Avances en Dermatopatología José Luis Rodríguez Peralto

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Amparo Crespo San Segundo
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1 Avances en Dermatopatología José Luis Rodríguez Peralto Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid

2 Avances en Dermatopatología Melanomas Biomarcadores : BRAF Marcadores pronósticos: p62 Dermatitis y otras neoplasias cutáneas

3 Avances en Dermatopatología Biomarcadores: BRAF Detección mediante PCR Detección mediante IHQ

4 BRAF y Melanomas Comparison of immunohistochemistry and polymerase chain reaction in detection of BRAF p.v600e mutations in melanomas Habeeb A Al, et al. Toronto, Canada. Comparan Mutación de BRAF V600E por PCR y la expresión VE1 por IHQ PCR: no concluyentes IHQ: 91% + 88% - Los 3 no concluyentes son + Conclusión: La correlación entre los dos métodos es excelente (89,6%). La IHQ puede jugar un papel importante en la detección de la mutación v600e de BRAF.

Comparan Mutación de BRAF V600E por PCR y la expresión VE1 por IHQ PCR: 32 + 26-3 no concluyentes IHQ: 91% + 88% -

5 NEGATIVO POSITIVO DÉBIL POSITIVO INTENSO RESULTADOS MELANOMA PRIMÁRIO METÁSTASIS IHQ anti-braf V600E IHQ anti-braf V600E IHQ anti-braf V600E IHQ anti-braf V600E IHQ anti-braf V600E IHQ anti-braf V600E

6 BRAF y Melanomas Implementation of a National Plan in Argentina to detect Braf V600 mutation-positive metastatic melanoma. La Torre MC. Buenos Aires, Argentina Presentan Mutaciones de BRAF V600E por PCR a tiempo real COBAS en la plataforma Argentina: 323 casos: 147 primarios y 176 metastásicos BRAF mutado: 139 (43,6%); 1,2% no valorables Melanomas acrales: 20% BRAF mutado Conclusión: Los datos preliminares del plan para la detección de las mutaciones de BRAF en Argentina son similares a las internacionales. Llama la atención la alta incidencia de mutaciones en los melanomas acrales

metastásicos BRAF mutado: 139 (43,6%); 1,2% no valorables Melanomas acrales: 20% BRAF mutado Conclusión: Los datos preliminares del plan para la

8 RESULTADOS 12/16 (75%) CPT + 6/15 (40%) CPT VF +

12 Avances en Dermatopatología Melanomas Biomarcadores : BRAF, Marcadores pronósticos: p62 Dermatitis y otras neoplasias cutáneas

13 P62 y ubiquitina en el melanoma. Correlación con el pronóstico y la supervivencia Tripton RG y cols. Universidad de Evory. Altanta GA. USA

14 Cáncer : Metabolismo elevado y necesidad de mecanismos de degradación de proteínas dañadas p62/sequestosome 1 Proteasoma 62 KDa Autofagia Secuestra agregados proteicos (sequestosomas) Hela

p62 Proteínas ubiquitinadas y/o agregadas Proteínas ubiquitinadas LC3II Autofagosoma Lisosoma

15 Sequestosome 1/p62 Sequestosome 1/p62 Degradación proteasomal y autofagosomal de proteínas Proteasome interaction LC3 interaction Ubiquitin binding 62 KDa p62 Proteínas ubiquitinadas p62 Proteínas ubiquitinadas y/o agregadas Proteínas ubiquitinadas LC3II Autofagosoma Lisosoma Degradacion proteasomal Proteasome Autolisosoma Degradación proteasomal Degradación por autofagia

16 Sequestosome 1/p62 en cáncer p62 Transgenic KRAS G12V (lung cells) TRAF 6 NF-kB (Beclin - / - Atg5 - / - cells + Nutrient deprivation) ROS Genomic instability Nrf2 Anti-oxidative stress (liver specific ATG7 -/-) Adenocarcinoma pulmón J. Moscat (Duran, Cancer Cell, 2008) Células Inmortalizadas E. White (Mathew et al, Cell, 2009) Carcinoma Hepatocelular (Inami et al, JCB, 2011) mtor Invasión Líneas celulares de cáncer Glioblastoma de próstata < stem cells < (Duran, Mol Cell, 2011) (Galavotti, Oncogene, 2012)

Moscat (Duran, Cancer Cell, 2008) Células Inmortalizadas E.

Breast Kidney Ovary Pancreas Tymus Gastrointestinal Liver Brain Adrenal Bladder Lymphoma Parotid Prostate Skin Thyroid Testis Ureter Endometrium Bone

17 Breast Kidney Ovary Pancreas Tymus Gastrointestinal Liver Brain Adrenal Bladder Lymphoma Parotid Prostate Skin Thyroid Testis Ureter Endometrium Bone Cholangiocellular Tumor / Normal Proteína p62 está sobreexpresada en tumores humanos colon recto hígado vejiga endometrio (Modificado de Duran, Cancer Cell, 2008)

Cholangiocellular Tumor / Normal Proteína p62 está sobreexpresada en tumores

18 P62 and Ubiquitin Expression in Melanoma: Correlation with Prognosis and Survival Métodos: Inmunohistoquimica para p62 y Ubiquitina en matrices tisulares de melanomas (N=62) Análisis de Supervivencia Resultados : Expresión de Ubiquitina en 94% de los melanomas Concordancia de expresión de p62 y Ubiquitina en 40% de los melanomas Conclusiones: Expresión de p62 en 82% de los melanomas 76,2% (N=105) Alta intensidad de expresión de p62: alto espesor de Breslow Alta intensidad de expresión de p62: factor de riesgo para el desarrollo de metástasis (N=101)

de expresión de p62 y Ubiquitina en 40% de los melanomas Conclusiones: Expresión de p62 en 82% de los melanomas 76,2% (N=105) Alta

19 Dysplastic Nevus Dysplastic Nevus Dermal Nevus Skin Metastasis Dermal Nevus VGP Melanoma Dermal Nevus RGP Melanoma La expresión de p62 aumenta con la progresión del melanoma Niveles de proteína p62 (IHQ) Lesiones benignas Lesiones malignas 10x *** *** 20x N= (47) (29) (16) (26) (38) (35) (22) 10x 20x 10x 20x 10x 20x 10x 20x 10x 20x 10x 10x 20x 20x Visceral Metastasis Node Metastasis 10x 10x 20x 20x

p62 (IHQ) Lesiones benignas Lesiones malignas 10x *** *** 20x N= (47) (29) (16) (26) (38) (35) (22)

20 Overall Survival (proportion) La expresión de p62 aumenta el riesgo del desarrollo de metástasis Disease Free Survival (proportion) (N=101 pacientes) Mortalidad Metástasis Ka p la n - M e ie r s u r v iv a l e s t im a t e s Ka p la n - M e ie r s u r v iv a l e s t im a t e s p62(-) p62(-) p62(+) p62(+) a n a ly s is t im e N u m b e r a t r is k p 6 2 c lo w 25 = p 6 2 c lo w 76 = p=0.017 p 6 2 c lo w = 0 p 6 2 c lo w = a n a ly s is t im e N u m b e r a t r is k p 6 2 c lo w 23 = p 6 2 c lo w 78 = p=0.284 p 6 2 c lo w = 0 p 6 2 c lo w = 1 Overall Survival HR 95%CI P p Adjusting by Breslow Clinical staging T3 category Disease Free Survival HR 95%CI P p Adjusting by Breslow Clinical staging T3 category

s is t im e N u m b e r a t r is k p 6 2 c lo w 25 = 0 23 23 22 21 19 p 6 2 c lo w 76 = 1 75 68 57 54 43 p=0.

21 CONCLUSIÓN Implicación de p62 en melanoma P62 es una proteína esencial para la progresión del melanoma

22 Avances en Dermatopatología Melanomas Biomarcadores : BRAF, Marcadores pronósticos: p62 Dermatitis y otras neoplasias cutáneas

23 Cutaneous Pecomas: An expansion of the morphologic spectrum and a subset with TFE3 positivity. Cheah Al y colks. Cleveland Clinic. USA Métodos: Revisan archivos desde 2003 a 2013 Resultados : 10 casos Edad: años (x= 47) 6 MMII, 2 MMSS, 1 espalda, 1 cuero cabelludo Tamaño: 0,9-6,5 cm: 8 dérmicos, 4 ocupando subcutis, 2 subcutáneos 3 fueron considerados malignos: gran pleomorfismo, nucleolos prominentes y mitosis de 1 a 21/cga Evolución: No recidivas (8 a 31 meses) Conclusiones: Definen un grupo de Pecomas con cambios morfológicos malignos Igual que su contrapartida de partes blandas, un porcentaje bajo (20%) expresan TFE3 Pronóstico excelente

24 PEComa (Perivascular Epithelioid Cell neoplasm) Familia de tumores compuesta tanto histológica como IHQ por células perivasculares epitelioides: Angiomiolipoma, linfangiomiomatosis, tumor «sugar» de pulmón, PEComas extrarenales y extrapulmonares Infrecuentes en piel: Solitarias en mujeres adultas, extremidades No suelen tener relación con la esclerosis tuberosa Proliferación difusa de células claras o epitelioides Inmunofenotipo melanocítico, generalmente HMB45 y muscular, actina, aunque en piel es más típica la desmina. Citoquer. y S-100 negativas Describen un subtipo «maligno» con pleomorfismo y >1 mitosis/cga sin recidivas

25 Mujer de 67 a. con nódulo en piel de muslo

30 Cutaneous Pecomas: An expansion of the morphologic spectrum and a subset with TFE3 positivity. Cheah Al y cols. Cleveland Clinic. USA HMB45 Melan A MITF Tirosinasa SMA Desmina TFE3 90% 60% 70% 60% 44% 50% 25% Proteína S100 es habitualmente negativa Citoqueratinas negativas

31 Actina Desmina HMB-45 Melan A

32 S 100

33 Verrucous localized lymphedema of Genital areas. Sangueza M. y cols. Bolivia 18 casos de linfedema genital localizado cutáneo: 13 M y 5 V Micro: Edema, Linfangiectasias y proliferación microvascular. Fibroblastos multinucleados reactivos. Hiperplasia ductal ecrina y apocrina Diagnóstico diferencial: Tumores verrucosos cutáneos polipoides y angiomixoma agresivo

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