PERFIL DE RIESGO DE LA ENFERMEDAD TROMBOEMBÓLICA

Transcripción

1 PERFIL DE RIESGO DE LA ENFERMEDAD TROMBOEMBÓLICA Autores: Tutores: Kinda ALTALI ALHAMES María BLÁZQUEZ ARROYO Dra. D.ª Romana ALBADALEJO VICENTE Dra. Dª Rosa VILLANUEVA ORBÁIZ Francisca CAIMARI PALOU Magdalena COLL SASTRE INTRODUCCIÓN La trombofilia es la predisposición a la enfermedad tromboembólica venosa (ETEV), y más raramente arterial, debido a alteraciones hematológicas [1-4], que incluye a la trombosis venosa profunda (TVP) y al tromboembolismo pulmonar (TEP), siendo una patología potencialmente mortal con una incidencia anual de 0.1% en la población de raza blanca [7]. Según la bibliografía puede deberse a una combinación de factores adquiridos o congénitos, ya sea en este último caso, por defectos de factores anticoagulantes o por exceso de procoagulantes. [1,2,5,6]. Aunque tradicionalmente el término de trombofilia se aplicaba a aquellos pacientes que presentaban manifestaciones infrecuentes de ETEV, hoy día sabemos que la trombofilia tiende a incrementar el riesgo para cualquier forma de presentación de la misma. Así, aproximadamente la mitad de los pacientes que tienen trombofilia hereditaria, desarrollan su primer episodio de tromboembolismo venoso en relación con una situación adquirida o transitoria de riesgo protrombótico. Hoy en día, en un plano teórico, se cree que los pacientes que tienen trombofilia tienen un estado protrombótico intrínseco, que por sí mismo es insuficiente para causar trombosis; pero si se suman otros factores de riesgo, como es el caso de la edad [3] -no hay que olvidar que se trata de una patología especialmente relevante en los ancianos- la incidencia aumenta exponencialmente con ésta, tanto en hombres como en mujeres [8]. Desde 1990, tras el descubrimiento del factor V Leiden y la mutación del gen de la protrombina, el campo diagnóstico se ha incrementado ampliamente. Cada prueba diagnóstica o prueba de screening, debería estar basado en la prevalencia de cada factor de trombofilia hereditaria y la asociación de cada uno con el riesgo de enfermedad tromboembólica. Hay varios trastornos trombofílicos hereditarios que han demostrado predisponer a tromboembolismo venoso, de los cuales los más 1

2 importantes son el factor V Leiden, la mutación del gen de la protrombina, los déficit de proteína C, proteína S y antitrombina, y la elevación del factor VIII [9]. En cuanto a la hiperhomocisteinemia, continúa en estudio su papel en la trombofilia. Así pues, la mutación del factor V Leiden, aparece en aproximadamente el 20% de los pacientes que tienen enfermedad tromboembólica y en un 5% de la población Caucásica. Consiste en una mutación puntual en el gen que codifica el factor V (G1691A), produciendo una sustitución de la arginina por la glutamina en el lugar en donde se une la proteína C activada (PCA, Q506), lo cual hace que el factor V activado sea más resistente a la inactivación por la proteína C activada, que como ya se ha comentado, es un anticoagulante natural. En 1996 se describió la mutación G20210A del gen de la protrombina localizado en el cromosoma 11. Siendo una mutación de herencia autosómica dominante, consiste en un cambio en la posición del gen de la protrombina (guanosina por adenosina) que resulta en una producción excesiva de la misma, predisponiendo a la coagulación. Su prevalencia varía según las zonas geográficas, siendo más común en el sur que en el norte de Europa, y muy rara en Asia y en individuos con ascendencia asiática, destacando España, donde se ha descrito una prevalencia bastante elevada en la población general (7,1% en Alicante; 6,5% en Barcelona y 4,2% en Navarra) [9,10]. En cuanto a otros marcadores de riesgo, hay que hacer referencia al déficit de proteína C, el cual fue descrito por primera vez por Griffin y fue una de las primeras causas genéticas identificadas de trombofilia, aunque bastante poco común, incluso en aquellos pacientes con historia de trombosis familiar [31]. Al igual que en el ya conocido síndrome antifosfolípido, en la mayoría de los trastornos trombofílicos hereditarios existe una asociación con los trastornos relacionados con el embarazo, como los abortos recurrentes, crecimiento intrauterino retardado, la preeclampsia y el síndrome de HELLP [8,9]. Además, hay que añadir que la deficiencia de cualquiera de las proteínas que tienen una función inhibidora en la cascada de la coagulación (la antithrombina, la proteína C y la proteína S entre otros anticoagulantes naturales), produce un desequilibrio en la actividad coagulante basal que da lugar a un estado protrombótico, y ésto ha sido confirmado en distintos estudios que mostraban un incremento de los marcadores de producción de trombina en pacientes con una de estas deficiencias [9-10]. Finalmente, no se puede despreciar la importancia de la ETEV recurrente, especialmente en las trombosis venosas idiopáticas, en las que la tasa de recurrencia puede llegar al 7-10% cada año. Sin embargo, y a pesar de todo lo reflejado, no está establecida la universalidad de la realización de estudios de trombofilia en los pacientes con enfermedad tromboembólica. Por otra parte, existe consenso en el manejo de algunas alteraciones (factor V Leiden) y controversia en otras (aumento de factor VIII). Existe disparidad en cuanto a la incidencia de factores genéticos en las distintas series estudiadas, lo que conlleva en numerosas ocasiones a conclusiones dispares. HIPÓTESIS Comprobar que los factores de riesgo para la enfermedad tromboembólica en nuestra población son los mismos que recoge la literatura al respecto. 2

3 OBJETIVOS - Definir las características clínicas y epidemiológicas de la enfermedad tromboembólica en nuestra población, obteniendo un perfil de la misma. Analizar la importancia epidemiológica de cada uno de los factores de riesgo característicos de la enfermedad tromboembólica a partir de las historias clínicas de pacientes diagnosticados de enfermedad tromboembólica de la consulta de TEP del Hospital Clínico San Carlos de Madrid. MATERIAL Y MÉTODOS Se trata de un estudio de tipo descriptivo transversal, realizado en la consulta monográfica de Enfermedad Tromboembólica del Servicio de Medicina Interna III, del Hospital Clínico San Carlos. Se ha efectuado la revisión de 104 historias clínicas, de pacientes con enfermedad tromboembólica diagnosticada, que fueron sometidos a estudio de trombofilia, en el período comprendido entre 2003 y El estudio completo de trombofilia incluye: factor V Leiden, mutación del gen de la protrombina, anticuerpos anticardiolipina y anticoagulante lúpico, déficit de proteína S, proteína C y antitrombina, elevación del factor VIII, homocisteína y la mutación del gen MTHFR. Se seleccionaron los pacientes que habían llegado a la consulta con el diagnóstico confirmado de trombosis venosa profunda o tromboembolismo pulmonar, remitidos desde distintas unidades funcionales del área sanitaria. Recogida de datos Se obtuvieron los datos más relevantes en la etiopatogenia de la enfermedad tromboembólica de los pacientes seleccionados [11]: 1. Variables sociodemográficas y personales: edad, sexo, antecedentes de ETEV previa, forma de presentación (TVP, TEP o ambos) y antecedentes familiares. 2. Variables clínicas referidas al ingreso: enfermedad maligna, inmovilidad, inmovilización permanente, postcirugía, traumatismo, anticonceptivos orales, gestación, obesidad y varices. 3. Variables de laboratorio: estudio de trombofilia hereditaria y adquirida (factor V Leiden, mutación del gen de la protrombina, déficit de proteína C, proteína S y antitrombina, elevación del factor VIII, anticuerpos anticardiolipina o antifosfolípido, homocisteína y mutación del gen MTHFR). Análisis Estadístico Una vez recogidos los datos de la población, por un lado realizamos la descripción de las variables incluidas en el estudio y posteriormente el análisis epidemiológico de las mismas. Se habla de significación estadística cuando la probabilidad de α < 0,05. El paquete estadístico empleado para el procesamiento y el análisis fue: SPSS versión 14.0 para Windows. 3

4 RESULTADOS EPIDEMIOLOGÍA DESCRIPTIVA La población de estudio constaba de un total de 104 pacientes. La distribución por sexo de la población fue de un 49% de hombres y un 51% de mujeres, con una edad media de 60,49 (desviación estándar de 18,15 años) Cuando se estudiaron las variables sociodemográficas y personales vimos que hasta en un 10.6 % de los pacientes, existía un episodio de TVP o TEP previo; sin embargo, no se encontraron antecedentes familiares en ninguno de ellos. En cuanto a las demás variables clínicas analizadas en nuestra población y la frecuencia de cada uno de los marcadores de trombofilia, los resultados se exponen en las Tablas 1 y 2. Enfermedad maligna % 4,8 Inmovilización % 9,6 Inmovilización permanente % 0 Postcirugía % 16,3 Traumatismo % 2,9 Anticonceptivos orales % 7,7 Gestación % 0 Obesidad % 13,5 Varices % 3,8 Tabla (1). Prevalencia de variables clínicas (n= 104) % Factor V Leiden 2,9 Mutación del gen de la protrombina 1,9 Déficit de proteína C 1 Déficit de proteína S 0 Déficit de antitrombina 0 Elevación del factor VIII 7,7 Anticuerpos anticardiolipina o antifosfolípido 21,2 Hiperhomocisteinemia 3,8 Mutación del gen MTHFR 10,6 T Tabla (2). Prevalencia de factores hereditarios y adquiridos Como se recoge en las tablas (1) y (2), las variables clínicas y hereditarias más frecuentes en nuestra población fueron la postcirugía y la obesidad y los marcadores de riego más frecuentemente identificados fueron los anticuerpos antifosfolípido y la mutación del gen MTHFR. EPIDEMIOLOGÍA ANALÍTICA Resultados para TEP Al comparar la frecuencia de las variables clínicas y de trombofilia, así como el sexo y los antecedentes familiares en los pacientes con y sin TEP como forma de presentación de ETEV, no hubo diferencias significativas excepto para una variable, la mutación del gen de la protrombina, en la cual se objetivó una asociación que rozaba la significación estadística (p=0,052). La estimación de riesgo fue de 4,636 [3,202-6,713]; hallándose que todos los pacientes que presentaron mutación del gen de la protrombina, presentaron TEP y de los que no presentaron la mutación el 21,57% tuvieron TEP y 4

5 78,43% no. El resto de variables fueron analizadas pero los resultados no fueron concluyentes desde el punto de vista epidemiológico, probablemente por tamaño poblacional insuficiente. La Tabla [3] recoge los datos más relevantes de este análisis. Variables Intervalo confianza 95% P Sexo 0,742 [0,363-1,517] 0,488 Enfermedad maligna 0,861 [0,144-5,152] 1,000 Inmovilidad 0,409 [0,062-2,713] 0,447 Pos cirugía 1,024 [0,400-2,618] 1,000 Toma de ACO 1,091 [0,311-3,827] 1,000 Obesidad 1,286 [0,515-3,207] 0,733 Varices 2,273 [0,798-6,476] 0,227 Mut Gen protrombina 4,636 [3,202-6,713] 0,052 Aumento Fc VIII 1,091 [0,311-3,827] 1,000 Ac anti cardiolipina 1,864 [0,920-3,777] 0,151 Mutación MTHFR 0,320 [0,048-2,142] 0,277 Tabla [3]. Análisis de la asociación entre las variables y la presentación de TEP. Resultados para TVP Del total de los 104 pacientes incluidos en nuestro estudio, 69 tuvieron TVP (66,34%) y de estos, un 53,6% fueron varones y el 46,37% mujeres (Figura 1). Ninguno de los pacientes del estudio tenía antecedentes familiares para TVP. A todos los pacientes del estudio se les realizó estudio de trombofilia y en un 49, 03% de los casos presentaban alguna alteración conocida de las referidas anteriormente (Fc V Leiden, alteración del gen de la protrombina, etc.). No existieron diferencias respecto al sexo en cuanto al riesgo de padecer TVP. (Figura 2) 5

6 Figura 1. Porcentaje de pacientes con o sin TVP. Figura 2. Porcentaje de TVP en Relación al sexo En la Tabla 4 vemos el resultado del análisis epidemiológico y estadístico, que relaciona la posibilidad de tener TVP con todas las variables clínicas y trombofílicas de forma independiente. En ninguno de los casos resultó significativo el análisis de las variables en relación al riesgo de padecer TVP y, a pesar de estos resultados probablemente debidos a un tamaño poblacional pequeño en el estudio, algunos de los factores tienden a ser significativos como es el caso de la hiperhomocisteinemia, donde vemos que el estadístico de Fisher tiene cierta tendencia a la significación, lo que indica una posible asociación entre el riesgo de TVP y el tener hiperhomocisteinemia. Variables Intervalo confianza 95% P Sexo 1,202 [0,912-1,583],217 Enfermedad maligna 1,218 [0,769-1,932],661 Inmovilidad 1,061 [0,690-1,633] 1,000 Pos cirugía 1,077 [0,765-1,518],785 Traumatismo 1,530 [1,328-1,764],549 Toma de ACO 0,938 [0,538-1,633] 1,000 Obesidad 0,843 [0,524-1,356],545 Varices 0,746 [0,277-2,008],601 Fc V de Leiden 1,530 [1,328-1,764],549 Aumento Fc VIII 1,143 [0,747-1,749],714 Ac anti cardiolipina 0,785 [0,522-1,179],210 Hiperhomocisteinemia 1,547 [1,352-1,831],295 Mutación MTHFR 1,381[0,991-1,924],196 Tabla 4. Valores de P e intervalo de confianza para TVP 6

7 Resultados en el análisis conjunto (TEP+TVP) Del total de pacientes estudiados (104), 11,83% debutaron con ambas presentaciones clínicas (TEP Y TVP), de los cuales ninguno refería tener antecedentes familiares. En este grupo, el 8.51% fueron varones y el 13.21% mujeres, siendo las diferencias con respecto al sexo estadísticamente no significativas. Cuando estudiamos a los pacientes que presentaron ambos procesos (TVP y TEP), no se encontraron diferencias estadísticamente significativas con respecto a los factores de riesgo trombofílicos y no trombofílicos. Ninguno de los pacientes presentó inmovilidad permanente, gestación, déficit de proteína S y déficit de antitrombina en nuestra población de estudio. Únicamente para la variable déficit de proteína C puede observarse una tendencia a la significación sin confirmarla. Variables Intervalo confianza 95% P Sexo [ ] Inmovilidad [ ] Post cirugía [ ] Toma de ACO 1.20 [ ] 1 Obesidad [ ] Déficit proteína C 10.30[ ] Ac anti cardiolipina [ ] 1 Mutación MTHFR [ ] 1 Tabla [5]. Análisis de la asociación entre las variables y la presentación de TEP+TVP. 7

8 DISCUSIÓN Variables sociodemográficas En la población general la ETEV es especialmente relevante en los ancianos ya que la incidencia aumenta exponencialmente con la edad, desde una incidencia en niños de 5/ a / en mayores de 80 años [7], no existiendo un predominio significativo en un sexo respecto al otro en cuanto al riesgo de padecer ETEV (siendo la relación hombre/mujer 1:1) [23], salvo que se esté considerando una etiología o factor de riesgo concreto (gestación, etc). De este modo, en nuestra población de estudio, también hallamos una distribución por sexo muy equitativa, con un 49% de hombres y un 51% de mujeres, siendo la edad media de 60,49 (desviación estándar de 18,15 años). Al estudiar las variables sociodemográficas y personales vimos que hasta en un 10.6 % de los pacientes, existía un episodio de TVP o TEP previo; sin embargo, no se encontraron antecedentes familiares en ninguno de ellos. La tasa de recurrencia, según la literatura, puede llegar al 7-10% cada año, siendo ésta muy similar a la encontrada en nuestra población. Los factores clínicos asociados con el riesgo de trombosis venosa recurrente incluyen la trombosis venosa asociada al cáncer, la idiopática frente a la secundaria, el tromboembolismo pulmonar que se presenta como primer evento de enfermedad tromboembólica, el sexo masculino, y quizás las anomalías venosas residuales objetivadas por ultrasonidos [24,25]. En cuanto a la frecuencia de identificar antecedentes familiares, es muy variable según las series. Variables clínicas Las variables clínicas más frecuentes en nuestra población fueron la postcirugía (16,3%) y la obesidad (13,5%), aunque también fueron estudiadas la enfermedad maligna (4.8%), inmovilidad (9,6%), inmovilización permanente (0%), traumatismo (2,9%), anticonceptivos orales (7,7%), gestación (0%) y varices (3,8%). Muchos de los pacientes con un episodio de ETEV tienen más de un factor de riesgo extrínseco para trombosis. En un estudio sobre la incidencia de ETEV realizado en una población de Worcester durante 1999 se vio que las 6 variables clínicas más frecuentes asociadas con un aumento del riesgo de ETEV fueron [25]: Inmovilización (>48 horas en el mes previo) 8% Ingreso hospitalario en los tres meses previos 7% Cirugía previa (3 meses) 6% Enfermedad maligna 6% Infección 6% Hospitalización 4% Tan solo un 11% de los 587 episodios de ETEV no tenía ninguno de estas seis características clínicas, mientras que un 36% y un 53% tenían 1-2 y >2 factores de riesgo, respectivamente [35] 8

9 Todas las variables de nuestro estudio se recogen en la literatura como claros factores de riesgo para ETEV, sin embargo en los análisis posteriores no mostraron significación estadística para ninguno de los factores estudiados. [34] En el caso de la inmovilización permanente y la gestación, al igual que ocurría con los antecedentes familiares, no pudieron ser estudiados por no existir ningún caso. Variables de laboratorio Los marcadores de riego más frecuentemente identificados fueron los anticuerpos antifosfolípido (21.2%) y la mutación del gen MTHFR (10,6%), aunque también fueron estudiados el factor V Leiden (2,9%), déficit de proteína C (1%), proteína S (0%) y antitrombina (0%), elevación del factor VIII (7,7%), mutación del gen de la protrombina (1,92%) y homocisteína (3,8%). Los anticuerpos antifosfolípido son la causa más frecuente de trombofilia adquirida; cuya prevalencia en la población general es del 1-5% [34]. En nuestro estudio la prevalencia fue de 21,2%, es decir, bastante más elevada que la que presenta la población general en la literatura. La prevalencia de la mutación del gen MTHFR entre la población caucásica es del 13,7% [23]. Esto coincide aproximadamente con los datos de nuestro estudio, donde la prevalencia en los sujetos con ETEV fue del 10,6%. El factor V de Leiden en la actualidad es la causa más frecuente de trombofilia hereditaria. Tiene una frecuencia de entre el 1%-7% en los individuos de raza blanca, siendo aproximadamente la prevalencia de un 5% en la población caucásica europea, 2% en España y de 12% en pacientes con ETEV [23]. En nuestro estudio la prevalencia fue 2,9%, siendo este resultado similar a los que se han descrito en España en población sana, mientras que los resultados de la población con ETEV son superiores a los nuestros. Nuestros hallazgos, teniendo en cuenta el número limitado de pacientes, sugieren que la prevalencia de la mutación del gen de la protrombina G20210A es de aproximadamente 1,92% en nuestra población con ETEV, baja respecto a lo que aparece en la literatura, y de 8,33% en el grupo de pacientes que tuvieron TEP como forma de presentación, algo más elevada que la prevalencia en la población general que aparece en la literatura [23-25]. Entre los pacientes con TVP existe una prevalencia del 10-20% de hiperhomocisteinemia en la literatura [26], porcentaje nada despreciable y que demuestra la importancia de esta variable trombofílica como factor de riego del TVP; sin embargo, en nuestro estudio la prevalencia ha sido del 3,8%. En el caso del déficit de proteína S y de antitrombina, ninguno de nuestros pacientes presentó estas variables por lo cual no pudieron ser estudiados. En el grupo de pacientes que presentaron TEP encontramos una relación con tendencia a ser estadísticamente significativa (p=0,052) entre la presencia de la mutación del gen de la protrombina G20210A y el incremento en el riesgo de TEP (OR=4,636). Ello 9

10 podría deberse a que como ya hemos mencionado en la introducción, se trata de un factor de riesgo hereditario muy prevalente en la población española [23-25]. Tras el análisis estadístico de las variables de laboratorio en relación al TVP no se observó ningún dato significativo. Estos resultados obtenidos en relación a las variables estudiadas y el TVP no se corresponden con los datos obtenidos de la literatura, en la que todas las variables estudiadas predisponen a padecer enfermedad tromboembólica [26]. Sin embargo, encontramos una relación con cierta tendencia a ser estadísticamente significativa entre la hiperhomocisteinemia y el riesgo de padecer TVP. En el caso de nuestra población con ambas presentaciones (TVP y TEP), el valor que se ha obtenido con tendencia a ser factor de riesgo es el déficit de proteína C. El resto en nuestro estudio no ha presentado diferencias estadísticamente significativas. CONCLUSIONES 1. Nuestra población de estudio se define por presentar una distribución muy similar en cuanto al sexo, por tener una edad media de 60,49 y por referir hasta en un 10,6% un episodio de ETEV previo. Ninguno de nuestros pacientes ha presentado antecedentes familiares de ETEV. 2. Las variables clínicas que con más frecuencia se han presentado en nuestra población han sido la postcirugía (16,3%) y la obesidad (13,5%). 3. Las variables de laboratorio que más se han identificado en nuestra población han sido los anticuerpos antifosfolípido (21.2%) y la mutación del gen MTHFR (10,6%). 4. Después de analizar los marcadores de riesgo en nuestra población hemos obtenido algunos datos que tienden a la significación, si bien no llegan a confirmarse, como la mutación del gen de la protrombina en la población TEP, hiperhomocisteinemia en la población TVP y mutación de la Proteína C en la población TEP y TVP. 5. Los factores de trombofilia hereditaria y adquirida que hemos analizado en nuestra población tienen una frecuencia elevada en pacientes con un episodio de ETEV en la literatura, aunque en nuestro estudio, al ser muchos los valores analizados y ser una población muy pequeña (N=104), no hemos podido demostrarlo. 6. Es muy importante definir los factores de riesgo para el desarrollo de una ETEV para aplicar medidas de prevención. 7. Son necesarios realizar más estudios que analicen la adecuación de los estudios de trombofilia en los pacientes con ETEV. 10

11 BIBLIOGRAFÍA [1] Lane DA, Mannucci PM, Bauer KA, Bertina RM, Bochkov NP, Boulyjenkov V, et al. Inherited thrombophilia: Part 1. Thromb Haemost 1996; 76: [2] Lane DA, Mannucci PM, Bauer KA, Bertina RM, Bochkov NP, Boulyjenkov V, et al. Inherited thrombophilia: Part 2. Thromb Haemost 1996; 76: [3] Rosendaal FR. Venous thrombosis: a multicausal disease. Lancet 1999;353: [4] Seligsohn U, Lubetsky A. Genetic susceptibility to venous thrombosis. N Engl J Med 2001; 344: [5] Samama MM, Conard J, Toulemonde F. Coagulation abnormalities predisposing to the development of deep vein thrombosis, in deep vein thrombosis. In:Bergqvist BCA, Nicolaides A, Scurr J editors. Prevention of venous thromboembolism. London: Med Orion p [6] Greaves M, Baglin T. Laboratory testing for heritable thrombophilia: impact on clinical management of thrombotic desease annotation. Br J Haematol 2000; 109: [7] White RH. The epidemiology of venous thromboembolism. Circulation 2003;107(Suppl 1): 4 8. [8] Anderson Jr FA, Wheeler HB, Goldberg RJ, et al. A population-based perspective of the hospital incidence and case-fatality rates of deep vein thrombosis and pulmonary embolism. The Worcester DVT Study. Arch Intern Med 1991;151: [9] Haemostasis and Thrombosis Task Force, British Committee for Standards in Haematology. Investigation and management of heritable thrombophilia. Br J Haematol 2001;114: [10] Bertina RM, Koeleman BP, Koster T, et al. Mutation in blood coagulation factor V associated with resistance to activated protein C. Nature 1994;369:64 7. [11] Uresadi F., Blanquer J., Conget F., de Gregorio M. A., Lobo J. L., Otero R., Pérez Rodríguez E., Monreal M., Morales P. Guía Práctica para el diagnóstico, tratamiento y seguimiento de la tromboembolia pulmonar. Arch Bronconeumol 2004; 40: [12] Rees DC, Cox M, Clegg JB. World distribution of factor V Leiden. Lancet 1995; 346: [13] Ridker PM, Miletich JP, Hennekens CH, Buring JE. Ethnic distribution of factor V Leiden in 4047 men and women. Implications for venous thromboembolism screening. JAMA 1997; 277: [14] Reich LM, Bower M, Key NS. Role of the geneticist in testing and counseling for inherited thrombophilia. Genet Med 2003; 5:

12 [15] Hatzaki A, Anagnostopoulou E, Metaxa-Mariatou V, Melissinos C, Philalithis P, Iliadis K et al. The impact of heterozygosity for the factor V Leiden and factor II G20210A mutations on the risk of thrombosis in Greek patients. Int Angiol 2003; 22: [16] Poort SR, Rosendaal FR, Reitsma PH, Bertina RM. A common genetic variation in the 3'-untranslated region of the prothrombin gene is associated with elevated plasma prothrombin levels and an increase in venous thrombosis. Blood 1996; 88: [17] Rosendaal FR, Doggen CJ, Zivelin A, Arruda VR, Aiach M, Siscovick DS et al. Geographic distribution of the G to A prothrombin variant. Thromb Haemost 1998; 79: [18] Arnutti P, Nathalang O, Cowawintaweewat S, Prayoonwiwat W, Choovichian P. Factor V Leiden and prothrombin G20210A mutations in Thai patients awaiting kidney transplant. Southeast Asian J Trop Med Public Health 2002; 33: [19] Garewal G, Das R, Ahluwalia J, Mittal N, Varma S. Prothrombin G20210A is not prevalent in North India. J Thromb Haemost 2003; 1: [20] Dowling NF, Austin H, Dilley A, Whitsett C, Evatt BL, Hooper WC. The epidemiology of venous thromboembolism in Caucasians and African-Americans: the GATE Study. J Thromb Haemost 2003; 1: [21] Zalavras Ch G, Giotopoulou S, Dokou E, Mitsis M, Ioannou HV, Tsaousi C et al. Prevalence of the G20210A prothrombin gene mutation in Northwestern Greece and association with venous thromboembolism. Int Angiol 2003; 22: [22] Yanqing H, Fangping C, Qinzhi X, Zaifu J, Guangping W, Xiaoxia Z et al. No association between thrombosis and factor V gene polymorphisms in Chinese Han population. Thromb Haemost 2003; 89: [23] Seligsohn U, Lubetsky A. Genetic susceptibility to venous thrombosis. N Engl J Med 2001;344: [24] Heit JA, Mohr DN, Silverstein MD, Petterson TM, O Fallon WM, Melton LJ. Predictors of recurrence after deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a population-based cohort study. Arch Intern Med. 2000;160: [25] Kyrle PA, Minar E, Bialonczyk C, Hirschl M, Weltermann A, Eichinger S. The risk of recurrent venous thromboembolism in men and women. N Engl J Med. 2004;350: [26] Handin R.Trastornos de la coagulación y trombosis; En: Harrison 16ª edición;vol.1: New York; 2005 [27] Libby P. Prevención y tratamiento de la ateroesclerosis; en: Harrison 16ª edición; vol.2: New York; [28] Jakubowski H.The pathophysiological hypothesis of homocysteine thiolactonemediated vascular disease.j Physiol Pharmacol. 2008;59:

13 [29] Sancho- Chust J.N., Chiner-Vives E., Andreu-Rodríguez A.L., Llombart-Cantó M., Senent-Español C., Mediero-Carrasco G. Una causa infrecuente de tromboembolismo pulmonar. An Med Interna (Madrid) 2008; 25: [30] Kolomansky A., Hoffman R., Sarig G., Brenner B. and Haim N. Prospective evaluation of pacients hospitalized with venous thromboembolism: comparison between cancer and non-cancer patients. IMAJ 2006:8: [31] Bhargava K., Nishith Ch., Ashok O., Atul M. Protein C Deficiency Leading to Pulmonary Thromboembolism in a Patient with Hereditary Spherocytosis. Indian Heart J. 2006; 58:444-6 [32] Hoshi S, Hijikata M, Togashi Y, Aoyagi T, Kono C, Yamada Y, Amano H, Keicho N, Yamaguchi T. Protein C deficiency in a family with thromboembolism and identified gene mutations. Intern Med. 2007;46: [33] Brouwer JL, Veeger NJ, Kluin Nelemans HC, van der Meer J. The pathogenesis of venous thromboembolism: evidence for multiple interrelated causes. Ann Intern Med Dec 5; 145: [34] Cervera R, Piette JC, Font J. Anthiphospholipid syndrome: clinical and immunologic manifestations and patterns of disease expression in a cohort of 1000 patients. Arthritis Rheum 2002; 46: [35] Spencer FA., Emery C, Lessard D, et al. The Worcester Venous Thromboembolism study: a population-based study of the clinical epidemiology of venous thromboembolism. J Gen Intern Med 2006; 21: