AGENTES DIRIGIDOS A LA ENFERMEDAD METASTÁSICA ÓSEA CON IMPACTO EN LA SUPERVIVENCIA

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1 AGENTES DIRIGIDOS A LA ENFERMEDAD METASTÁSICA ÓSEA CON IMPACTO EN LA SUPERVIVENCIA

2 Hormone sensitive CRPC Asymptomatic disease (failed ADT) CRPC Minimally / mildly symptomatic disease CRPC Symptomatic disease Hormone therapy Docetaxel Sipuleucel T (will be an option in LA?) Docetaxel Radium 223 Abiraterone Cabazitaxel Abiraterone Enzalutamide Enzalutamide Cabazitaxel Approved for use by FDA Positive Phase III data Ongoing Phase III study PLUS supportive care (e.g. denosumab / bisphosphonates and/or radiotherapy)

3 Agent Status Control arm OS (months) Hazard ratio p value Sipuleucel T QT naïve Placebo Abiraterone QT naïve Placebo NR Docetaxel QT naïve Mitoxantrone Cabazitaxel Post docetaxel Mitoxantrone < Abiraterone Post docetaxel Placebo < Enzalutamida Post docetaxel Placebo < RADIUM 223 Post docetaxel Placebo Kantoff et al. N Engl J Med 2010;363: Tannock et al. N Engl J Med 2004; 351(15): De Bono et al. Lancet 2010;376: Fizazi et al. Eur J Cancer 2011;47(Suppl 1, A7000). Scher et al. N Engl J Med 2012 Aug 15 (Epub ahead of print) Parker et al. J Clin Oncol 2012;30: (suppl; abstr LBA 4512). Fizazi et al. Lancet 2011;377(9768):813-22

4 Overall Survival Benefit in Recent CRPC Trials Agent (trial, year) Disease State Comparator Hazard Ratio P value Radium-223/Xofigo (ALSYMPCA 2011) Bone metastases CRPC Placebo BSoC Docetaxel/Taxotere 1 (TAX ) Chemo-naive CRPC Mitoxantrone Prednisone Sipuleucel-T/Provenge 3 (IMPACT 2010) Chemo-naive CRPC Placebo Cabazitaxel/Jevtana 2 (TROPIC 2010) Post-docetaxel CRPC Mitoxantrone Prednisone 0.70 < Abiraterone/Zytiga 4 (COU-AA ) Post-docetaxel CRPC Placebo Prednisone 0.65 < Tannock et al. N Engl J Med. 2004;351: de Bono. Lancet. 2010;376: Kantoff et al. N Engl J Med. 2010;363: de Bono. N Engl J Med. 2011;364:

5 Incidencia de metástasis óseas en pacientes con cáncer 96,400 78,800 87,700 Próstata Mama Pulmón Incidencia en US Incidencia en EU Incidence data for breast and lung cancers in EU are derived from top 5 incidence data contained in Datamonitor Stakeholder Opinion report published March 2008; Prostate metastasis incidence data are company estimates, based on mortality data from SEER for US; For EU, Ferlay J, et al. Ann Oncol. 2007;18:

6 Ácido Zoledrónico Endpoint Zoledronic acid 4 mg (n = 214) Placebo (n = 208) P Median time to first SRE (days) Skeletal morbidity rate (all SREs)* Objec ve tumor response rate Complete response (%) Partial response (%) Stable disease (%) NA Increase in serum bone ALP (%) Mean increase in pain score from baseline to 15 months** Saad et al. J Natl Cancer Inst 2002;94:1458.; Saad et al. J Natl Cancer Inst 2004;96:879.

7 Denosumab 1. Denosumab binds RANK ligand, preventing activation of the RANK receptor on osteoclasts 2. Osteoclast formation, function and survival are inhibited Denosumab Osteoblasts Osteoclast BONE Tumor 3. Maturation of osteoclasts is prevented, decreasing bone resorption, increasing bone mineral density and decreasing bone turnover

8 Denosumab vs Ácido Zoledrónico CRPC 1 bone metastases No prior bisphosphonate use (n = 1904) Stratification Previous SRE Yes vs. No Prior chemotherapy within 6 weeks Yes vs. No PSA concentration (mg/ml) < 10 vs. 10 R A N D O M I Z A T I O N 1:1 Denosumab 120 mg q4w Zoledronic acid 4 mg q4w Primary endpoint Time to first onstudy SRE (noninferiority) Secondary endpoints Time to first and subsequent onstudy SRE (superiority) Overall survival Time to progression SRE, skeletal related event. Fizazi et al. Lancet 2011;377:813.

9 Denosumab vs Ac. Zoledrónico

10 Denosumab vs Ac. Zoledrónico Proportion of subjects surviving Denosumab Zoledronic acid HR = 1.03 (95% CI: ) P = Months Subjects at risk Zoledronic acid Denosumab Fizazi et al. Lancet 2011;377:813.

11 Strontium 89 Mechanism of action 1 Beta emitting radionuclide Mode of delivery 1 IV Dosing frequency MBq, 4 mci, administered by slow intravenous injection (1 2 minutes) FDA Approval date Indication 1 Relief of bone pain in patients with painful skeletal metastases Confounding results regarding pain relief in Phase III trials of strontium 89 vs. placebo after radiotherapy Improvement in time to pain (n = 126) 2 No improvement in pain relief (n = 95) 3 Similar pain control & survival benefit in Phase III trials vs. radiotherapy Similar pain control (n = 284) 4 Survival benefit: 7 months vs. 11 months (P < 0.05) (n = 101) 5 1. Metastron (Strontium 89) Prescribing Information. Medi Physics, Inc. Amersham Healthcare. Arlington Heights, IL, USA Porter et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993;25(5): Smeland et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003;56(5): Quilty et al. Radiother Oncol 1994;31(1): Oosterhof et al. Eur Urol 2003;44(5):519.

12 Samarium 153 Mechanism of action 1 Beta/gamma radiopharmaceutical Mode of delivery 1 IV Dosing frequency mci/kg, administered IV over a period of one minute FDA Approval date Indication 1 Indicated for relief of pain in patients with confirmed osteoblastic metastatic bone lesions that enhance on radionuclide bone scan Controlled clinical studies 2 4 Median duration of pain relief = 16 weeks in placebocontrolled studies pain scores correlate with opioid analgesic use Phase II combination with docetaxel well tolerated 5 Major and persistent pain relief OS compares favorably with that expected Key safety consideration: myelosuppression 1 White blood counts (WBC) & platelet counts to a nadir of ~ 40% to 50% of baseline within 3 5 weeks Incidence of Grade 3 WBC & platelet toxicity = 3% to 8% Should not be given concurrently with chemotherapy or external beam radiation unless the clinical benefits outweigh the risk 1. Quadramet (samarium Sm 153 lexidronam injection) Prescribing Information. EUSA Pharma (USA), Inc. Langhorne, PA, USA Resche et al. Eur J Cancer 1997;33: Serafini et al. J Clin Oncol 1998;16: Sartor et al. Urology. 2004;63: Fizazi et al. J Clin Oncol 2009;27(15):2429.

13 Radio 223 El Radio 223 es un emisor alfa t 1/2 = días Óptimo para este tipo de agentes Energía emitida: 93.5% emitido como partículas < 4% emitido como partículas < 2% emitido como partículas γ o rayos X Fácil de medir en calibradores estándar Radium 223 decay chain 223 Ra d α 219 Rn 3.96 s α 215 Po 1.78 ms α 211 Pb 36.1 m β 211 Bi 2.17 m α (99.73%) 207 TI 4.77 m β (0.27%) β 211 Po 516 ms α 207 Pb stable α Henriksen G, et al. Cancer Res. 2002;62:

14 Tipos de penetración según la radiación ionizante Alpha Beta Gamma Neutron Single strand breaks Partícula alfa Paper Tin Lead or Concrete Partícula beta Water or Polyethylene La radiación alfa (α) consiste en núcleos de Helio ( 4 He) y se detiene con una hoja de papel La radiación beta (β) que consiste en electrones, es detenida por una placa de aluminio La radiación Gamma (γ), que consiste en fotones es finalmente absorbida, ya que penetra en un material denso Double strand breaks 14

15 Efectos de la radiación en el ADN Single strand breaks Reparable Principalmente ß and Double strand breaks Letal, difícil de reparar, partículas α Bruland OS, et al. Clin Cancer Res. 2006;12(20 pt 2):6250s 6257s. 15

16 Mecanismo de acción de Radio 223 Solución salina de Radio 223 Actúa como un análogo del calcio: Preferencia natural por el hueso Se dirige a las zonas de nueva formación de hueso y alrededor de las metástasis Se incorpora a la matriz del hueso Emite partículas alfa que provocan daño no reparable sobre la doble cadena de ADN en las células tumorales adyacentes Tumor cells Osteoblast Radium 223 deposition Newly formed bone Targets new bone in metastases Bone marrow Osteoclast Irradiates adjacent tumor cells Alphaparticle radiation Bruland OS, et al. Clin Cancer Res. 2006;12(20 pt 2):6250s 6257s. 16

17 Mecanismo de acción dirigido frente al hueso Fármacos alfa Range de partícula beta (gran volumen) Rango de partícula alfa (volumen pequeño) Médula ósea Tumor Radionucleido Hueso Superficie ósea Henriksen G, et al. Cancer Res. 2002;62:

18 Metástasis óseas en pacientes con cáncer CTXI ICTP PSA Tumor cell Osteoclast ALP PINP TGF, BMP PTHrP/IL 6 IGFs, FGF, upa, ET TGF Unknown GFs Osteoblast Mecanismos subyacentes: de próstata Las células tumorales liberan factores que estimulan la actividad de los osteoclastos1 y de los osteoblastos 2 El exceso de formación de hueso 3 en los depósitos tumorales provoca debilitamiento del hueso, y potencial fractura La actividad osteoclástica 4 y osteoblastica 5 libera factores de crecimiento que estimulan el crecimiento celular tumoral, perpetuando el ciclo de la resorción ósea y el crecimiento anormal del hueso Bone biomarkers outlined are elevated ALP = alkaline phosphatase PINP = amino-terminal procollagen propeptides of type I collagen CTXI = cross-linked C-terminal telopeptides of type I collagen ICTP = C-terminal telopeptides of type I collagen PSA = prostate specific antigen 1. Goltzman D. Mechanisms of the development of osteoblastic metastases. Cancer, 1997;80: Adami S. Bisphosphonates in prostate carcinoma. Cancer, 1997;80: Mundy GR. Mechanisms of bone metastasis. Cancer, 1997;80: Boyce BF, Yoneda T, Guise TA. Factors regulating the growth of metastatic cancer in bone. Endocr Relat Cancer, 1999;6:

19 Radio 223: radionucleido con afinidad por el hueso Su diana es la hidroxiapatita: Hidroxiapatita: Ca 10 (PO 4 ) 6 (OH) 2 La captación de Radio 223 se realiza preferentemente en áreas de formación de hueso Metástasis óseas osteoblásticas en cáncer de próstata 1 Hueso normal Médula ósea [líneas negras = emisión partículas alfa] Área osteoblástica(metástasis ósea) 1. Bruland OS, et al. Clin Cancer Res. 2006;12(20 pt 2):6250s 6257s. 19

20 Estudio BC1 05: Biodistribución y aclaramiento de Radio 223 en humanos Rad 223 desaparece rápidamente de la sangre y es captado por el hueso Se elimina por excreción directa en el intestino delgado Basal Día 2 Día 6 Imagen 223 basada en Ra 99m Tc MDP Lewington V, et al. Presented at: ASCO-GU 2010: Abstract

21 RESUMEN RADIO 223 Potente antitumoral: Emisión partículas alfa Una sola rotura en la doble hebra de AND puede ser letal para la célula tumoral Efectivo contra fenotipos resistentes a quimio y radioterapia Efectivo contra tumores en condiciones de hipoxia Perfil de seguridad favorable Dirigido contra metástasis óseas Muerte celular muy localizada (diámetro de 2 10 células) Eliminación rápida, a través de intestino 21

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23 Radium 223 Dose Selection for Phase III Study BC1 02 Radium 223 (50 kbq/kg 4 injections at 4 week intervals) was well tolerated Compared with placebo, Radium 223 significantly reduced bone metabolism markers and PSA, and improved overall survival Based on these results, the 50 kbq/kg dose was chosen for the ALSYMPCA Phase III trial BC1 03* A dose response relationship was demonstrated for single dose Radium 223 5, 25, 50 and 100 kbq/kg using bone ALP levels BC1 04* A dose response relationship was demonstrated for multiple dose ( 3) Radium , 50 and 80 kbq/kg using PSA response and bone ALP levels The 50 and 80 kbq/kg groups had similar response rates ALP, alkaline phosphatase; PSA, prostate specific antigen. *Not completed prior to initiation of the ALSYMPCA Phase III trial.

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35 936P Safety of Cytotoxic Chemotherapy Following Radium 223 Chloride Therapy in the Phase III ALSYMPCA Study in Patients with CRPC with Bone Metastases Table 5: Hematologic Values in Patients Receiving Chemotherapy After Study Drug [from Poster] Hematologic Parameter Hemoglobin, g/dl Radium 223 (n=93) Placebo (n=54) n Median (min max) n Median (min max) Baseline a ( ) ( ) Month 12 8 Neutrophils (Absolute) x 10 9 /L 10.5 ( ) ( ) Baseline a ( ) ( ) Month ( ) ( ) Platelets x 10 9 /L Baseline a (67 484) (80 563) Month ( ) (89 394) a Lab value before start of chemotherapy (after end of study treatment); 2 patients in radium 223 group and 5 patients in placebo group were missing neutrophil values at the study visit after end of treatment. Sartor, ESMO 2012

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40 Cabozantinib en mts óseas: respuesta en gammagrafía, marcadores resorción ósea dolor óseo y Mecanismos potenciales de acción: -Inhibición de la actividad MET en osteoclastos -Inhibición VEGF -Cambios en microambiente

41 Phase II Study: Clinical Activity by Prior Docetaxel in mcprc Bone scan effects: Representative images Effects in measurable soft tissue lesions (n = 151) patients with post baseline assessment Change from baseline, % * Docetaxel-naïve Docetaxel-pretreated Prior abiraterone or enzalutamide Baseline Week 12 Baseline Week 12 Docetaxel-pretreated Docetaxel-pretreated Baseline Week 12 Baseline Week 12 Docetaxel-pretreated Docetaxel-naïve Hussain. J Clin Oncol 2011; 29(suppl):abstr Presented at ASCO 2011.

42 Cortesía Dr. García Figueiras

43 Biological Meaning of Imaging BMs DWI CAMBIO en ADC con TERAPIA Signal on (b=800) DW MRI Inverted grey scale RESPONSE PROGRESSION June 10 Basal March 11 6 cicles docetaxel Nov 11 Progression Prostata Ca: DW MRI (b=800) (inverted grey scale Pseudo PET images). Basal exam shows multiple bone metastases (black foci). Tumor response causes a decreasing signal (secondary to a decreasing cellularity). Appearance of new metastatic deposits (right) with tumor progression

44 Same tumor, same imaging technique, different metabolic pathways, and different imaging findings using diverse PET radiotracers 18 F-Fluoride PET 18 F-Choline PET 18 F-FDG PET Bone Metabolism Membrane Turnover Glucose Metabolism Prostate cancer ct3b 4N1. Radiotherapy + Hormonotherapy. Rising of PSA Courtesy A Sánchez Salmón. Nuclear Medicine Dept. (CHUS Santiago de Compostela)

45 CONCLUSIONES Radium Ra 223 proporciona mejoría en la supervivencia global en pacientes con mcprc Queda por definir la posible combinación de Radium 223 con otros agentes Otros fármacos como cabozantinib están en desarrollo clínico Necesitamos mejores técnicas de evaluación de la respuesta a nivel óseo

46 AGENTES DIRIGIDOS A LA ENFERMEDAD METASTÁSICA ÓSEA CON IMPACTO EN LA SUPERVIVENCIA