11 knúmero de publicación: kint. Cl. 7 : A61K 38/08. k 72 Inventor/es: Malfroy-Camine, Bernard y

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1 k 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 knúmero de publicación: kint. Cl. 7 : A61K 38/08 k 12 TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA T3 k k k k 86 Número de solicitud europea: Fecha de presentación : Número de publicación de la solicitud: Fecha de publicación de la solicitud: k 4 Título: Método para incrementar la permeabilidad de la barrera hematoencefálica. k Prioridad: US k 73 Titular/es: ALKERMES, INC. 64 Sidney Street, 4th Floor Cambridge, MA 02139, US k 4 Fecha de la publicación de la mención BOPI: k 72 Inventor/es: Malfroy-Camine, Bernard y Smart, Janet L. k 4 Fecha de la publicación del folleto de patente: k 74 Agente: Díez de Rivera de Elzaburu, Alfonso ES T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 DESCRIPCION Método para incrementar la permeabilidad de la barrera hematoencefálica Antecedentes Según vaya aumentando nuestro conocimiento acerca del sistema nervioso y de los trastornos relacionados con el mismo, se dispondrá de una gama más amplia de agentes terapéuticos y diagnósticos. Una vez que estos agentes hayan sido identificados, será necesario liberarlos en sitios del tejido enfermo en el sistema nervioso central. Desafortunadamente, la existencia de la barrera hematoencefálica limita el paso libre de muchos tipos de moléculas desde la sangre hasta las células del sistema nervioso central. La base fisiológica de la barrera hematoencefálica la constituyen los capilares del cerebro, que están constituidos de células endoteliales (Goldstein, y col., Scientific American, : (1986); Pardridge, W.M., Endocrin. Rev., 7: (1986)). Estas células endoteliales son diferentes de las encontradas en otros tejidos del cuerpo. En particular, forman uniones ajustadas complejas entre ellas. La barrera hematoencefálica real está formada por estas uniones intercelulares ajustadas y altamente resistentes que forman una pared continua contra el movimiento pasivo de muchas moléculas desde la sangre hasta el cerebro. Estas células también son diferentes porque tienen pocas vesículas pinocitóticas, que en otros tejidos permiten algo de transporte no selectivo a través de la pared de capilares. Además, están ausentes aberturas continuas o canales que corran a través de las células, que permitirían el paso no restringido. Una función de la barrera hamatoencefálica es proteger el cerebro contra fluctuaciones en la química de la sangre. Sin embargo, este aislamiento del cerebro de la corriente sanguínea no es completo. Existe un intercambio de nutrientes y productos de desecho. La presencia de sistemas de transporte específicos dentro de las células endoteliales de los capilares garantiza que el cerebro reciba, de manera controlada, todos los compuestos requeridos para su desarrollo y funcionamiento normales. El obstáculo presentado por la barrera hematoencefálica es que, en el proceso de proteger el cerebro, excluye muchos agentes terapéuticos y diagnósticos potencialmente útiles. Hay varias técnicas que, o bien rompen físicamente la barrera hematoencefálica, o la rodean para descargar agentes terapéuticos o diagnósticos. Entre éstas, están las inyecciones intratecales, los implantes quirúrgicos y las técnicas osmóticas. La inyección intratecal permite la administración de agentes directamente en los ventrículos del cerebro y fluido espinal punzando las membranas que rodean el cerebro. La liberación sostenida de agentes directamente en el fluido espinal se puede producir por el uso de bombas de infusión que se implantan quirúrgicamente. Estas técnicas de descarga en el fluido espinal se utilizan para tratar cánceres cerebrales, infecciones, inflamación y dolor. Sin embargo, no suelen dar como resultado una penetración profunda de las sustancias en el cerebro. Los médicos clínicos prefieren evitar las inyecciones intratecales ya que suelen ser ineficaces y pueden ser peligrosas. Las sustancias inyectadas intratecalmente se distribuyen de manera poco uniforme, lenta e incompleta en el cerebro. Como el volumen del fluido espinal es pequeño, puede ocurrir un incremento en la presión intracerebral con inyecciones repetidas. Además, la inserción inadecuada de una aguja o un catéter puede dar como resultado convulsiones, hemorragias, encefalitis y una gama de otros efectos secundarios graves. Ha sido utilizada una estrategia osmótica por el Dr. Edward Neuwelt de la Universidad de Oregón para descargar productos quimioterapéuticos y anticuerpos frente a tumores en el cerebro para producir imágenes. (Neuwelt, E.A., Implication of the Blood-Brain Barrier and its Manipulation, volúmenes 1 y 2, Plenum Press, N.Y. (1989)). Esta técnica implica una inyección arterial de un bolo de una solución hipertónica de manitol. El diferencial osmótico ejercido por el manitol hace que las células endoteliales que forman la barrera se contraigan, abriéndose grietas entre ellas durante un breve período de tiempo. Durante este período,el fármaco es administrado en el sistema arterial y es llevado directamente al cerebro. La estrategia osmótica demuestra que una vez atravesada la barrera, los agentes terapéuticos pueden ser distribuidos eficazmente por todo el cerebro. Debido a los muchos riesgos implicados, es necesario un período de 24 a 48 horas en la unidad de cuidados intensivos después de un tratamiento osmótico. El manitol puede causar daño permanente en la vista (incluyendo ceguera). Si la barrera es permeable durante demasiado tiempo, se provoca edema cerebral. Las células del cerebro también puede ser dañadas cuando ciertas sustancias neurotóxicas de la sangre, generalmente no accesibles para el cerebro, pueden atravesar la barrera. Finalmente, hay una 2

3 incidencia significativa de convulsiones en pacientes durante y después del procedimiento. Compendio de la invención La presente invención se refiere a un método para aumentar la permeabilidad de la barrera hematoencefálica de un paciente a un agente terapéutico o para formación de imágenes diagnósticas contenido en el torrente sanguíneo del paciente. Este método comprende la co-administración intravenosa al paciente de una cantidad eficaz de un agonista de la bradiquinina de permeabilidad de la barrera hematoencefálica. El agente que va a ser liberado al cerebro puede ser, o bien una molécula endógena, o una molécula exógena, que se co-administra secuencial o simultáneamente con el agonista de la bradiquinina de permeabilidad de la barrera hematoencefálica. Una ventaja de la presente invención es que proporciona un medio práctico para incrementar la permeabilidad de la barrera hematoencefálica por administración intravenosa de un agonista de la bradiquinina de permeabilidad de la barrera hematoencefálica mientras se co-administra una molécula de valor terapéutico, profiláctico o diagnóstico. A diferencia del tratamiento osmótico o de la descarga intratecal, la inyección intravenosa de un agonista de la bradiquinina de permeabilidad de la barrera hematoencefálica es significativamente menos traumática, no requiere cirugía y es muy improbable que necesite anestesia. Además, a diferencia de las técnicas osmóticas que permiten la entrada en el cerebro de una gran variedad de moléculas presentes en la sangre, incluyendo proteínas, el agonista de la bradiquinina de permeabilidad de la barrera hematoencefálica induce preferentemente el paso a través de la barrera hematoencefálica de las moléculas pequeñas. La ruta intravenosa de administración de una agonista de la bradiquinina de permeabilidad de la barrera hematoencefálica ofrece cierto número de ventajas significativas sobre las demás rutas de administración (inyección subcutánea o intramuscular, así como las medidas más drásticas de la inyección intratecal o en la arteria carótida). Por ejemplo, la ruta intravenosa de administración produce un método más conveniente para proporcionar una acción rápida del fármaco. La ruta intravenosa ofrece también un mejor control sobre la velocidad de administración de los fármacos; se puede proporcionar una acción prolongada administrando una infusión, o bien intermitentemente, o a lo largo de un período de tiempo más prolongado. También, la administración intravenosa lenta de un fármaco permite la terminación de la infusión si se produce sensibilidad. Además, ciertos fármacos, debido a sus propiedades irritantes, causan dolor y trauma cuando se administran por ruta intramuscular o subcutánea y deben ser administrados intravenosamente. Adicionalmente, algunos fármacos no pueden ser absorbidos por ninguna otra ruta o son inestables en presencia de los jugos gástricos. La ruta intravenosa también ofrece un medio de administración para el paciente que no puede tolerar fluidos ni fármacos por ruta gastrointestinal. La descarga de agentes terapéuticos y diagnósticos en el cerebro por una técnica intravenosa es única y mejorará de modo espectacular e inmediato la capacidad del médico para entender, diagnosticar y tratar enfermedades del sistema nervioso central. Breve descripción de los dibujos La Figura 1 es una representación gráfica de la absorción cerebral (µl/g) de sacarosa y albúmina de suero bovino (BSA) co-administrados con bradiquinina a varias dosis de bradiquinina (µg/ratón). La Figura 2 es una representación gráfica del curso de tiempo de absorción cerebral de sacarosa después de la administración de una cantidad específica ( µg) de un análogo de bradiquinina en diferentes animales. La Figura 3 es una representación gráfica del curso de tiempo de absorción cerebral de sacarosa después de la administración de una cantidad específica (0 µg) de un análogo de bradiquinina. La Figura 4a es una representación gráfica de la absorción cerebral de sacarosa, presentada como porcentaje de dosis inyectada, después de la administración de bradiquinina y captopril o análogos de bradiquinina. La Figura 4b es una representación gráfica de la absorción cerebral de sacarosa, presentada como porcentaje de absorción máxima, después de la administración de bradiquinina y captopril o análogos de bradiquinina. La Figura es un histograma que ilustra el efecto de la bradiquinina co-administrada sobre la actividad anti-nociceptiva de loperamida en el ensayo de movimiento rápido de cola de ratón. 3

4 La Figura 6 es un histograma que ilustra el efecto de un análogo de bradiquinina co-administrado sobre la actividad anti-nociceptiva de loperamida en el ensayo de movimiento rápido de cola de ratón La Figura 7 es una representación gráfica de los efectos de un análogo de dopamina, diacetildopamina (AcDA), sobre la actividad motora de ratas cuando se administra a solas, con bradiquinina o con bradiquinina y haloperidol (Haldol). La Figura 8 es una representación gráfica de los efectos de no tratamiento (testigo), tratamiento con cisplatino, tratamiento con captopril y bradiquinina co-administrada, y tratamiento con cisplatino, captopril y bradiquinina co-administrada en el tiempo de supervivencia (días) de ratas implantadas con un tumor cerebral, ocurriendo los tratamientos los días 4 y 6 después de la implantación del tumor. La Figura 9 es una representación gráfica de los efectos de no tratamiento, tratamiento con cisplatino y tratamiento con cisplatino, captopril y bradiquinina co-administrada sobre el tiempo de supervivencia (días) de ratas implantadas con un tumor cerebral, durando el período de tratamiento desde el día 4 hasta el día 14. La Figura es una representación gráfica de los efectos de no tratamiento; tratamiento con cisplatino; tratamiento con bradiquinina, captopril y cisplatino; y tratamiento con un análogo de bradiquinina y cisplatino sobre el tiempo de supervivencia (días) de ratas implantadas con un tumor cerebral. La Figura 11 es una representación gráfica de la absorción cerebral de un agente de formación de imágenes inyectado intravenosamente 3 minutos después de haber inyectado intravenosamente, o bien solución salina, o una de tres cantidades diferentes de análogo de bradiquinina, en ratas. La Figura 12 es un histograma que ilustra el efecto de un análogo de bradiquinina co-administrado con un agente de formación de imágenes sobre la absorción del agente formador de imágenes en el cerebro a diversos tiempos después de la inyección. La Figura 13 es una representación gráfica de los efectos de un antagonista del receptor de dopamina (domperidona) co-administrado con un análogo de bradiquinina sobre la actividad motora de ratas inducida por apomorfina. La Figura 14 es una representación gráfica de los efectos de un análogo de angiotensina II coadministrado con un análogo de bradiquinina sobre el comportamiento de bebida en ratas. La Figura 1 es un histograma que ilustra los efectos de un análogo de angiotensina II e inhibidor co-administrado con un análogo de bradiquinina sobre el comportamiento de bebida en ratas. Descripción detallada de la invención Esta invención se refiere a un método para aumentar la permeabilidad de la barrera hematoencefálica de un paciente frente a un agente terapéutico o de formación de imágenes diagnósticas presente en el torrente sanguíneo del paciente. El aumento de permeabilidad de la barrera hematoencefálica se produce co-administrando intravenosamente un agonista de la bradiquinina de permeabilidad de la barrera hematoencefálica al paciente. La expresión agonista de la bradiquinina de permeabilidad de la barrera hematoencefálica se refiere a un compuesto que incita un aumento de permeabilidad de la barrera hematoencefálica de la misma manera que la bradiquinina. El paciente puede ser cualquier animal que posea un sistema nervioso central (es decir, un cerebro). Ejemplos de pacientes incluyen mamíferos, tales como los seres humanos, los animales domésticos (p.ej., perros, gatos, vacas o caballos) y animales destinados a fines experimentales (p.ej., ratones, ratas, conejos). El agente en el torrente sanguíneo del paciente puede ser exógeno al paciente. Por ejemplo, puede ser un agente neurofarmacéutico que tenga un efecto terapéutico o profiláctico sobre un trastorno neurológico. Ejemplos de trastornos neurológicos incluyen cáncer (p.ej., tumores cerebrales), síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), epilepsia, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, enfermedad neurodegenerativa, traumatismo, depresión, enfermedad de Alzheimer, migraña, dolor, o un trastorno convulsivo. 4

5 1 4 0 Las clases de agentes neurofarmacéuticos que se pueden utilizar en esta invención incluyen agentes microbianos, agentes antiparasitarios, agentes que actúan sobre el sistema nervioso autónomo incluyendo agentes adrenérgicos y agentes catecolaminérgicos, anticonvulsivos, análogos de nucleótidos, agentes antineoplásicos, agentes anti-traumáticos, aminoácidos excitadores e inhibidores y otras clases de agentes utilizados para tratar o prevenir un trastorno neurológico. Los ejemplos de antibióticos incluyen amfotericina B, sulfato de gentamicina, pirimetamina y penicilina. Un ejemplo de agente adrenérgico (incluyendo bloqueantes) es el atenolol. Los ejemplos de agentes catecolaminérgicos incluyen dopamina, diacetildopamina y domperidona. Los ejemplos de agentes antineoplásicos incluyen adriamicina, metotrexato, ciclofosfamida, etoposido, carboplatino y cisplatino. Un ejemplo de un anticonvulsivo que se puede utilizar es valproato. Los ejemplos de agentes anti-traumáticos que se pueden utilizar incluyen inhibidores de calpaína, bloqueantes de los canales, quelantes de glutamato y captadores de radicales de oxígeno. Los análogos de nucleótidos que se pueden utilizar incluyen azido-timidina (AZT), didesoxi-inosina (ddi) y didesoxi-citidina (ddc). El agente en el torrente sanguíneo del paciente también puede ser un agente de contraste o de formación de imágenes diagnósticas. Ejemplos de agentes diagnósticos incluyen sustancias que están marcadas con radiactividad, tal como 99m-Tc glucoheptonato o sustancias utilizadas en la obtención de imágenes por resonancia magnética (MRI), tales como agentes quelantes dopados con gadolinio (p.ej., Gd-DTPA). La ruta de administración de agentes exógenos al torrente sanguíneo del paciente puede ser parenteral por inyección subcutánea, intravenosa o intramuscular o por absorción a través de un tejido corporal, tal como el tracto digestivo, el sistema respiratorio o la piel. La forma en la que el agente se administra (p.ej., cápsula, comprimido, solución, emulsión) dependerá, al menos en parte, de la ruta por la que se administra. La administración del agente exógeno al torrente sanguíneo del paciente y la inyección intravenosa del agonista de la bradiquinina de permeabilidad de la barrera hematoencefálica puede ocurrir simultánea o secuencialmente en el tiempo. Por ejemplo, se puede administrar oralmente un fármaco terapéutico en forma de comprimido mientras que, más tarde (p.ej., minutos después), se hace la administración intravenosa de un agonista de la bradiquinina de permeabilidad de la barrera hematoencefálica. Esto se hace para dejar tiempo suficiente para que el fármaco sea absorbido en el tracto gastrointestinal y recogido por el torrente sanguíneo antes de que se administre el agonista para incrementar la permeabilidad de la barrera hematoencefálica frente al fármaco. Por otro lado, el agonista de la bradiquinina de permeabilidad de la barrera hematoencefálica se puede administrar antes o al mismo tiempo que una inyección intravenosa de un fármaco. Así, el término co-administración se utiliza aquí para indicar que el agonista de la bradiquinina de permeabilidad de la barrera hematoencefálica y la molécula exógena serán administrados en momentos que consigan concentraciones significativas en la sangre produciendo los efectos simultáneos de incrementar la permeabilidad de la barrera hematoencefálica y permitiendo el paso máximo del agente exógeno desde la sangre hasta el fluido intersticial del sistema nervioso central. Además, el agente que va a ser descargado en el cerebro vía el torrente sanguíneo del paciente puede ser endógeno al paciente. Es decir, puede ser un producto biológico que es sintetizado y producido de forma natural por el paciente. Ejemplos de tales productos biológicos incluyen azúcares, tales como glucosa, y péptidos pequeños, tales como encefalinas y factor de liberación de la hormona estimulante del tiroides. Los compuestos de denominan agonistas cuando incrementan o incitan una respuesta fisiológica por interacción con restos estructurales en regiones anatómicas particulares del cuerpo. Para los fines de esta invención, un compuesto es un agonista de permeabilidad de la barrera hematoencefálica cuando interacciona con restos estructurales asociados anatómicamente con la barrera hematoencefálica para aumentar significativamente la permeabilidad de la barrera hematoencefálica en relación con el agente de interés. Este efecto de permeabilidad aumentada de la barrera hematoencefálica se cree que funciona a través de un evento mediado por un receptor asociado a un tejido, probablemente a través de los receptores B 2. Otros receptores asociados a tejidos pueden estar implicados similarmente en este proceso de aumentar la permeabilidad de la barrera hematoencefálica, particularmente cuando se utilizan péptidos o compuestos distintos de bradiquinina o de análogos de bradiquinina como antagonista de permeabilidad de la barrera hematoencefálica. Los ejemplos de compuestos agonistas que inician una permeabilidad aumentada de la barrera hematoencefálica frente a un agente de interés incluyen bradiquinina, análogos de bradiquinina, otros péptidos y otros compuestos que mimetizan el incremento de permeabilidad de la barrera hematoencefálica de la manera incitada por la bradiquinina. Como estas sustancias aparentemente interaccionan con receptores asociados a tejidos para producir un aumento en la permeabilidad de la barrera hematoencefálica frente a un agente de interés, estas sustancias pueden denominarse colecti-

6 vamente permeabilizadores mediados por receptores La bradiquinina es un péptido que existe de forma natural, constituido por nueve aminoácidos que tienen la siguiente secuencia: NH 2 -Arginina-Prolina-Prolina-Glicina-Fenilalanina-Serina-Prolina- Fenilalanina-Arginina-COOH (Lehninger, A.L., Biochemistry, pág. 97 (197)). Un análogo de bradiquinina puede ser un derivado estructural de bradiquinina. Tales análogos pueden ser compuestos que son derivados del número y/o la secuencia de aminoácidos en la estructura de bradiquinina mencionada anteriormente que tienen un efecto similar o intensificado sobre la permeabilidad de la barrera hematoencefálica. Los análogos de bradiquinina también incluyen modificaciones a la molécula de bradiquinina efectuadas cambiando o modificando químicamente los aminoácidos normales, modificando los enlaces peptídicos, añadiendo extensiones C-terminales y/o N-terminales, etc. Un método para preparar análogos de bradiquinina es el procedimiento de Merrifield de la síntesis de péptidos en fase sólida (Merrifield, R.B., J. Am. Chem. Soc., 86: 4 (1964); Draprau, G. y Regoli, D., Methods in Enzymology, 163: (1988)). La primera etapa en una síntesis en fase sólida de análogos de bradiquinina es la formación de un enlace covalente entre el aminoácido protegido C-terminal de las secuencias peptídicas elegidas y el soporte sólido o resina. La cadena peptídica se construye resto a resto por ciclos repetitivos de desprotección, durante la cual se elimina el grupo protector Boc (N-tercbutoxicarbonilo) N-terminal con ácido trifluoroacético (TFA). Esto va seguido por neutralización con diisopropiletilamina (DIEA) del grupo amino abandonado como una sal y acoplamiento del aminoácido siguiente en la secuencia. El ciclo se repite hasta que se completa la secuencia. Después de su montaje completo, el péptido se escinde de la resina y se purifica. Los compuestos que mimetizan el incremento similar al producido por bradiquinina en la permeabilidad de la barrera hematoencefálica también se pueden sintetizar como polipéptidos, purificar a partir de mezclas de polipéptidos que están presentes en la naturaleza, ser formas químicamente modificadas de tales polipéptidos o ser estructuras químicamente sintetizadas que actúan como agonistas de la bradiquinina de permeabilidad de la barrera hematoencefálica. La característica esencial de estos compuestos reside en su capacidad de incitar un aumento en la permeabilidad de la barrera hematoencefálica de manera similar a como lo hace la bradiquinina. Una cantidad eficaz de un agonista de la bradiquinina de permeabilidad de la barrera hematoencefálica es aquella cantidad que incrementará significativamente la permeabilidad de la barrera hematoencefálica frente al agente de interés. En otras palabras, incrementará la permeabilidad de la barrera hematoencefálica para permitir que cantidades suficientes de un agente pasen de la sangre al fluido intersticial del cerebro para ejercer un efecto terapéutico o profiláctico o permitir procedimientos diagnósticos. La cantidad eficaz será determinada sobre una base individual y estará basada, al menos en parte, en la consideración del tamaño del paciente, la enfermedad específica, la gravedad de los síntomas que van a tratarse, los resultados pretendidos y el agonista de la bradiquinina específico de permeabilidad de la barrera hematoencefálica utilizado. Así, la cantidad eficaz puede ser determinada por un experto en la técnica empleando tales factores y utilizando simplemente experimentación rutinaria. El aumento de permeabilidad de la barrera hematoencefálica en respuesta a un agonista de bradiquinina se refiere no sólo a la cantidad de agentes que pasan de la sangre al fluido intersticial del cerebro, sino también al tipo de agente que va a pasar de la sangre al fluido intersticial del cerebro. El efecto de los agonistas de la bradiquinina de permeabilidad de la barrera hematoencefálica es preferentemente aumentar el paso de sustancias de bajo peso molecular. Por ejemplo, los datos expresados en el Ejemplo VII demuestran que la permeabilidad de la barrera hematoencefálica de ratones a una molécula de peso molecular.000 no resultaba afectada sustancialmente mientras que la permeabilidad de moléculas con pesos moleculares de ó menos era aumentada de manera estadísticamente significativa. Así, mientras que se incrementa la permeabilidad de sustancias de bajo peso molecular, se mantiene sustancialmente la exclusión de la barrera hematoencefálica a sustancias de peso molecular significativamente más alto. (Véase el Ejemplo VII para más detalles). Los expertos en la técnica entenderán que también se pueden administrar mezclas de análogos de bradiquinina como agonistas de permeabilidad de la barrera hematoencefálica. Por ejemplo, bradiquinina más un análogo de bradiquinina, tal como A-7, se podrían administrar juntos. De manera análoga, A-7 se podría administrar con uno o más de otros análogos de bradiquinina o como bombesina o VIP o con otros agonistas de permeabilidad de la barrera hematoencefálica. También será entendido por los expertos en la técnica que los agonistas de permeabilidad de la barrera hematoencefálica deberán ser no tóxicos para el paciente. Los agonistas son no tóxicos si una cantidad 6

7 terapéuticamente eficaz no tiene como resultado la muerte del paciente. 1 En una aplicación específica de la invención, un paciente que sufre encefalitis por toxoplasmosis puede ser tratado administrando una cantidad eficaz de un agente antiparasitario, tal como clindamicina o gentamicina, y co-administrando un agonista de permeabilidad de la barrera hematoencefálica. La coadministración del agonista de permeabilidad de la barrera hematoencefálica permite el paso del agente antiparasitario a través de la barrera hematoencefálica para tratar la infección parasitaria. La invención se ilustra además por los siguientes Ejemplos específicos. Ejemplo I Efecto de la co-administración intravenosa de bradiquinina sobre la absorción de sacarosa y albúmina de suero bovino (BSA) en tejido cerebral Se emplearon ratones Balb/C hembras que pesaban aproximadamente g. Todas las soluciones se prepararon en PBS estéril. Se realizaron inyecciones intravenosas (0 µl) en la vena de la cola. Se inyectó 3 H-sacarosa ( 6 cpm) como un bolo sin o con bradiquinina, según se indique. Se sacrificaron los ratones minutos después de la inyección. Se recogió sangre en tubos heparinizados y una alícuota de 0 µl se sometió a recuento en un contador de centelleo líquido después de la adición de 1 ml de dodecil-sulfato sódico (SDS) al 1 % para garantizar la solubilización de las proteínas, 0 µl deperóxido de hidrógeno al 37 % como agente blanqueante y 1 ml de Aquasol-2 (dupont). El cerebro se extirpó, se homogeneizó en ml de agua y se tomó una muestra de 1 ml del material homogeneizado para el recuento de centelleo de líquido (después de la adición de 1 ml de SDS al 1 % y 1 ml de Aquasol-2). Se calcularon las absorciones cerebrales relativas como las relaciones de la radiactividad recuperada en el cerebro dividida por la recuperada en la sangre, y se expresaron como [radiactividad en 1 µl de sangre] (µl/g)/[radiactividad en 1 g de cerebro]. En algunos experimentos, se co-inyectó 14 C-BSA ( x cpm) junto con 3 H-sacarosa ( 6 cpm), sin o con bradiquinina, y se calcularon las absorciones cerebrales relativas de 14 C-BSA y 3 H-sacarosa después de doble recuento de centelleo isotópico. Los resultados se presentan en la Figura 1. Como indica esta Figura, la absorción cerebral relativa de 3 H-sacarosa minutos después de la inyección aumentó significativamente cuando se co-administró bradiquinina con 3 H-sacarosa a dosis de,, 0 y 0 µg yalcanzó un valor de 33 µl/g. La dosis umbral de bradiquinina fue µg, mientras que las dos dosis más altas de 0 y 0 µg dieron incrementos casi idénticos en la absorción cerebral relativa de 3 H-sacarosa. En cambio, la bradiquinina a dosis de hasta 0 µg tuvo un efecto marginal sobre la absorción cerebral relativa de 14 C-BSA, que permaneció entre 14 y 18 µl/g. A una dosis de bradiquinina de 0 µg, la absorción cerebral relativa de 14 C-BSA aumentó a23µl/g. Ejemplo II Caracterización farmacológica del efecto de bradiquinina, análogos de bradiquinina y otros péptidos sobre la barrera hematoencefálica de ratón 4 0 El protocolo para estos experimentos fue el mismo que se ha descrito en el Ejemplo I, excepto lo indicado. Los fármacos se administraron a los ratones a las concentraciones enumeradas en la Tabla 1. Para bradiquinina y análogos de bradiquinina, los niveles cerebrales de 3 H-sacarosa se determinaron minutos después del tratamiento. Para bombesina y péptido intestinal vasoactivo, los niveles cerebrales de 14 C-sacarosa se determinaron minutos después del tratamiento. Los datos de absorción cerebrales se expresan como valores medios ± d.t. y se obtienen a partir de dos experimentos independientes excepto para desarg 9 -bradiquinina, bombesina y péptido intestinal vasoactivo cuyos resultados se obtuvieron a partir de un experimento para cada péptido. Se utilizaron cuatro ratones para cada fármaco diferente por experimento. Los resultados son los siguientes: 7

8 TABLA 1 Absorción cerebral Incremento Dosis/ de sacarosa porcentual Tratamiento ratón N ( % de testigo) sobre testigo 1 Ninguno (testigo) 8 0 ± 9 0 Bradiquinina 0 µg ± [Phe 8 ψ(ch 2 -NH)Arg 9 ]-bradiquinina 1 µg ± 1 74 N-acetil-[Phe 8 ψ(ch 2 -NH)Arg 9 ]-bradiquinina 0 µg 2 ± 26 1 desarg 9 -bradiquinina 0 µg 4 90 ± 1 - Bombesina µg 4 7 ± 14 7 Péptido intestinal vasoactivo µg 4 9 ± 7 9 La bradiquinina incrementó significativamente la absorción cerebral de 3 H-sacarosa. Además, el análogo y agonista de bradiquinina [Phe 8 ψ(ch 2 -NH)Arg 9 ]-bradiquinina, que se cree que es específico para receptores B 2,también incrementó laabsorción cerebral. Este agonista difiere de la bradiquinina en que el enlace peptídico entre los aminoácidos 8 (Phe) y 9 (Arg) está reemplazado por el enlace isostérico CH 2 -NH con el fin de proteger la bradiquinina contra la degradación. Cuando este agonista se trata además con N-acetilación para dar N-acetil-[Phe 8 ψ(ch 2 -NH)Arg 9 ]-bradiquinina, el efecto sobre la absorción cerebral aumenta en una medida similar a la obtenida con bradiquinina o el análogo original. Esta forma del análogo también está desprovista de actividad liberadora de histamina, a diferencia de la propia bradiquinina. Un producto de la degradación de bradiquinina es desarg 9 -bradiquinina. Este subproducto de degradación procede de la acción de quininasa 1 (carboxipeptidasa N), una enzima proteolítica que separa la arginina C-terminal. Se cree que este análogo de bradiquinina retiene actividad biológica sobre receptores B 1, pero no afectó sustancialmente a la absorción cerebral de sacarosa a través de la barrera hematoencefálica. Los péptidos bombesina (p - Glutamato - Glutamina - Arginina - Leucina - Glicina - Asparagina - Glutamina - Triptófano - Alanina - Valina - Glicina - Histidina - Leucina - Metionina - NH 2 )ypéptido intestinal vasoactivo (Histidina - Serina - Aspartato - Alanina - Valina - Fenilalanina - Treonina - Aspartato - Asparagina - Tirosina - Treonina - Arginina - Leucina - Arginina - Lisina - Glutamina - Metionina - Alanina - Valina - Lisina - Lisina - Triptófano - Leucina - Asparagina - Serina - Isoleucina - Leucina - Asparagina - NH 2 ) incrementaron significativamente la absorción cerebral de 14 C - sacarosa. Esto indica que estos péptidos son permeabilizadores mediados por receptores. Ejemplo III Síntesis de Boc-4-MeTyr-(ψCH 2 N)Arg-(Tos)-O-resina 4 0 N-BOC-O-metil-L-tirosina-N-metoxi-N-metilamida A 0 ml de THF anhidro sobre hielo se añadieron 3,6 g (37,2 mmol) de hidrocloruro de N,Odimetilhidroxilamina. La mezcla se agitó durante minutos para permitir que se disolviera la mayor parte del hidrocloruro de N,O-dimetil-hidroxilamina. Después, se añadieron sucesivamente los siguientes ingredientes al matraz: g (33,8 mmol) de N-Boc-O-metil-L-tirosina, 6,977 g (33,8 mmol) de diciclohexil-carbodiimida, 1,96 g (16,04 mmol) de 4-dimetilaminopiridina y 6,9 ml (,64 mmol) de N,N-diisopropiletilamina. Cuando se habían añadido todos los reactivos, el matraz de reacción se puso en una habitación fría (4 C) y se agitó durante 12 horas. El contenido del matraz se filtró sin succión utilizando papel de filtro Whatman Qualitative n 1. El filtrado se concentró por medio de un evaporador rotatorio hasta obtener un aceite viscoso que después se redisolvió en 0 ml de cloruro de metileno. Esta mezcla de reacción bruta se dejó estara4 C durante una hora y después se filtró comoantesconelfin de separar la diciclohexilurea residual. El filtrado se concentró de nuevo por medio de un evaporador rotatorio y se redisolvió en 0 ml de cloruro de metileno en preparación para la cromatografía en columna. La cromatografía en columna se realizó utilizando sílice (malla 2-0, A) como adsorbente y acetato de etilo/hexano 0/0 como eluyente. La columna utilizada para esta reacción a escala tenía 70 cm de largo y cm de diámetro. El producto eluyó después de haber pasado a través de la columna aproximadamente 0 ml de eluyente. Todas las fracciones fueron estudiadas por TLC utilizando placas de vidrio revestidas con gel de sílice F-4. El producto deseado (valor de Rf 0,46) se reunió y concentró avacío. 8

9 La concentración dio un aceite incoloro y claro que se puso a alto vacío durante varias horas. Al final de este tiempo el producto permaneció como un material semisólido y con el tiempo se hizo completamente sólido. 1 Quedaron,73 g (0,2 %) de un sólido blanco con un punto de fusión de 8-62 C; IR (cm 1,KBr) 33, 2980, 28, 17, 16, 1, 1, 1180: MS m/e 338,4 (M+): 1 H (CDCl 3, 0 MHz) δ 7,08 (d, 2H, J = 8,0 Hz), δ 6,82 (d, 2H, J = 8,0 Hz), δ,1 (d ancho, 1H, J = 8,80 Hz), δ 4,89 (m ancho, 1H), δ 3,78 (s, 3 H), δ 3,66 (s, 3 H), δ 3,17 (s ancho, 3 H), δ 2,99 (dd, 1H, J = 6,0 Hz), δ 2,83 (dd, 1H, J = 6,0 Hz), δ 1,39 (s, 9H); Anál. Calc.: C,,; H, 7,69; N, 8,28. Encontrado: C,,8; H, 8,02; N, 8,31. N-(t-butoxicarbonil)-O-metoxi-L-tirosinal A ml de éter etílico anhidro se añadieron 1,04 g (27,37 mmol) de hidruro de litio y aluminio y la suspensión se mantuvo a reflujo suave durante minutos. Tras enfriar a 4 C, el condensador de reflujo se sustituyó por un embudo de adición con ecualizador de presión que contenía 7,4 g (21,9 mmol) de N-(tbutoxicarbonil)-O-metil-L-tirosina-N-metoxi-N-metilamida disuelta en 0 ml de éter etílico anhidro. El contenido del embudo se añadió a lo largo de una hora. La mezcla de reacción se dejó reaccionar durante dos horas adicionales. Al final de este tiempo, se añadió una solución fría de KHSO 4 (,433 g en 2 ml de H 2 O) al recipiente de reacción. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo tres veces con ml de éter cada vez. Las capas etéreas se combinaron y se trataron como sigue: se lavaron tres veces con 0 ml de HCl 3 N; se lavaron tres veces con 0 ml de bicarbonato de sodio saturado; se lavaron tres veces con 0 ml de salmuera; y se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a vacío. Así se obtuvieron 3,78 g (61,6 %) de un sólido blanco con un punto de fusión de C. Rf = 0,6 en acetato de etilo/hexano 0/0; IR (cm 1, KBr) 33, 28, 17, 169, 1, 1, 1180: MS m/e 279,3 (M + ); 1 H (CDCl 3, 0 MHz) δ 9,63 (s, 1H), δ 7,08 (d, 2H, J = 8, Hz), δ 6,84 (d, 2H, J = 8,), δ,0 (s ancho, 1H), δ 4, (m, 1H), δ 3,79 (s, 3 H), δ 3,06 (d, 2H, H = 6,0), δ 1,44 (s, 9H); 13 C NMR (CDCl 3, 7,47 MHz) δ 0, 18,79, 1,28, 127,69, 114,27, 61,0,,29, 34,70, 28,26; Anál. Calc.: C, 64,1; H, 7,2; N,,01. Encontrado: C, 64,; H, 7,86; N, 4,93. N-BOC-4-Me-Tyr(ψCH 2 NH)Arg(Tos)-OH A un matraz que contenía 0 ml de metanol:ácido acético (99:1) se añadieron 4,92 g (1 mmol) de N g -tosil-arginina seguidos de 1,1 g (18 mmol) de cianoborohidruro de sodio. Los reactivos se agitaron durante minutos y seguidamente se añadieron 4,46 g de N-BOC-4-Me-tirosinal. Después de minutos, se añadieron 1,1 g adicionales (18 mmol) de cianoborohidruro de sodio al recipiente de reacción. Se añadieron tres porciones adicionales de cianoborohidruro de sodio a intervalos de minutos y la reacción se dejó agitando durante una noche. La reacción se trató por evaporación del disolvente. El residuo se disolvió en heptano y se secó y seguidamente se disolvió enéter y se secó. Se añadió agua (0 ml) a un matraz y el sólido se recogió por filtración. El análisis TLC reveló un producto homogéneo con un Rf de 0, en CHCl 3 :MeOH, 4:1). El espectro de NMR fue concordante con el producto esperado. N-BOC-4-Me-Tyr(ψCH 2 N[Z])Arg(Tos)-OH 4 0 A 2,14 g (3,61 mmol) del pseudodipéptido anterior se añadieron 1,6 g (19,6 mmol) de NaHCO 3 en 0 ml de dioxano/agua 1:1. Se añadió cloroformiato de bencilo (0,6 ml, 4 mmol) y la reacción se agitó durante una noche. Los disolventes se separaron a vacío dejando un residuo como una goma. El residuo se suspendió en 0 ml de agua y éste se aciduló a ph 2 con HCl y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fracciones combinadas de acetato de etilo se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron para proporcionar 2, g (90 %) del material deseado como un sólidoblancoamorfobruto. La recristalización en cloruro de metileno/hexano proporcionó 2,18 g (83 %) del producto como un sólido blanco. Unión del pseudodipéptido protegido a la resina de poliestireno El pseudodipéptido protegido se unió a resina hidroximetilada (poliestireno-1 % divinilbenceno, 0,7 miliequivalentes/g) utilizando diciclohexilcarbodiimida y 4-dimetil-aminopiridina. A 1,87 g de resina hidroximetilada (1,31 mmol) se añadieron 2,28 g (3,28 mmol) del pseudodipéptido protegido, 4 mg (3,33 mmol) de 4-dimetil-aminopiridina, y ml de dimetilformamida anhidra en un tubo de polipropileno de 0 ml. A esto se añadieron 680 mg (3,3 mmol) de diciclohexilcarbodiimida y el recipiente se sacudió durante una noche a temperatura ambiente. La resina se recogió por filtración y se lavó sucesivamente tres veces cada vez con cloruro de metileno y metanol y se secó durante una noche a vacío para dar 2,6 g de resina. Se calculó que la sustitución por ganancia de peso fue 0,4 mmol/g. 9

10 Ejemplo IV 1 Síntesis y purificación de A-7 Se preparó A-7 por síntesis de péptidos o fase sólida ensamblando secuencialmente los aminoácidos restantes (en un modo C a N) sobre el pseudodipéptido protegido unido a la resina. El péptido se sintetizó en un sintetizador de péptidos Beckman 990 utilizando el siguiente programa para cada ciclo de acoplamiento, 1 - Lavado, CH 2 Cl 2 (3 x 1 min); 2 - Desprotección % TFA/CH 2 Cl 2 (2 x minutos); 3 - Lavado, CH 2 Cl 2 (3 x 1 min); 4 - Lavado, isopropanol (2 x 1 min); - Lavado, CH 2 Cl 2 (3 x 1 min); 6 - Neutralización % DIEA/CH 2 Cl 2 (3 x 2 min); 7 - Lavado, CH 2 Cl 2 ( x 1 min); 8 - Acoplamiento (3 equivalentes de Boc-aminoácido, 3 equivalentes de BOP) (1 x min); 9 - Lavado, CH 2 Cl 2 (3 x 1 min); - Lavado, isopropanol (2 x 1 min); 11 - Lavado, CH 2 Cl 2 (3 x 1 min); 12 - Ensayo para acoplamiento por ninhidrina. Si era necesario un reacoplamiento a juzgar por un ensayo de ninhidrina positivo, se hacía un ciclo parcial que comenzaba en la etapa 6 hasta el final. Tras el montaje del péptido protegido completo, se separó el grupo BOC N-terminal utilizando las etapas 1 a de ciclo y se secó la resina. El péptido bruto se aisló a partir de la resina por tratamiento del péptido protegido-resina con HF anhidro que contenía % de anisol durante 1 hora a 0 C. El HF se separó avacío y la resina bruta/péptido se lavó conéter tres veces. El péptido se extrajo con ácido acético al % y se liofilizó para dar un péptido bruto. El péptido se purificó parcialmente por HPLC utilizando un gradiente de 0,1 % de TFA/acetonitrilo (- % durante minutos) en un soporte de fase inversa C 18.Elpéptido se purificó además utilizando acetonitrilo al 1 % isocrático en 0,1 % de TFA como eluyente sobre un soporte C 18. Las fracciones del pico principal se combinaron para dar A-7 purificado que apareció homogéneo en TLC, electroforesis y HPLC. El análisis FAB/MS dio el peso molecular esperado de El análisis de aminoácidos, a menudo hidrólisis con HCl 6 N (24 h a 1 C) dio la siguiente composición: (Ser (1)0,89, Pro (2)2,00, Gly (1)0,97, Arg (1)1,03, Thi (1)0,73 g 4Me-Tyr-(ψCH 2 NH)-Arg(1), detectada por un método alternativo, fue parcialmente destruida en la hidrólisis. Ejemplo V 4 0 Cursodetiempodelaaperturadelabarrerahematoencefálica en ratones y ratas Se utilizaron ratones Balb/C hembras que pesaban aproximadamente g. Todas las soluciones se prepararon en solución salina tamponada con fosfato estéril. Se administraron inyecciones intravenosas de 0 µl delanálogo de bradiquinina y agonista [Hyp 3,Thi,4-Me-Tyr 8 ψ(ch 2 NH)Arg 9 ]-bradiquinina (designada en lo sucesivo como A-7) en la vena de la cola a tiempo = 0. Este agonista difiere de la bradiquinina en que el 3 er aminoácido (Pro) ha sido reemplazado por hidroxiprolina, el aminoácido (Phe) ha sido reemplazado por tienilalanina, el 8 aminoácido (Tyr) ha sido sustituido con un grupo metilo en la posición 4 y el enlace peptídico entre los aminoácidos 8 (4-Me-Tyr) y 9 (Arg) está reemplazado por un enlace isostérico CH 2 -NH. A diversos tiempos especificados después de la inyección de A-7, también se hizo una inyección de 14 C-sacarosa (3 x 6 dpm) en la vena de la cola. Dos, cinco o diez minutos más tarde, los ratones fueron sacrificados. Se recogió sangre en tubos heparinizados y se centrifugó para separar el plasma del sedimento resultante. Se contó una alícuota de 0 µl de plasma por recuento de centelleo de líquido después de la adición de 1 ml de Aquasol-2 (dupont). El cerebro se extirpó y homogeneizó en 2, ml de agua y 2, ml de SDS al 1 %. Se tomó una alícuota de 1 ml del material homogeneizado y se añadió a1mldeaquasol-2pararecuento. Laabsorción cerebral de sacarosa se calculó y expresó como porcentaje de dosis inyectada X 0. Los resultados se presentan en la Figura 2. Como se observa en esta Figura, la absorción de 14 C- sacarosa a los y a los minutos era significativamente más alta en presencia de A-7. La barrera hematoencefálica permanecía permeable a la sacarosa durante al menos minutos después de la inyección de A-7 pero no permanecía abierta después de minutos. Cada dato puntual representa el valor medio ± d.t. para 8 ratones. El curso de tiempo de apertura de la barrera hematoencefálica en ratas se muestra en la Figura 3. La metodología es esencialmente la misma que en la descripción anterior excepto que se utilizaron ratas Sprague-Dawley Harlan hembras (-0 g) y se emplearon 6 x 6 dpm de 14 C-sacarosa. La barrera hematoencefálica permanece abierta a la sacarosa durante minutos en ratas después de la inyección de A-7. Cada dato puntual representa el valor medio ± d.t. para 6 ratas.

11 En algunos experimentos se quemaron muestras de sangre completa y tejido cerebral intacto en un instrumento oxidante Packard modelo 7 y la radiactividad se recogió ycontó en un contador de centelleo de líquido. Los resultados obtenidos, o bien por homogeneización, o por combustión de las muestras, fueron equivalentes. Ejemplo VI 1 Relación dosis-respuesta de bradiquinina y análogos. Estudios de absorción de sacarosa La metodología para estos experimentos es similar a los dos estudios de curso de tiempo anteriores con la excepción de que todos los ratones fueron sacrificados minutos después de recibir, en la vena de la cola, una sola inyección de 14 C-sacarosa simultáneamente con bradiquinina (BK) o análogo de bradiquinina. La Figura 4a muestra la cantidad de absorción de 14 C-sacarosa expresada como 0 X porcentaje de dosis inyectada a lo largo de diversas concentraciones de bradiquinina y análogos de bradiquinina después de minutos. La Figura 4b representa la respuesta porcentual máxima (absorción de sacarosa) a lo largo del intervalo de dosis de bradiquinina o análogo de bradiquinina indicado. El análogo y agonista de bradiquinina ([Thi,Phe 8 ψ(ch 2 -NH)Arg 9 ]-bradiquinina) (A-4) y, particularmente, [Hyp 3,The 3,4-Me-Tyr 8 ψ(ch 2 NH)Arg 9 ]-bradiquinina (A-7) son más potentes que la combinación de bradiquinina y captopril (BK+Cap). El número de ratones por dato puntual varió de 12 a 16. Ejemplo VII Absorción de sustancias de diferentes pesos moleculares en el cerebro de ratones cuando se co-administran con A-7 La metodología de estos experimentos es similar a la de los dos Ejemplos anteriores. Se inyectaron intravenosamente en ratones vía la vena de la cola moléculas específicas marcadas radiactivamente de diferente peso y estructura molecular, o bien con solución salina o con µg de A-7. Los animales se sacrificaron minutos después de la co-inyección y la radiactividad presente en el cerebro se midió como se ha descrito previamente para 14 C-sacarosa. Los resultados de estos estudios se muestran en la Tabla I. TABLA I Absorción de sustancias radiomarcadas en el cerebro 0 X porcentaje de dosis inyectada Molécula Peso molecular Testigo + µg A C-Sacarosa 342,9 ± 1,4 16, ± 4,9 3 H-Inulina.000 0,07 ± 0,018 0,1 ± 0,016 3 H-RNasa ,123 ± 0,039 0,117 ± 0,0 3 H-Mioglobina ,092 ± 0,022 0,073 ± 0,014 3 H-Anhidrasa carbónica.000 0,090 ± 0,013 0,6 ± 0,01 3 H-Ovalbúmina ,079 ± 0,016 0,093 ± 0,017 3 H-Albúmina de suero bovino ,333 ± 0,098 0,9 ± 0,06 Los datos se presentan como valores medios ± d.t. para 7 a 1 ratones en cada grupo. Parece ser que las sustancias con pesos moleculares más altos no atraviesan fácilmente la barrera hematoencefálica cuando se co-inyectan con A-7. Esto sugiere que las características permeabilizadoras de la barrera hematoencefálica de A-7 están restringidas a sustancias de bajo peso molecular. Ejemplo VIII El efecto de bradiquinina y análogo sobre la absorción cerebral y efecto anti-nociceptivo de loperamida. Ensayo del movimento rápido de la cola 11

12 Estudio A Bradiquinina 1 Se utilizaron ratones Balb/C hembras que pesaban aproximadamente g. El ensayo de movimiento rápido de la cola se realizó utilizando un aparato de movimiento rápido de la cola modelo TF6 (Emdie Instruments, Maidens, VA). La intensidad del calor radiante se ajustó diariamente para producir un tiempo de reacción entre 2 y 3, segundos en ratones no tratados intactos. El tiempo de corte se ajustó a 7, segundos. El tiempo de reacción de retirada de la cola de los ratones se midió tres veces a intervalos de segundos inmediatamente antes de las inyecciones intravenosas. Estos tres valores se promediaron y se tomaron como valor basal (V 0 ). Se hicieron otras tres mediciones después de las inyecciones intravenosas y se promediaron (V ). En algunos experimentos, se administró intraperitonealmente el antagonista de receptores de opiáceos naloxona (NAL), 1 minutos (0 µl enpbsestéril, mg/kg) antes de la administración intravenosa de bradiquinina y loperamida (BK+LOP). Los resultados se expresaron como porcentaje de respuesta anti-nociceptiva de acuerdo con la fórmula: 0 x (V -V 0 )/(7, - V 0 ). La Figura ilustra la eficacia de la bradiquinina sobre la absorción cerebral del agonista de receptores de opiáceos loperamida (LOP) mediante demostración de efectos anti-nociceptivos. Auque la loperamida inyectada intravenosamente a una dosis de µg por ratón no tenía actividad, se observó una respuesta anti-nociceptiva completa cuando se co-inyectó bradiquinina ( µg) con el opiáceo, llegando la latencia de la retirada de la cola al límite de exclusión de 7, segundos en todos los ratones. El pretratamiento de ratones con naloxona ( mg/kg) antagonizó completamente esta actividad anti-nociceptiva. Estudio B [Hyp 3,Thi,4-Me-Tyr 8 ψ(ch 2 NH)Arg 9 ]-bradiquinina Se utilizaron ratones Balb/C hembras que pesaban aproximadamente g. Se realizó elensayode movimiento rápido de la cola utilizando un aparato de movimiento rápidodelacolamodelotf6(emdie Instruments, Maidens, VA). La intensidad de la fuente de calor se ajustó diariamente para dar un tiempo de reacción entre 2,0 y 3,2 segundos en ratones no tratados intactos. El tiempo máximo de exposición permitido a la fuente de calor fue 7, segundos. El tiempo de reacción de retirada de la cola de los ratones se midió 4 veces a intervalos de segundos inmediatamente antes de las inyecciones intravenosas vía la vena de la cola. Los tres últimos valores se promediaron y se tomaron como el valor basal (V 0 ). Se tomó otro conjunto de mediciones a los siguientes intervalos después de la inyección en la vena de la cola: inmediatamente, min, min, 1 min, min y min. Los tres últimos valores para cada uno de estos puntos de tiempo (V) se promediaron. En algunos experimentos se administró intraperitonealmente el antagonista de los receptores de opiáceos naloxona ( mg/kg; 0 µl en solución salina) 1 minutos antes de la administración de A-7 (0,1 µg) y loperamida ( µg). Los resultados se expresaron como porcentaje de respuesta anti-nociceptiva de acuerdo con la fórmula: 0 X (V-V 0 )/(7,-V 0 ). 4 0 La Figura 6 ilustra la capacidad de A-7 para intensificar la permeabilidad de la barrera hematoencefálica frente a loperamida como se pone de manifiesto por el incremento en el porcentaje de respuesta anti-nociceptiva. Cada punto representa datos combinados de 2 experimentos con 4 ratones (8 ratones en total) minutos después de la inyección de loperamida, A-7, y A-7 y loperamida con o sin pretratamiento con naloxona. Se obtuvo una respuesta anti-nociceptiva completa cuando se co-inyectó A-7 con loperamida. El efecto se antagonizó completamente por pretratamiento con naloxona. Ejemplo IX El efecto del agente dopaminérgico diacetil-dopamina cuando se co-administra con bradiquinina sobre la actividad locomotora de ratas Cinco ratas Sprague-Dawley (1- g) se habituaron a las jaulas de actividad durante dos días antes del experimento. Las jaulas de actividad eran jaulas de ratas, de tamaño estándar, que tenían dos rayos fotocelulares que atravesaban el suelo de cada jaula. Cualquier movimiento de la rata a través de cualquiera de los rayos era registrado por un ordenador. Se midió la actividad locomotora como el número de roturas de rayos en una secuencia de intervalos de minutos durante dos horas. 12

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