se considera una enfermedad incurable ( hasta ahora) Mejoría del pronóstico: SG 10 a 15+ años; SLP 2-3 a 5+ años Experiencia de la U.Stanford Mediana SG (N=1,333) : 11.0 años : 11.6 años : 18.4 años : No alcanzada P< Años Tan et al. Blood 2007

4 FLIPI Follicular Lymphoma International Prognostic Index Edad 60 años Estadio III-IV Hemoglobina < 12 gr/dl LDH > normal >4 areas ganglionares afectas SG a 5 años a 10 añosa R. Bajo (0-1) 91% 71% R. Intermedio (2) 78% 51% R. Alto (3-5) 53% 36% Solal-Céligny et al. Blood 2004 FLIPI-2 SLP a 3 años a 5 años a SG a 3 años a 5 añosa R. Bajo (0) 91% 79% 99% 98% R. Intermedio (1-2) 69% 51% 96% 88% R. Alto (3-5) 51% 20% 82% 77% Edad >60 años Infiltración de Médula Ósea Hemoglobina < 12 gr/dl B2mcg > normal Diámetro de ganglio >6cm Federico et al. JCO 2009

5 Tratamiento del Linfoma Folicular Estadio localizado Estadio avanzado asintomático, baja carga tumoral (BCT) low tumor burden, LTB sintomático, alta carga tumoral (ACT) high tumor burde, HTB

6 Tratamiento del estadio inicial Estadios I-II localizados no bulky (10-15% LF al dx) El tratamiento de elección es la Radioterapia Consigue curar aproximadamente un 40-50% pt Recaídas tras 10 años raras. SG a 10 años 62-79% Mayoría de recaídas en áreas no irradiadas Técnicas de campo afecto preferibles a campo extendido o INT. Dosis clásica habitual: Gy IF Actualmente se recomiendan dosis de 24 Gy (2x12) 24 Gy vs Gy Lowry et al. Radiotherapy and Oncology 2011.

7 Otras opciones en estadios I-II? I II? Estadio I (0) sin tratamiento. Soubeyran et al. Ann Oncol 1996 SG 19.1 años SLT 15 años Lymphocare. Friedberg et al. JCO 2009 LF I-II sin tratamiento. Advani et al. JCO 2004

8 Tratamiento del estadio avanzado. Cuándo tratar? No todos los pacientes necesitan tratamiento inmediato FLIPI y FLIPI2 no siempre son buenos indicadores de necesidad de iniciar tratamiento: No desarrollados con esta intención Mala correlación con la carga tumoral o el estado del paciente La necesidad de tratamiento se relaciona mejor con la carga tumoral alta y los síntomas secundarios Criterios GELF

9 Criterios GELF para inicio de tratamiento en Linfoma Folicular Una Una masa tumoral mayor de de 7 cm cm Más s de de 3 lesiones tumorales mayores de de 3 cm cm Esplenomegalia con con polo polo inferior bajo bajo el el ombligo (bazo >16cm x TAC) T Síntomas sistémicos o Síntomas S B Compresión n Tumoral (uréter, intestino, órbita, vena cava, medular..) Derrame pleural o ascitis significativa (independientemente de de confirmación n citológica) Citopenias (<1x /L /L neutrófilos, <100x /L /L plaquetas) Leucemización n (> (> 5x /L /L células c malignas en en s.p.) s.p.) Otros criterios de diferentes grupos: ECOG 2, LDH-B2mcg, hiperviscosidad, lesiones extranodales, progresión rápida 50% en <6 meses..

10 Tratamiento del estadio avanzado. Paciente asintomático tico-bct Primera opción: watch & wait si no criterios de tratamiento (GELF) Series iniciales de Stanford 1970s de w&w: 2-3 años de tiempo a inicio de tratamiento y mediana SG 10 años. Tres fase-iii w&w vs QT pre-rituximab con similares resultados Grupo de OBS: 19% pacientes sin necesidad de tx a 20 años X SGesp +/-10 años X Ardeshna et al. Lancet 2003

11 Tratamiento del estadio avanzado. Paciente asintomático tico-bct (2) En la era del rituximab (aprobado 1997) se produce un aumento de la SG y SLP SG de 10 años a mas de 15 años ( 19 años); SLP 2-3 años a 4-5 años. No hay estudios de R-QT vs w&w en pacientes asintomáticos-bct El F2-study, 120 pacientes con w&w en la era-ritux. Media tiempo a inicio de tto linfoma 55 meses, SG a 5 años 87%. No aumento de riesgo de transformación En análisis multivariado, pronóstico peor si >4 estaciones afectas Dos estudios F-III con Rituximab vs w&w InterGroup E4402. RESORT

12 InterGroup Criterios de elección LF grados 1-2-3ª Estadios II-III-IV no-bulky Asintomáticos Primera línea n=462 R A N D O M I Z A D O A: watch & wait n=186 B: Inducción Rituximab 375 mg/m2 semanal x 4 n=84 C: Inducción + Mantenimiento Rituximab 375 mg/m2 semanal x4, seguido de mantenimiento 1 dosis cada 2 meses por 2 años Objetivos del estudio -Tiempo al inicio de un nuevo tratamiento (QT, RT) -Efecto sobre la calidad de vida n=192 Ardeshna et al. ASH 2010

13 InterGroup p<0.001 p<0.001 Tasa de respuetas Respuesta completa Respuesta parcial % SLP a 3 años % LINT a 3 años TINT A: w&w 9% 3% 6% 33% 48% 33 meses B: IR 78% 45% 33% 60% 80% n.a C: IR+MR 85% 49% 36% 81% 91% n.a ansiedad en w&w No QOL en rituximab SG 98%. Igual en los 3 brazos Ardeshna et al. ASH 2010

14 RESORT. ECOG 4402 Criterios de Elección LNH bajo grado Estadios III-IV Baja carga tumoral Asintomáticos No criterios GELF Inducción: n: Rituximab 375 mg/m2 semanal x4 Objetivos del estudio -Tiempo al fallo de tratamiento -Tiempo a primera QT -Efecto sobre la calidad de vida -Toxicidad LF= 384 RP/RC semana 12 n= 274 (71%) R A N D O M I Z A D O Retratamiento A la progresión Rituximab 375 mg/m2 Semanal x 4 Hasta resistencia n= 134 Mantenimiento Inmediato Rituximab 375 mg/m2 1 dosis cada 3 meses Hasta resistencia n= 140 Kahk et al. ASH 2011

15 RESORT. ECOG 4402 Tiempo a fallo de tratamiento Tiempo a primera QT nº dosis Ritx /pt TFT TPQ a 3 años QOL Ansiedad Retratamiento años 86% n.d n.d Mantenimiento años 95% n.d n.d Kahk et al. ASH 2011

16 Tratamiento del estadio avanzado-act 1. Cuál es el mejor tratamiento? QT vs R-QT 2. Mantenimiento R? 3. Cuál es la mejor QT? 4. RadioInmunoterapia?

17 1.- QT o R-QT? R Estudio Tratamiento, n Seguim. años TRG, % RC, % TFT/ SLP/SLE SG, % Marcus CVP, 159 et al R-CVP, m 27 m (TFT) Hiddemann CHOP-IFN, 205 et al R-CHOP-IFN, % 75% (TFT 3 años) Herold MCP-IFN, 96 et al R-MCP-IFN, m NA (SLP) Salles et al CHVP-IFN, 183 R-CHVP-IFN, % 53% (SLE 5 años) FLIPI alto 1. Marcus et al JCO Hiddemann et al Blood Herold et al JCO Salles et al Blood 2008.

18 2.- Mantenimiento Rituximab? SLP 2-3 años SAKK 35/98 Ghielmini M, et al. Blood 2004 Rituximab 375 mg/m² semanal x 4 EE, RP, RC Mantenimiento: Rituximab 375 mg/m² cada 2 meses x 4 Observación ECOG 1496 Hochster H, et al. JCO 2009 CVP RP, RC o EE 6 8 ciclos 1ª LINEA Mantenimiento: Rituximab 375 mg/m 2 semanal x 4 Cada seis meses x 4 Observación EORTC Van Oers MHJ, et al. Blood 2006 R-CHOP q21d máx. 6 ciclos Sin Rituximab Recaída/LF Refractario CHOP q21d máx. 6 ciclos RC RP Mantenimiento: Rituximab 375 mg/m 2 cada 3 meses durante 2 años Observación

19 Tratamiento de mr: mejora la SG en pacientes con LF. Meta-an análisis Estudio HR (95% CI) Peso (%) HR (95% CI) Forstpointner 2006 Ghielmini ( ) 0.50 ( ) Hainsworth 2005 Hochster ( ) 0.51 ( ) Hochster ( ) van Oers ( ) Subtotal (95% CI) ( ) pacientes asignados al azar y 985 pacientes con LF p = A favor de Mantenimiento con Rituximab A favor de observación 40% reducción en el riesgo de muerte Vidal L, et al. J Natl Cancer Inst 2009; 101:

20 2.- Mantenimiento Rituximab? PRIMA: R-QT seguido de mr vs OBS. n=1217 -LF criterios GELF, 1ª línea -RCVPx8 (23%), RCHOPx6+2R (74%), RFCMx6+2R (4%) -mr: 375mg/m2, cada 2 meses x 2 años SI SLP a 3 años: 74.9% vs 57.6% 71.5% vs 52.2% en RC finales 22% pacientes más de pacientes pasaron de RP a RC con mr. No diferencias en SG Salles et al. Lancet 2010

21 3.- Qué esquema de R-QT? R Estudio FOLL05: fase III, n=534 LF II-IV (Italia) RCHOP vs RCVP vs RFM No permitido mr Tasa respuestas similar (93% - 88% - 91%). Misma SG a 3 años: 95% % TFT a 3 años: 62% - 46% - 59% (RCHOP=RFM > RCVP) Toxicidad: RFM>RCHOP>RCVP. 2ª Neoplasias: 14 RFM - 5 RCHOP - 4 RCVP Estudio Stil NHL : 1 fase III, n=549 - L.Indolente III-IV (GELF); 55% LF g1-2 - No permitido mr - RB (Bendamustina) vs RCHOP SLP 69.5 meses vs 31.2 meses; SG igual en dos grupos Mejor tasa de RC 40% vs 30%; RG similares 93% vs 91% Mejor toxicidad con RB (hematologica, infecciones, alopecia) Similar tasa de 2ª Neoplasias (20 BR vs 23 RCHOP) Federico et al. JCO 2013 Rummel et al. Lancet 2013

22 4.- RadioInmunoterapia Zevalin: ibritumomab tiuxetan Ytrio emisor β, vida media 64h, penetración 5mm ZEVALIN Tositumomab Bexxar: Tositumomab Iodo 131 tositumomab - Emisor β+γ, vida media 9 días, penetración 1mm

23 Estudio FIT. QT sin Ritx. Zevalin vs Control Morschhauser et al. JCO 2013 SLP TNT SWOG S0016. CHOP + Ritx. vs CHOP Bexxar Press et al. JCO 2013 SLP SG

24 RadioInmunoterapia? Papel no aclarado en la era del Rituximab RCHOP RIT?? RIT y mantenimiento Ritx?? SWOG S0801

25 Conclusiones (1) El LF es uno de los linfomas más frecuentes que podemos encontrar en el día a día, tanto por su incidencia como por su evolución (larga supervivencia, recaídas frecuentes) Hay que tener en cuenta cuestiones como el grado histológico, el estadio, y los factores pronósticos a la hora de tomar la mejor decisión terapéutica para el paciente

26 Conclusiones (2) En la enfermedad inicial, estadio I (IIA limitados), el tratamiento con radioterapia supone la terapia de elección, y en algunos casos potencialmente curable Se recomiendan dosis bajas, 24 Gy sobre campos afectos Algunos pacientes pueden ser manejados únicamente con observación +/- Cirugía

27 Conclusiones (3) En la enfermedad avanzada es importante recordar que no todos los pacientes necesitan iniciar tratamiento de inmediato Criterios de inicio de tratamiento (GELF) La estrategia de watch & wait sigue siendo una opción válida en nuestros días en pacientes asintomáticos con BCT Rituximab monoterapia en casos seleccionados

28 Conclusiones (4) Para pacientes con criterios de inicio de tratamiento, la elección es R-QT BR, RCHOP, RCVP Rituximab en monoterapia es también un tratamiento efectivo en ciertas situaciones El tratamiento de mantenimiento con Ritx. tras la 1ª línea mejora notablemente su eficacia en términos de RG y SLP El papel exacto de la radio-inmunoterapia en la era del rituximab esta aún por definir

29 I-II Contiguos no bulky Grados 1,2,3a GELF

30 I-II Contiguos no bulky Grados 1,2,3a GELF

31 I-II Contiguos no bulky Grados 1,2,3a GELF

32 I-II Contiguos no bulky Grados 1,2,3a GELF

33 I-II Contiguos no bulky Grados 1,2,3a GELF

34 I-II Contiguos no bulky Grados 1,2,3a GELF

35 I-II Contiguos no bulky Grados 1,2,3a GELF

36 I-II Contiguos no bulky Grados 1,2,3a GELF

37 no sólo wait, también watch GRACIAS