Neoplasias del sistema hematopoyético (hemopatías malignas) y clasificación Josep F. Nomdedeu

Transcripción

1 Neoplasias del sistema hematopoyético (hemopatías malignas) y clasificación Josep F. Nomdedeu

2 ÍNDICE 1. Introducción 3 2. Categorías 3 3. Leucemia mieloide aguda 4 4. Leucemia linfoblástica (o linfoide) aguda Bibliografía 15 2

3 1. INTRODUCCIÓN Los criterios y las entidades reconocidas se incluyen en la clasificación de la OMS publicada en una monografía del año Este trabajo está en proceso de revisión y se espera una nueva versión durante el año 2016 o Las neoplasias hematológicas se clasifican en criterios clínicos (curso agudo que se suele asociar a los procesos de precursores, curso crónico para las neoplasias de células maduras, aunque esta delimitación no es estricta ya que podemos observar cuadros rápidamente evolutivos en neoplasias maduras como el linfoma de Burkitt; asociación a estados de inmunodeficiencia), criterios histomorfológicos (las características de las células en citología o bien el aspecto de los cortes histológicos), el patrón inmunofenotípico de las células tumorales (perfil en suspensión analizado mediante citometría de flujo o el patrón inmunohistoquímico en los bloques parafinados o congelados) y por último las lesiones genéticas subyacentes que se analizan por técnicas de citogenética (convencional o molecular-fish, arrays-) o por técnicas de biología molecular (basadas en PCR, análisis de fragmentos por electroforesis capilar, técnicas de secuenciación). 2. CATEGORÍAS Las categorías son: 1. Neoplasias mieloproliferativas. 2. Neoplasias mieloides y linfoides con eosinofilia y anomalías de PDGFRa, PDGFRb o FGFR1. 3. Neoplasias mielodisplásicas/ mieloproliferativas. 4. Síndromes mielodisplásicos: caracterizados por citopenias periféricas, hematopoyesis ineficaz y tendencia al desarrollo de leucemias agudas. Habitualmente cursan con médulas óseas hipercelulares y con diferentes rasgos dishemopoyéticos morfológicos. Recientemente se han identificado criterios inmunofenotípicos de dishemopoyesis (aumentos del compartimento celular inmaduro, pérdidas antigénicas, asincronismos madurativos). También se ha reconocido la importancia de la hematopoyesis clonal asociada a las mutaciones de los genes que participan en el ciclo de regeneración de la citosina (TET2, DNMT3A, IdH1, IdH2) y de las lesiones en las proteínas de splicing como substrato molecular de estas entidades. Las mutaciones fundadoras de p53 en precursores hematopoyéticos se asocian a síndromes mielodisplásicos con mala evolución (ver tablas). 5. Leucemia mieloide aguda y otras proliferaciones mieloides agudas: son procesos originados como consecuencia de mutaciones activadoras (drivers) en los precursores hematopoyéticos mieloides. Las entidades reconocidas en la clasificación se asocian a translocaciones cromosómicas que generan proteínas quiméricas con actividad transcripcional alterada (bloqueos madurativos mieloides). 6. Leucemias agudas con ambigüedad de línea. 7. Neoplasias de precursores linfoides. 3

4 8. Neoplasias B maduras. 9. Neoplasias maduras de linfocitos T y NK. 10. Linfoma de Hodgkin. 11. Procesos linfoproliferativos asociados a inmunodeficiencia. 12. Neoplasias histiocíticas y de células dendríticas. 3. LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA (LMA) Tradicionalmente las leucemias agudas se clasificaban siguiendo criterios exclusivamente morfológicos e histoquímicos, establecidos por el grupo cooperativo FAB. Esta clasificación ha servido de lenguaje común hematológico durante muchos años y ha permitido sentar las bases de las nuevas clasificaciones. La principal diferencia respecto a la clasificación de la OMS 2008 reside en la cifra de blastos para considerar leucemia aguda (30% en FAB y 20% en OMS) y la consideración de las lesiones citogenéticas y moleculares. Tipo Definición Frecuencia Características LMA M0 no diferenciada 2-5% mpo positiva <3% blastos mpo +; mieloides por INM (inmunoperoxidasa +, CD13+, CD33+) o UE (mpo UE) M1 sin maduración 15-20% 3% blastos mpo +, en general sin granulación M2 con maduración 25-30% M3 Promielocítica 10-15% M % M5 Monocítica 10-15% M6 Eritroblástica 3-4% M7 LLA L1 L2 L3 Mielomonocítica Megacario- Blástica Burkitt 1% Adultos 31% Niños 80% Adultos 60% Niños 17% Adultos 9% Niños 3% 3% blastos mpo +, más del 10% con granulación. Variedad con basofilia (M2Ba) Intensa granulación, astillas citoplasmáticas. HLA-DR -. Variedad microgranular o hipogranular (M3v). Como M2 pero con >20% promonocitos, esterasas inespecíficas +. Variedad con eosinofilia MO (M4Eo) Monoblastos (M5a) o promonocitos (M5b). Mieloblastos <20%. Esterasas +, CD14+, CD11b+ Eritroblastos MO >50%; >30% células no eritroides son blastos (eritroblastos glocoforina + o mieloblastos) Blastos con INM (CD41+, CD61+) o UE indicativos de estirpe plaquetaria. Mielofibrosis asociada mpo negativa C. pequeñas; cromatina heterogénea, núcleo irregular con nucléolos; citoplasma escaso; ligera basofilia citoplasmática; vacuolización variable C. grandes de tamaño heterogéneo; cromatina variable heterogénea; núcleo regular sin nucléolos citoplasma variable; basofilia citoplasmática variable; vacuolización variable C. grandes de tamaño heterogéneo; cromatina homogénea y en punteado, núcleo regular con nucléolos; citoplasma abundante; basofilia citoplasmática intensa; vacuolización intensa mpo= mieloperoxidas- 1- Basada en criterios morfológicos y citoquímicos. En ciertos casos son precisos estudios de inmunofenotipo (INM) o ultraestructurales (UE) para establecer el diagnóstico. En todas las variedades, salvo en la LMA-M3 y en la LMA-M6, se exige que la proporción de blastos en MO sea >30% 4

5 Para establecer la línea afectada en una leucemia aguda además de la tradicional reacción citoquímica de la mieloperoxidasa, se deben emplear criterios inmunofenotípicos como el establecido por el grupo EGIL en la década de los 90 del siglo pasado. Según este esquema, la reactividad de más de 2 puntos en una determinada línea define la afectación diagnóstica y sirve para establecer criterios reproducibles en los casos de leucemias agudas bifenotípicas. También se aplica para definir casos de leucemias bilineales que junto a las bifenotípicas se consideran en una categoría separada (leucemias con ambigüedad de línea). En la leucemia existe una alteración de célula progenitora que genera su proliferación incontrolada y acúmulo en el espacio medular ello conlleva tres complicaciones importantes: Insuficiencia medular por infiltración blástica y desaparición de la hematopoyesis normal. Disminución de la inmunidad por falta de leucocitos. Organomegalias por aumento del tamaño del hígado, el bazo o los territorios ganglionares. Las leucemias agudas constituyen una forma grave de hemopatía maligna que deben ser identificadas y diagnosticadas de forma rápida y precisa en el laboratorio de hematología. Etiológicamente son proliferaciones de progenitores hematopoyéticos (blastos) que infiltran la médula ósea e impiden el normal crecimiento y diferenciación de las células hematopoyéticas normales. La mayoría de las veces invaden también la sangre periférica y en algunos casos otros órganos. Básicamente, en las leucemias agudas existe un stop madurativo con proliferación anormal. Este proceso puede tener lugar de manera más o menos rápida aunque en general es progresiva y requiere cierto tiempo para que se inicien las manifestaciones clínicas. La invasión de la médula ósea por los blastos leucémicos suele ser causa de insuficiencia medular con aparición de pancitopenia clínicamente evidenciada por anemia, púrpura o petequias (trombopenia) y fiebre (neutropenia). Junto a ello suele aparecer un síndrome tóxico con astenia, anorexia y pérdida de peso. Algunas veces, especialmente en las leucemias de origen linfoide, puede observarse también un síndrome tumoral con hepatoesplenomegalia y adenopatía y dolores óseos. Algunas entidades reconocidas en la clasificación son: LMA con t (8; 21) (q22; q22)/aml1-eto Típicamente aparece en personas jóvenes y puede debutar en el 2.5% de los casos en forma de sarcoma mieloide. La lesión molecular es frecuente (5-12% de las LMA y hasta en la tercera parte de las LMA con maduración) y con gran importancia diagnóstica y pronóstica. Los blastos son característicamente grandes con citoplasma basófilo y granulación azurófila. En algunos casos pueden presentar mazacotes granulares (gránulos pseudo Chediak-Higashi). Con bastante frecuencia se ven bastones de Auer aislados. Además de los blastos grandes pueden verse otros más pequeños especialmente en sangre periférica. La serie blanca puede presentar diferentes grados de displasia (pseudo Pelger-Huet y anomalías citoplásmicas de tinción confiriendo un peculiar color rosado a los segmentados). Los eosinófilos pueden ser abundantes aunque sin anomalías de tinción. A pesar de que la mayoría de los casos presentan maduración en la serie granulopoyética se han descrito casos sin maduración e incluso con diferenciación monocítica. El inmunofenotipo habitual es: CD13, CD33, MPO, CD34 y bastante a menudo. Se considera una 5

6 leucemia de buen pronóstico si no se asocia a cifras elevadas de leucocitos, mutaciones de c-kit o cifras persistentemente elevadas de enfermedad residual mínima tras tratamientos de quimioterapia. LMA con inv (16) (p13q22)/cbfβ-myh11 Representa aproximadamente el 10% de todas las LMA y es más frecuente en personas jóvenes. Los blastos presentan diferenciación gránulo y monocítica. Las anomalías más llamativas se encuentran en los eosinófilos que están aumentados y con granulación anormal (gránulos grandes, púrpura-violeta y en ocasiones tan densos que oscurecen la morfología celular). Los eosinófilos maduros pueden presentar hiposegmentación nuclear. La reacción citoquímica de cloro acetato esterasa es característicamente positiva en estos elementos. En algunos casos faltan los trastornos de la serie eosinófila y los blastos son homogéneamente de hábito monocítico. En otras ocasiones no se alcanza el umbral del 20% de mieloblastos sin que esta circunstancia invalide el diagnóstico de LMA. El inmunofenotipo de los blastos muestra un porcentaje variable de blastos que expresan CD34 y diferenciación mieloide evidenciada por positividad de CD13, CD33, CD117, CD15, CD14, CD64, CD36 y lisozima. Los eosinófilos anormales conservan las propiedades de autofluorescencia. En algún trabajo se ha señalado la positividad característica de CD2. Se debe completar el estudio citogenético convencional con las técnicas de FISH y de RT-PCR ya que en algunas ocasiones la inv (16) puede pasar desapercibida. Leucemia promielocítica aguda (LPA) con t (15; 17) (q22; q12)/pml-rarα Representa el 5-8% de todas las LMA del adulto, a menudo cursa con coagulación intravascular diseminada (CID) y la forma microgranular puede cursar con marcada hiperleucocitosis. La célula característica de esta entidad es el promielocito anómalo. El tamaño nuclear y la forma de estas células es variable aunque con bastante frecuencia adopta una forma arriñonada o bilobulada. El citoplasma puede encontrarse empaquetado por gránulos densos que oscurecen el contorno nuclear, células características con haces de bastones de Auer ( faggot cells ) o astillas que es la característica más común de la forma típica hipergranular. También pueden verse blastos con un solo bastón de Auer. La reacción de mieloperoxidase es fuertemente positiva y hasta en una cuarta parte de los casos la reacción citoquímica de la anae es positiva. La variante microgranular o hipogranular se caracteriza por la escasez de gránulos y los núcleos bilobulados. El inmunofenotipo leucémico característico es de células autofluorescentes CD33 homogéneamente positivo, CD13+ con patrón heterogéneo y negatividad de HLA-Dr y CD34. No obstante existen casos con positividad del antígeno CD34 o más comúnmente con subclonas minoritarias CD34 positivas. La reacción inmunohistoquímica efectuada sobre preparaciones con LPA utilizando un anticuerpo monoclonal frente al antígeno PML (PG-M3) muestra que los núcleos de los promielocitos con la t (15;17) se tiñen adoptando un patrón finamente granular o arenoso muy característico con desaparición del patrón granular nuclear normal. Este tipo de leucemia tiene buen pronóstico y requiere un tratamiento específico con ácido holo-trans-retinoico y quimioterapia. Formas especiales que pueden entrar en el diagnóstico diferencial son la t(11;17)(q23;q21)/plzf-rarα, t(11;17)(q13;q21)/numa-rarα y t(5;17)(q23;q12)/npm RARα. Estas entidades fueron inicialmente diagnosticadas como leucemias agudas promielocíticas resistentes al tratamiento con ácido transretinoico. Sin embargo existen algunas características morfológicas particulares en la LPA con t (11; 17) (q23; q21)/plzf-rarα con predominio de blastos con núcleos regulares, abundantes gránulos en ausencia de bastones de Auer y presencia en muchas ocasiones de elementos celulares con anomalías pseudo Pelger-Huet. Los casos con t (5; 17) (q23; q12)/npm RARα muestran 6

7 una población predominante de promielocitos hipergranulares asociado a otra de promielocitos hipogranulares. Tampoco se ven bastones de Auer. Sólo esta última variante de promielocítica es sensible al ácido transretinoico. LMA con anomalías del gen 11q23 (MLL) Esta lesión molecular es especialmente frecuente en dos contextos: en leucemias agudas diagnosticadas en niños con edad inferior a un año y en leucemias secundarias a tratamientos con inhibidores de la topoisomerasa II. Los pacientes pueden presentar CID e infiltraciones extramedulares. La morfología más habitual de este tipo de leucemia es la de monoblastos y promonocitos con citoplasmas amplios, vacuolización y presencia de algún nucléolo. Presentan con mucha frecuencia marcadores monocíticos maduros (CD14, CD64, CD36, lisozima, CD11c) asociados a marcadores característicos de células inmaduras (CD34, CD117). Conviene señalar que la duplicación parcial del gen MLL pasa desapercibida en el estudio citogenético convencional y se requieren estudios moleculares adicionales para ponerla en evidencia. Clasificación de la OMS de las leucemias mieloides agudas y trastornos asociados Neoplasias mieloides relacionadas con el tratamiento Leucemia mieloide aguda con alteraciones genéticas recurrentes LMA con t(8;21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1 LMA con inv(16)(p13.1q22) o t(16;16)(p13.1;q22) CBFB-MYH11 LMA con t(15;17)(q22;q12) PML-RARA LMA con t(9;11)(p22;q23) MLLT3-MLL LMA con t(6;9)(q23;q34) DEK-NUP214 LMA con inv(3)(q21q26.2) o t(3;3)(q21;q26.2) RPN1-EVI1 LMA megacarioblástica con t(1;22)(p13;q13) RBM15-MKL1 Entidad provisional: LMA con mutaciones de NPM1 Entidad provisional: LMA con mutaciones de CEBPA Leucemia mieloide aguda con cambios relacionados con la mielodisplasia Leucemia mieloide aguda, no especificada LMA con mínima diferenciación LMA sin diferenciación LMA con diferenciación LMA mielomonocítica LMA monoblástica/monocítica Leucemia aguda eritroide Leucemia eritroide pura Eritroleucemia, eritroide/mieloide Leucemia megacarioblástica aguda Leucemia basofílica aguda Panmielosis aguda con mielofibrosis Sarcoma mieloide Proliferaciones mieloides relacionadas con el síndrome de Down Mielopoyesis anormal transitoria Leucemia mieloide asociada con el síndrome de Down Neoplasias blásticas de células dendríticas plasmocitoides 7

8 Clasificación de neoplasis linfoides de precursores Leucemia/linfoma linfoblásticos de línea B, no especificados Leucemia/linfoma linfoblásticos de línea B con anomalías genéticas recurrentes t(9;22)(q34;q11.2) bcr-abl t(v;11q23) MLL reordenado t(12;21)(p13;q22) Tel-Aml1; ETV6-RUNX1 Hiperdiploide Hipodiploide t(5;14)(q31;q32) IL3-IGH t(1;19)(q23;p13.3) E2A-PBX1, TCF3-PBX1 Leucemia/linfoma linfoblástico de línea T Score Linfoide B Linfoide T Mieloide CD79a-cit 2 CD3 (memb o cit) IgM-cit MPO Anti-TCR CD22-cit 1 CD2 CD117 CD19 CD5 CD13 CD20 CD8 CD33 CD10 CD10 CD TdT CD14 TdT CD7 CD15 CD24 CD1a CD64 Clasificación de la OMS de los síndromes mielodisplásicos Citopenia refractaria con displasia unilineal Anemia refractaria Neutropenia refractaria Trombocitopenia refractaria Anemia refractaria con sideroblastos en anillo Citopenia refractaria con displasia multilínea (con o sin sideroblastos en anillo) Anemia refractaria con exceso de blastos (AREB) Síndrome mielodisplásico con del(5q) aislada Síndrome mielodisplásico no clasificable Síndrome mielodisplásico infantil Entidad provisional: citopenia refractaria infantil 8

9 Enfermedad Citopenia refractaria con displasia unilineal SMD: CLASIFICACIÓN Hallazgos en sangre periférica Uni o bicitopenia No blastos o <1% Hallazgos en médula ósea Displasia unilineal: 10% de las células en una línea mieloide <5% blastos <15% de los precursores eritroides son sideroblastos en anillo Anemia refractaria con sideroblastos en anillo Anemia No blastos 15% sideroblastos en anillo Displasia eritroide aislada <5% blastos Citopenia refractaria con displasia multilínea Citopenia(s) No blastos o <1% No bastones de Auer <1x109/l monocitos Displasia 10% en 2 series mieloides <5% blastos No bastones de Auer ±15% Sideroblastos en anillo AREB tipo1 AREB tipo2 Síndrome mielodisplásico no clasificable Citopenia(s) <5% blastos No bastones de Auer <1x109/l monocitos Citopenia(s) 5-19% blastos Bastones de Auer± <1x109/l monocitos Citopenias 1% blastos Displasia unilínea o multilínea 5-9% blastos No bastones de Auer Displasia unilínea o multilínea 10-19% blastos Bastones de Auer± Displasia clara en <10% de las células de una o más series mieloides acompañado de una lesión citogenética típica de SMD <5% blastos Síndrome mielodisplásico Anemia Habitualmente plaquetas normales o altas No blastos o <1% Megacariocitos normales o altos con núcleos hipolobulados <5% blastos del(5q) aislada No bastones de Auer 9

10 Línea Diseritropoyesis Disgranulopoyesis Dismegacariopoyesis Hallazgos morfológicos Puentes internucleares, irregularidades del contorno nuclear, multinuclearidad, cambios megaloblásticos, cariorrexis, mitosis anormales, Howell-Jolly, punteado basófilo, distribución anómala de la hemoglobina, sideroblastos en anillo, PAS positividad Gigantismo nuclear, hipersegmentación nuclear, hiposegmentación (pseudo Pelger), núcleo en anillo o en espejo, alteración de la condensación de cromatina (clumping), apéndices nucleares, bolsillos nucleares, granulación gigante (pseudo- Chediak-Higashi), hipo/agranularidad, bastones de Auer, cuerpos de Döhle Núcleos dispersos, núcleos bilobulados, formas monolobuladas de distintos tamaños, micromegacariocitos Lesiones moleculares en SMD Gen Frecuencia Comentarios RUNX1 20% Mal pronóstico MDS-EVI1? p53 10% 5% sobreexpresión También t(3;21) Mal pronóstico, cariotipo complejo y relacionado con tratamientos ras 15% Mal pronóstico JAK2 5% Se observa en cuadros de ARsideroblástica con trombocitosis CBL <1% No específico de SMD TET % No específico de SMD Junto con mutaciones de IDH1 e IDH2 podría emplearse agentes hipometilantes ASXL % EZH2 6% SF3B1 y otras proteínas de splicing (SRSF2) Depende de SMD Potencial diana de ATRA y agentes hipometilantes. Asociado a cuadros evolucionados. Posible diana de agentes modificadores de histona. También se ha observado en neoplasias sólidas. AR-sideroblástica. Parece asociado a buen pronóstico. 10

11 Clasificación de neoplasias B madura Leucemia linfática crónica/ linfoma linfocítico de célula pequeña Leucemia prolinfocítica B Linfoma esplénico de la zona marginal Tricoleucemia (Hairy cell leukemia) Leucemia/linfoma esplénico no clasificable (entidad provisional) Linfoma esplénico difuso de células pequeñas de la pulpa roja Tricoleucemia variante Linfoma linfoplasmocítico Macrogrobulinemia de Waldenström Enfermedades de las cadenas pesadas α γ μ Mieloma múltiple Plasmocitoma solitario Plasmocitoma extraóseo Linfoma de la zona marginal extranodal de regiones MALT Linfoma de la zona marginal nodal Linfoma de la zona marginal pediátrico (entidad provisional) Linfoma folicular Linfoma folicular pediátrico (entidad provisional) Linfoma centrofolicular primario cutáneo Linfoma del manto Linfoma difuso de célula grande B, no especificado Linfoma B rico en células T o en histiocitos Linfoma B primario del sistema nervioso central Linfoma primario cutáneo de células grande tipo de las piernas Linfoma B de células grandes EBV+ en los ancianos (entidad provisional) Linfoma B células grandes asociado a procesos inflamatorios crónicos Granulomatosis linfomatoide Linfoma B de células grandes primario del mediastino (tímico) Linfoma de células grandes B intravascular Linfoma B de células grandes ALK+ Linfoma plasmablástico Linfoma B de células grandes originado en una enfermedad de Castleman multicéntrica HHV8+ Linfoma B de cavidades (Primary effusion lymphoma) Linfoma de Burkitt Linfoma B no clasificable con características intermedias entre linfomas difusos B de célula grande y el linfoma de Burkitt Linfoma B no clasificable con características intermedias entre linfomas difusos B de célula grande y linfoma de Hodgkin clásico 11

12 4. LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA (O LINFOIDE) AGUDA LLA de precursores B Es una enfermedad preferentemente de niños: el 75% de los casos se diagnostican antes de los 6 años de edad. En algunos casos la forma de presentación clínica es predominantemente poliadenopática o de tejidos (piel, hueso) con poca infiltración blástica medular (<25% linfoblastos medulares) y se denomina linfoma linfoblástico B. La clínica viene dominada por la citopenia, las visceromegalias y los dolores óseos. Algunos casos pueden estar precedidos por una fase de aplasia medular sin infiltración blástica. La morfología de los linfoblastos va desde elementos pequeños con escaso citoplasma, cromatina condensada sin nucléolos a formas grandes con moderado citoplasma, ocasionalmente con vacuolas, cromatina laxa y nucléolos. En un 10% se pueden observar gránulos azurófilos gruesos o bien adoptar la morfología de espejo de mango. La citoquímica muestra característicamente la negatividad de la reacción de la mieloperoxidasa. El inmunofenotipo evidencia la positividad de la TdT y CD79a de citoplasma con presencia de marcadores pan B: CD19, CD22, CD20, CD10 (CALLA+), cadena μ de citoplasma. Con mucha frecuencia se expresan marcadores mieloides (CD13, CD33 y CD66). El CD45 puede ser débilmente positivo o negativo. Las lesiones citogenéticas más importantes en este grupo por su frecuencia o su impacto pronóstico son: el cariotipo hiperdiploide (frecuentes en niños y asociadas a buen pronóstico), el cariotipo hipodiploide, la t(12;21) críptica asociada a reordenamiento TEL/AML1 en casos de LAL CD10+ del niño (hasta el 25% de los casos) con buen pronóstico, la t(9;22) con reordenamientos bcr/abl del tipo p210 o p190 en LLA CD10+ del adulto con muy mal pronóstico y reordenamientos del gen MLL en casos de LLA de niños (CD10-, CD15+) y de adultos, también de mal pronóstico. LLA de precursores T Representa el 15% de todas las leucemias linfoides agudas de los niños con un predominio en varones y el 25% de las LLA del adulto. Típicamente cursan con marcadas leucocitosis y grandes masas mediastínicas. Morfológicamente los linfoblastos son de tamaño medio, alta relación núcleocitoplasma y contorno nuclear irregular (convoluto). Puede apreciarse heterogeneidad del tamaño de los blastos. Son abundantes las mitosis. Los linfoblastos T presentan positividad focal en la reacción de fosfatasa ácida. En algunas ocasiones existe eosinofilia o hiperplasia mieloide, y en esta última circunstancia hay que pensar en una t (8; 13) (p11.2; q11-22). El inmunofenotipo característico es: CD3+ de citoplasma, TdT+, HLA-DR y CD123-, con positividad para diferentes marcadores T: CD7 el más precoz, CD5, CD2, CD4, CD8, CD1a y CD3 de superficie en las formas más maduras. Es común la expresión de CD34 y CD10. También pueden expresar antígenos mieloides: CD13, CD33 y más raramente CD117. Las lesiones genéticas más comunes corresponden a translocaciones cromosómicas que afectan las secuencias reguladoras del locus de un receptor de célula T (el locus alpha y delta en 14q11.2; el locus beta en 7q35 o el gamma en 7p14-15) y a diferentes factores de transcripción que participan en el desarrollo de la hematopoyesis normal (TAL1 en 1p32, RBTN1 en 11p15, RBTN2 en 11p13, HOX11 en 10q24) o bien una tirosín-kinasa (LCK en 1p34). Otras mutaciones recientemente identificadas incluyen lesiones en la vía de NOTCH, duplicación de FLT3 y mutaciones de WT1. 12

13 Leucemias T maduras Clasificación de las neoplasias T y NK maduras Leucemia prolinfocítica T Leucemia de linfocitos grandes granulares T Procesos linfoproliferativos crónicos NK (entidad provisional) Leucemia agresiva NK Leucemia/linfoma de célula T el adulto Linfomas T periféricos nodales Linfoma T periférico, no especificado Linfoma angioinmunoblástico T Linfoma anaplásico de célula grande ALK+ Linfoma anaplásico de célula grande ALK- (entidad provisional) Linfomas T extranodales Linfoma T/NK extranodal, tipo nasal Linfoma T asociado a enteropatía Linfoma T hepatoesplénico Linfoma T subcutáneo tipo paniculitis ( αβ) Linfomas cutáneos T Micosis fungoide Síndrome de Sézary Enfermedad linfoproliferativa cutánea primaria T CD30+ Linfoma anaplásico de célula grande primario cutáneo Papulosis linfomatoide Linfoma T primariamente cutáneo Linfoma T γδ Linfoma CD8+ epidermotrópico agresivo Linfoma CD4 de células pequeñas/medianas Procesos linfoproliferativos post- transplante (PTLD). Clasificación Lesiones precoces Hiperplasia plasmacítica Proceso linfoproliferativo post-transplante tipo mononucleosis infecciosa PTLD Polimórfico PTLD monomorfo: B, T o NK PTLD tipo Hodgkin clásico 13

14 Linfoma de Hodgkin. Clasificación Predominio nodular linfocítico Clásico Esclerosis nodular clásica Rico en linfocitos clásico Celularidad mixta clásica Depleción linfocitaria clásica MGUS MIELOMA ASINTOMÁTICO MIELOMA SINTOMÁTICO Componente M en suero <30 g/l Componente M en suero >30 g/l Componente M en suero o en orina Plasmocitosis medular<10% o escasa plasmocitosis en muestra histopatológica Sin lesiones orgánicas o tisulares atribuibles a la plasmocitosis Plasmocitosis medular clonal>10% Sin lesiones orgánicas o tisulares atribuibles a la plasmocitosis. Incluidas lesiones óseas o síntomas. Plasmocitoma o células plasmáticas clonales (si por citometría ratio IF aberrante/ reactivo >9/1) Lesiones orgánicas y tisulares, incluyendo lesiones óseas. Lesión Hipercalcemia Insuficiencia renal Anemia Lesiones óseas Otras Definición Calcemia corregida >0.25 mmol/l por encima del límite de normalidad o>2.75 mmol/l Creatinina>173μmol/L Hemoglobina <2g/dL del límite inferior de la normalidad o Hb<10g/dL Lesiones líticas u osteoporosis con fracturas por compresión Hiperviscosidad sintomática, amiloidosis, Infecciones bacterianas recurrentes (>2 episodios en 12 meses) Procesos neoplásicos histiocíticos y de células dendríticas. Clasificación Sarcoma histiocítico Histiocitosis de células de Langerhans Sarcoma de células interdigitantes dendríticas Sarcoma de células dendríticas foliculares Tumor de células fibroblásticas reticulares Tumor de células dendríticas intermedias Xantogranuloma juvenil diseminado 14

15 5. BIBLIOGRAFÍA Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H, Thiele J, Vardiman JW. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. IARC Lyon,