Factores Pronósticos y Predictivos en el cáncer renal avanzado. Dra. Cristina Martin Hospital de Sant Pau Mayo 2011

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1 Factores Pronósticos y Predictivos en el cáncer renal avanzado Dra. Cristina Martin Hospital de Sant Pau Mayo 2011

2 Introducción Las terapias dirigidas han revolucionado el tratamiento del cáncer renal metastásico. Históricamente sólo un pequeño % de pacientes tratados con inmunoterapia alcanzaban largas supervivencias. La experiencia del MSKCC en 670 pacientes tratados con quimioterapia o inmunoterapia en 24 estudios consecutivos recogía en una mediana de supervivencia de 10 meses 1. La mediana de supervivencia de la población tratada con sunitinib en el estudio fase III de sunitinib frente a interferón fue de meses 2 1 Motzer JCO Motzer JCO 2009

3 Introducción El estudio de los síndromes hereditarios ha favorecido el conocimiento de vías moleculares implicadas en la patogénesis del cáncer renal. Enfermedad heterogénea: diferentes etiopatogenias, diferentes cursos clínicos, diferentes respuestas al tratamiento. El mejor conocimiento de la patogénesis ha impulsado el desarrollo de terapias dirigidas y la identificación de factores predictivos de respuesta a las nuevas terapias. Futuro: Diagnosticar la enfermedad a nivel molecular y tratar en base a este perfil.

4 Von Hippel Lindau (VHL) Autosómica dominante. 90% penetrancia. 3p % ca renal células claras esporádicos presentan inactivación somática del gen VHL (mutación/hipermetilación) Situación de normoxia se une a HIF hidroxilado y determina su degradación. Situación de hipoxia o VHL inactivado: acúmulo de HIF activando diferentes genes implicados en: Metabolismo (GLUT1, CAIX) Angiogénesis (VEGF, PDGF, EGF, Eritropoyetina) Proliferación (ciclinas, IGF, TGF) Adhesión y motilidad celular (cmet, IGF, MIC 2)

5 Esclerosis Tuberosa AD. TSC1 (9q34) TSC2 (16p13) Gen supresor de tumor TCS1 que codifica la proteína hamartina: Adhesión celular Organización actina Gen supresor de tumor TCS 2 que codifica la proteína tuberina: regulador negativo de la vía mtor. Regula transporte de vesículas intracitoplasmáticas. Riesgo incrementado de ca renal cel claras, papilar y cromófobo. Lo más frecuente angiomiolipomas.

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7 Conceptos: Factor Pronóstico Factor Pronóstico Característica en el paciente o en la enfermedad asociada con su evolución (supervivencia) independientemente del tratamiento. Función: Identificación de grupos de riesgo (adyuvancia) Diseño de ensayos clínicos (sesgos de selección, estratificación) Interpretación de los resultados de los ensayos clínicos Informar/Aconsejar al paciente

8 Conceptos: Factor Predictivo Factor Predictivo Marcador clínico, biológico o molecular asociado con la respuesta a un tratamiento en particular. Características: Capacidad predictiva validada Método de medición fiable y fácilmente reproducible Disponible previamente al inicio del tratamiento Utilidades: Individualización del tratamiento: selección del tratamiento y de la dosis Evitar tratamientos ineficaces Impulsar el desarrollo y la participación en ensayos clínicos con nuevas drogas de la población refractaria

9 Factores Pronósticos Clínicos Múltiples publicaciones sobre factores pronósticos clínicos Estudios realizados en poblaciones muy diferentes Categorización de los pacientes por grupos de riesgo Diferentes métodos de validación Motzer RJ et al. J Clin Oncol. 1999;17:

10 Factores Pronósticos Clínicos Factores relacionados con el paciente Factores Clínicos: Estado general (PS) Clínica Factores Biológicos: LDH, anemia, hipercalcemia, sodio Parámetros inflamatorios: neutrofilia, trombocitosis, proteína C reactiva Factores relacionados con el tumor Histología Número de metástasis Localización de las metástasis Factores relacionados con el tratamiento Tratamientos recibidos (Irradiación previa, nefrectomía) Intervalo libre de progresión Intervalo entre el diagnóstico y el inicio del tratamiento

11 Pronóstico RCC Metastásico: Grupos de riesgo MSKCC Greater number of risk factors is associated with worse prognosis* Favorable risk (18%) mos 30 m Intermediate risk (62%) mos 14 m Poor risk (20 %) mos 5 m Motzer et al. JCO 2002.

12 Factores pronósticos mrcc y terapias dirigidas Modelo MSKCC desarrollado en era inmunoterapia Mismos factores pronósticos válidos para paciente tratados con nuevas dianas? 645 p mrcc tratados en 7 centros ( ) con sunitinib, sorafenib, bevacizumab-ifn Favorable risk 0 adverse factors 2y OS 75%. mos 37 m Intermediate-risk 1-2 adverse factors 2y OS 53%. mos 27 m Poor-risk 3-6 adverse factors 2y OS 7%. mos 8.8 m Heng et al. JCO 2009

13 Guías NCCN 2011 Pacientes Tratamiento Alternativa Primera Línea Riesgo Favorable o Intermedio Sunitinib Bevacizumab + IFN-α HD IL-2 Citoquinas Pazopanib Alto Riesgo Temsirolimus Sunitinib Segunda Línea Citoquinas previas Sorafenib Pazopanib Sunitinib VEGF TKI previo Everolimus Ensayo Clínico

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15 Potenciales Biomarcadores Predictores de Eficacia Citoquinas Terapias anti VEGF Inhibidores mtor Biomarcador CAIX (IL 2) CAIX SNPs STAT 3 SNPs (IFN) CAIX Nivel VEGF VHL HIF 1 2 VEGF SNPs IL6/8 SNPs IL8 FGF 2 ps6 pakt PTEN Bui Clin Cancer Res Atkins Clin Cancer Res de Martino J Urol McDermott ASCO Ito JCO Choueiri J Urol Choueiri BJU int Patel ASCO Kim ASCO Peña Clin Cancer Res Liu GU-ASCO Xu GU- ASCO Huang Cancer Res Welti Oncogene Cho Clin GU Cancer Fligin Cancer 2009.

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17 66 p tratados con HD-IL2 62% (41p) altos niveles de CAIX RR 78% alta expresión / 51% baja expresión CAIX OS significativamente superior CAIX >85% OS +5 años solo en CAIX > 85%

18 Valor de VEGF y Sorafenib. Estudio TARGET. Low Baseline VEGF ( 131 pg/ml) High Baseline VEGF (>131 pg/ml) PFS (%) PFS (%) Time Since Random Assignment (Months) Time Since Random Assignment (Months) Escudier JCO 2009

19 Bevacizumab-IFN y niveles de VEGF (AVOREN) Fase III Bevacizumab-IFNα vs IFNα-placebo. 649 p randomizados Determinación basal niveles VEGF. Análisis por subgrupos especificado en el protocolo. Nivel VEGF valor pronóstico, no predictivo. Escudier ASCO 2008

20 Estado del gen VHL y respuesta a terapia antiangiogénica mrcc 123 p tratados con antivegf VHL status: 60 p (49%) mutación VHL 12 p (10%) metilación RR: 41% inactivación VHL (mutación+metilación) vs 31% wtvhl (p.34) RR: 52% LOF mutación vs 31% wtvhl (p.04) Análisis multivariante LOF mutación predictor de RR No diferencias en base a VHL en PFS ni OS. Resultados dispares según droga administrada. Overall Response in Relation to VHL Status by Therapy Therapy Mutated Methylated Wild Type No./Total No. Sunitinib 18/32 (56%) 2/6 (33%) 13/25 (52%) Axitinib 3/8 (38%) 0/1 (0%) 3/5 (60%) Sorafenib 2/10 (20%) 0/2 (0%) 0/16 (0%) Bevacizumab 4/9 (44%) 0/3 (0%) 0/5 (0%) Choueiri J Urol 2008.

21 Hipoxia-Inducible Factor 1α in clear cell carcinoma. Klatte Clin Cancer Res 2007 Niveles de HIF 1α en 357 p nefrectomizados (IHQ parafina) Resultados: Expresión HIF 1α mayor en tumor que tejido sano, principalmente ca. células claras CRR metastásico alta expresión HIF 1α (>35%) peor pronóstico Análisis multivariante factores pronósticos enf. avanzada: PS, HIF 1α y CAIX.

22 Hypoxia-inducible factor (HIF) 1α and 2α levels in cell lines and human tumor predicts response to sunitinib in renal cell carcinoma (RCC). Patel ASCO 2008 In vitro (líneas celulares): Estudio de perfiles de expresión génica por microarrays. Análisis nivel HIF y sensibilidad a sunitinib. Sunitinib reduce los niveles de HIF 1α-2α. 49 p mrcc biopsia tumoral pretratamiento Determinación niveles HIF 1α-2α / RR RECIST. Niveles HIF 1α-2α predicen sensibilidad a sunitinib. Pretreatme nt Tumor HIF levels Hif 1α # patients CR or PR (n=21) # patients SD or PD (n=28) p val ue None (11) Low (21) 6 15 High (17) 13 4 Hif 2α None (15) Low (17) High (17)

23 Marcadores en el huésped: Polimorfismos genéticos Variantes del genoma que aparecen por mutaciones en algunos individuos, se transmiten a la descendencia y tras múltiples generaciones adquieren cierta frecuencia. Son la base de la evolución. Tipos: Cambios de una única base: los más frecuentes: SNP (single nucleotide polymorphism) Repeticiones en nº variable de una secuencia corta: VNTR (variable number tandem repeat) Delecciones o inserciones de secuencias cortas de nucleótidos. Resultado: variación silente, missense (cambio aminoácido), nonsense (proteína truncada), reguladoras (transcripción)

24 Association of germ-line genetic markers in IL8, HIF1A, VEGFA, and VEGFR2 with treatment response to pazopanib in renal cell carcinoma. Sternberg ASCOGU Pazopanib antiangiogénico oral con actividad antivegfr, PDGFR y ckit. Análisis farmacogenético: 27 SNPS en 13 genes implicados en metabolismo, distribución, mecanismo actuación de pazopanib y en otras vías de angiogénesis.

25 Association of germ-line genetic markers in IL8, HIF1A, VEGFA, and VEGFR2 with treatment response to pazopanib in renal cell carcinoma. Sternberg ASCOGU Pazopanib antiangiogénico oral con actividad antivegfr, PDGFR y ckit. Análisis farmacogenético: 27 SNPS en 13 genes implicados en metabolismo, distribución, mecanismo actuación de pazopanib y en otras vías de angiogénesis. Fase III pazopanib vs placebo (Sternberg JCO 2010): 435 pacientes incluidos. Estudio farmacogenético posible en 241 pacientes tratados/ 37 placebo. Análisis multivariante: 6 SNPS en 5 genes se asociaron a OS en población tratada. Estudio retrospectivo. 6 SNPs asociados a a supervivencia en población tratada con pazopanib: predictivo? pronóstico? 1 Huang Cancer Res Welti Oncogen 2011

26 Potenciales factores predictivos de respuesta a inhibidores mtor. Cho et al. Clin Genitourin Cancer Estudio exploratorio biomarcadores predictivos respuesta Biopsia tumor 20 pacientes tratados con temsirolimus Niveles de expresión y relación con RR: CAIX, ps6, pakt, PTEN. Análisis estado VHL. No asociación niveles CAIX ni PTEN, ni estado VHL. Asociación entre altos niveles ps6 y RR (p.02) y tendencia positiva expresión pakt y RR (p.07). Figlin. Cancer Estudio valor PTEN y HIF como predictores de respuesta en estudio fase III temsirolimus /IFNα. No relación niveles PTEN ni HIF con OR, PFS ni OS Calidad de la muestra

27 Proceso de evaluación de los biomarcadores La falta de estandarización en la recogida de la muestra, su almacenamiento y su análisis pueden ser responsables de sesgos importantes en la detección y medición de un biomarcador. Múltiples variables están presentes en las diferentes etapas del análisis. Es imprescindible una estandarización de los diferentes procesos. Di Napoli. Cancer 2009

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31 Gracias

32 Gracias

33 Ca Papilar hereditario tipo 1 AD. 7q31 protooncogen c-met. Activación constitutiva de c-met estimulando: Activación vía Ras: Proliferación celular Activación vía PI3k y Src: Invasión y motilidad Mutación de cmet en esporádico: 13%, siendo más frecuente la ganancia del crom 7 en forma de trisomías o tetrasomías (incremento en la expresión de la proteína)

34 Ca papilar renal tipo 2 y leiomiomatosis hereditaria Mutación 1q42: fumarato hidratasa Enzima del ciclo de Krebs: fumarato malato con acción reguladora de HIF.

35 A unified prognostic model for first and second-line targeted therapy in metastatic renal cell carcinoma: Results from a large international study. Heng ASCO p tratados con anti-vegf como terapia 1ª línea en 12 centros. 321 p recibieron una segunda línea con terapia dirigida (45% sorafenib; 32% sunitinib; 11% temsirolimus; 6% everolimus; 3% bevacizumab). Resultados: mpfs 3.7 m mos 12.3 m Aplicación de modelo pronóstico de Heng: 32p favorable: OS no alcanzada 179p intermedio: OS 13 m 74 p mal pronóstico: OS 5.5 m El tiempo de duración de la primera línea resultó factor pronóstico de OS de la segunda línea: < 8m OS 9.9 m ---- > 8m OS 14.3 m Conclusión autores: el modelo predictivo de Heng es válido en 1ª y 2ª línea. El tiempo de duración del tratamiento de 1ª línea es un factor independiente de OS en 2ª línea.

36 Fase III Sunitinib vs IFN-α. Análisis de Factores Pronósticos de SG en población tratada con Sunitinib. Patil ASCO 2009 Fase III sunitinib vs IFN- α. 750 p randomizados 1:1 Análisis univariante y multivariante de variables clínicas pretratamiento identificaron 6 factores asociados con una mayor SG. *Factores pronósticos identificados MSKCC

37 CAIX y terapias dirigidas Prognostic and predictive values of carbonic anhydrase IX (CAIX) and pathologic features in patients with metastatic clear cell renal cell carcinoma receiving targeted therapy. T. K. Choueiri et al. ASCO p mrcc tratados con sorafenib / sunitinib CAIX no valor pronóstico. Niveles CAIX: No asociados con RR a sunitinib pero podría ser un marcador de respuesta a sorafenib. Sorafenib Low CAIX High CAIX P value Nº patients Shrinkage Response Rate 1p (7%) 3(12%) PFS m OS m 15.6 NR 0.31 Potencial histologic and molecular predictors of response to temsirolimus in patients with advanced RCC. Cho et al. Clin Genitourin Cancer p. No relacion CAIX y RR/Beneficio clinico. CAIX > 85% mos 20.3 m vs 10 m CAIX < 85%. Low CAIX High CAIX Response Rate 2/8 (25%) 3/12 (25%) Clinical Benefit 4/8 (50%) 6/12 (50%)

38 Circulating protein biomarkers of phamacodynamic activity of sunitinib in patients with mrcc: modulation of VEGF and VEGF-related proteins. De Primo J Transl Med Estudio exploratorio posibles biomarcadores de la actividad de sunitinib en 63 pacientes (Fase II) 4 biomarcadores en plama: VEGF, PlGF (placenta growth factor), svegfr-2, svegfr-3. Día 1 y 28, ELISA. Resultados: Cambios significativos en niveles plasmáticos 1-28, reproducible en cada uno de los ciclos: VEGF/PlGF x 3 44/40%; VGFR2-3 30% 90%. Cambios significativamente mayores RR vs PD, no diferencias en valores basales. Mecanismo?: Sunitinib hipoxia = HIF u otros factores Inhibición del receptor: cambios en su síntesis, turnover, segmentación proteolítica, internalización del receptor?

39 HTA posible marcador de eficacia de terapia antiangiogénica Sunitinib. Rini ASCOGU 2010 Bevacizumab-IFN. Rini JCO 2010 Axitininb. Rixe ASCO 2009

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