Receptores Nucleares de Hormonas Tiroideas. Factores de Transcripción. Receptores Nucleares de Hormonas Tiroideas

Transcripción

1 Mecanismos moleculares de la acción de Factores de Transcripción La región promotora es donde se forma el complejo de iniciación conteniendo a la ARN polimerasa. Este proceso está regulado por la unión de factores de transcripción específicos para cada gen que se unen a sitios específicos en gen que regulan. Generalmente estos sitios de unión se encuentran en la región 5 Existen dos genes ubicados en diferentes cromosomas que codifican para distintos isoformas de THR Cada uno de estos genes originan a su vez diferentes receptores c-erbaα -2 difiere de TRα-1 en la región carboxi terminal, originados por diferencias en el proceso de remoción de intrones TRβ-1 difiere de TRβ-2 en la región amino terminal, originados por la elección de un promotor alternativo. 1

2 TRα-1, TRβ-1 y TRβ-2 son verdaderos receptores para T 3, mientras que TRα-2 es una proteína que no une a la T 3. Sin embargo TRα-2 puede actuar como un inhibidor de la acción de los otros tipos de receptores posiblemente compitiendo por sitios TRE TRα-1 y TRβ-1 son proteínas que se encuentran en casi todos los tejidos. Sin embargo mtrα-1 tiene su mayor expresión en músculo cardíaco y grasa parda, mientras que TRβ-1 se expresa mayoritariamente en cerebro, hígado y riñón. Por otra parte mtrβ-2 se expresa selectivamente en la hipófisis anterior y áreas específicas del hipotálamo, cerebro en desarrollo y oído Ratones knockout para ambos tipos de receptores han demostrado ser viables. Sin embargo se ha demostrado la síntesis de pequeñas formas de TRα y TRβ generadas por splicing alternativo o uso alternativos de sitios de comienzo de la traducción. Estas isoformas podrían tener importancia biológica Los receptores de hormonas tiroideas en ausencia de su ligando (T 3 ) son moduladores de la expresión de genes (represores de la transcripción) Citoplasma Citoplasma T 3 Núcleo Núcleo 2

3 Los receptores no unidos interaccionan con corepresores que impiden la transcripción. Esta modulación se ejercería regulando el estado de la cromatina (histonas) Se han identificado dos tipos de co-represores NCoR y SMRT. A su vez estos co-represores interaccionarían con histonas desacetilasas. La desacetilación de histonas por el complejo TR/co-represor mantendría a la cromatina inaccesible para la maquinaria transcripcional. Cuando se une la T3, la afinidad del complejo hormona-receptor por el co-represor disminuye liberándose este último. Por otra parte la afinidad por co-activadores aumenta (SRC1, TIF2, TRAM1, CBP, etc) Estos co-activadores tienen actividad acetiltransferasas de histonas per se Mecanismos Moleculares de la Resistencia a la Hormonas Tiroideas La resistencia a la hormonas tiroideas es un síndrome caracterizado por una disminución a la respuesta hormonal en tejidos blanco. Tales pacientes presentan niveles altos de T3 y T4 circulantes con TSH sérica no suprimida, con ausencia de alteraciones en las proteínas transportadoras, otras patologías o la ingesta de drogas. Se calcula su incidencia en uno de cada nacimientos. 3

4 Las mutaciones hasta ahora encontradas corresponden a la variante β No se han encontrado pacientes con mutaciones en la isoforma rt3α Las mutaciones hasta ahora encontradas corresponden a la región carboxi terminal (dominio de unión hormonal) No se han encontrado mutaciones en el dominio de unión al DNA 4

5 Five New Families with Resistance to Thyroid Hormone not Caused by Mutations in the Thyroid Hormone Receptor β Gene Muchas Gracias por el aguante! 5