Qué hacemos con los pacientes B-RAF mutados? Alfonso Berrocal Hospital General Universitario, Valencia

Transcripción

1 Qué hacemos con los pacientes B-RAF mutados? Alfonso Berrocal Hospital General Universitario, Valencia

2 Ventajas y desventajas de la inmunoterapia Ventajas Pacientes Largos supervivientes Ipilimumab 20% Anti PD-1 40% Desventajas Baja tasa de respuestas objetivas Respuestas diferidas Toxicidad

3 Hay poblaciones en las que terapia dirigida pueda ser mejor?

4 Ipilimumab: Supervivencia y LDH LDH 2 UNL LDH menor 1.5 UNL Mediana 246 LDH mayor 1.5 UNL Mediana 120 P< 0.003

5 Vemurafenib: Supervivencia y LDH / IVc

6 Dabrafenib + Trametinib supervivencia y LDH /IVc Long G et al. ASCO 2014

7 Ipilimumab metástasis cerebrales segunda línea Mediana de supervivencia 101 días Supervivencia global al año 10.5% Acceso Expandido España: 29 p. Respuesta objetiva 10.8%, EE 7.1%, SG 120 días

8 Ipilimumab metástasis cerebrales primera linea Cohorte A: Asintomáticos sin corticoides: OS: 7 meses Cohorte B:Sintomaticos precisan corticoides: OS: 3.7 meses

9 Dabrafenib metástasis cerebrales: BREAK-MB Cohorte A: Sin tratamiento previo Cohorte B: En progresión a tratamiento previo

10 Vemurafenib metástasis cerebrales segunda línea Mediana de supervivencia global 5.3 meses

11 Hay largos supervivientes con terapias dirigidas?

12 LTS con dabrafenib monoterapia Supervivencia a 30 meses del 28% Tratamiento de segunda línea con Ipilimumab 13% Ascierto P et al. ASCO 2014

13 Vemurafenib 3226 pacientes

14 LTS (2años) con Dabrafenib + Trametinib Flaherty K et al. ASCO 2014

15 BRIM-7: Vemurafenib + Cobimetinib Ribas T et al. EADO 2014

16 Podemos combinar los dos tratamientos?

17 Percent alive Percent alive Percent alive Combinación terapia dirigida con inmunoterapia Immunotherapy Targeted therapy Combination? Years Years Years

18 Vemurafenib aumenta la expresión de antígenos melanociticos

19 Vemurafenib no altera función linfocitos

20 Vía MAPK y función linfocitos Melanoma BRAF V600 mutado Linfocitos BRAF wild type PLX4032 RAS HRAS Q61 PLX4032 CRAF BRAF V600 CRAF BRAF V600 CRAF BRAF CRAF BRAF P MEK1/2 P MEK1/2 P MEK1/2 P MEK1/2 P ERK P ERK P ERK P ERK Señalización MAPK Señalización MAPK Señalización MAPK Señalización MAPK Koya RC Cancer Res Aug 15;72:

21 Diferente efecto sobre población linfocitaria

22 Asociación vemurafenib + ipilimumab

23 Asociación dabrafenib + ipilimumab Triplete se asoció a colitis grado 3 con perforación en 2/7 Doblete sin DLT Puzanov I et al. ASCO 2014

24 Ensayos clínicos Vemurafenib + Inmunoterapia 1. Phase 1/2 Study for the Evaluation of Vemurafenib ( Zelboraf ) and Ipilimumab ( Yervoy ) in Combination With DNE3 Therapy to Patients With Metastatic Melanoma 2. Analysis of the Kinetics and Effects of Vemurafenib on Intratumoral and Host Immunity in Patients With Advanced BRAFV600 Mutant Melanoma: Implications for Combination With Immunotherapy 3. Dose-seeking and Efficacy Study of the Combination of the BRAF Inhibitor Vemurafenib and High-dose Interferon Alfa-2b for Therapy of Advanced Melanoma 4. A Single Arm Open-Label Phase II Study of Vemurafenib Followed by Ipilimumab in Subjects With Previously Untreated V600 BRAF Mutated Advanced Melanoma 5. The Effect of BRAF Inhibition With Vemurafenib On The Innate and Adaptive Immune Systems in Patients With Unresectable Stage III or Stage IV Melanoma Expressing a V600 BRAF Mutation 6. A Phase I Trial of Vemurafenib and Ipilimumab in Subjects With V600 BRAF Mutation-positive Metastatic Melanoma 7. Phase I-II Study of the Combination Vemurafenib Plus PEG-interferon in Advanced Melanoma Patients Harboring the V600BRAF Mutation 8. A Multi-Center Study of High Dose Aldesleukin (Interleukin-2) + Vemurafenib Therapy in Patients With BRAFV600 Mutation Positive Metastatic Melanoma 9. A Phase Ib, Open-Label Study of The Safety and Pharmacology of MPDL3280A Administered in Combination With Vemurafenib (Zelboraf ) in Patients With Previously Untreated BRAFV600-Mutation Positive Metastatic Melanoma 10.A Phase II Clinical Trial of Vemurafenib With Lymphodepletion Plus Adoptive Cell Transfer and High Dose IL-2 in Patients With Metastatic Melanoma 11.Systemic Therapy of Metastatic Melanoma With Multidrug Regimen Including Interferon, Interleukin-2 and BRAF Inhibitor 12.COMBAT 1: A Phase II Trial of Combined BRAF-Targeted Therapy and Immunotherapy for Melanoma

25 Ensayos clínicos Dabrafenib + inmunoterapia 1. A Phase I/II Study to Assess the Safety and Efficacy of MK-3475 in Combination With Trametinib and Dabrafenib in Subjects With Advanced Melanoma 2. A Sequential Safety and Biomarker Study of BRAF-MEK Inhibition on the Immune Response in the Context of CTLA-4 Blockade for BRAF Mutant Melanoma 3. A Phase 1 Open-label Study of Safety and Tolerability of MEDI4736 in Subjects With Metastatic or Unresectable Melanoma in Combination With Dabrafenib and Trametinib or With Trametinib Alone 4. Phase 1 Study of the BRAF Inhibitor Dabrafenib +/- MEK Inhibitor Trametinib in Combination With Ipilimumab for V600E/K Mutation Positive Metastatic or Unresectable Melanoma

26 Conclusiones Hay una población de pacientes b-raf mutados que se beneficia claramente de terapia dirigida inicial frente a inmunoterapia Pacientes con LDH > 2 UNL Enfermedad rápidamente progresiva Pacientes con metástasis cerebrales En pacientes con carga tumoral menor IIIc-IVb, no disponemos de datos publicados para comparar indirectamente estas poblaciones El argumento de iniciar inmunoterapia debido a posibilidad de LTS es cada vez mas débil Hay que esperar ensayos de secuenciación