Pablo Cerezuela Sección de Oncología Médica HGU Santa Lucía. Cartagena

Transcripción

1 TRATAMIENTO MÉDICO DEL MELANOMA Pablo Cerezuela Sección de Oncología Médica HGU Santa Lucía. Cartagena

2 Necesidades de tratamiento En melanoma avanzado (IIb/III) Recaídas en el 50 a 80% Tasa de supervivencia a los 5 años de 25-70% En enfermedad metastático Pocas opciones de tratamiento hasta hace poco tiempo.

3 1º Estadificar. 2º Protocolizar. 3º Aplicar criterios.

4 Estadificación Clasificación T Grosor(mm) Ulceración/mitosis T0 0 NA T1 1.0 a: sin ulceración y < 1 mitosis/mm 2. b: con ulceración o 1 mitosis/mm 2. T a: sin ulceración. b: con ulceración. T a: sin ulceración. b: con ulceración. T4 >4.0 a: sin ulceración. b: con ulceración.

5 Estadificación Clasificación N Nº de ganglios metastásicos Ulceración/mitosis N0 0 ganglios NA N1 1 ganglio. a: micrometástasis. b: macrometástasis. N2 2-3 ganglios. a: micrometástasis. b: macrometástasis. c: metástasis satélites o en tránsito sin afectación ganglionar. N3 4 o más ganglios, o ganglios confluentes o metástasis satélites o en tránsito con afectación ganglionar. NA

6 Estadificación Clasificación M Localización LDH sérica M0 Sin evidencia de metástasis a distancia. NA M1a Metástasis a distancia en piel, subcutáneas o ganglionares. Normal M1b Metástasis pulmonares Normal M1c Cualquier otra metástasis visceral. Normal Cualquier metástasis a distancia Elevada

7 Estadificación Estadios T N M Estadio 0 Tis N0 M0 Estadio IA T1a N0 M0 Estadio IB T1b N0 M0 T2a N0 M0 Estadio IIA T2b N0 M0 T3a N0 M0 Estadio IIB T3b N0 M0 T4a N0 M0 Estadio IIC T4b N0 M0 Estadio III Cualquier T N1 M0 Estadio IV Cualquier T Cualquier N M1

8 Estadificación IIIA T1-4a N1a M0 Estadios T T1-4aN N2a M0 M Estadio IIIB 0 Tis T1-4b N0 N1a M0 M0 Estadio IA T1a T1-4b N0 N2a M0 M0 Estadio IB T1b T1-4aN0 N1b M0 M0 T2a T1-4aN0 N2b M0 M0 Estadio IIA T2b T1-4aN0 N2c M0 M0 IIIC T3a T1-4bN0 N1b M0 M0 Estadio IIB T3b T1-4bN0 N2b M0 M0 T4a T1-4bN0 N2c M0 M0 Estadio IIC T4b Cualquier N0 T N3 M0 M0 Estadio III Cualquier T N1 M0 Estadio IV Cualquier T Cualquier N M1

9 Estadificación Estadios T N M Supervivencia a 5 años Estadio 0 Tis N0 M0 Estadio IA T1a N0 M0 95% Estadio IB T1b N0 M0 90% T2a N0 M0 Estadio IIA T2b N0 M0 78% T3a N0 M0 Estadio IIB T3b N0 M0 65% T4a N0 M0 Estadio IIC T4b N0 M0 45% Estadio III Cualquier T N1 M % Estadio IV Cualquier T Cualquier N M1 9-18%

10 Protocolización-Adyuvancia Estadios T N M Supervivencia a 5 años Estadio 0 Tis N0 M0 Estadio IA T1a N0 M0 95% Estadio IB T1b N0 M0 90% T2a N0 M0 Estadio T4a IIA T2b N0 > 4.0 M0 a: sin ulceración. 78% T3a N0 M0 Estadio IIB T3b N0 M0 65% T4a N0 M0 Estadio IIC T4b N0 M0 45% Estadio III Cualquier T N1 M % Estadio IV Cualquier T Cualquier N M1 9-18%

11 Protocolización-Metastásico Estadios T N M Supervivencia a 5 años Estadio 0 Tis N0 M0 Estadio IA T1a N0 M0 95% Estadio IB T1b N0 M0 90% T2a N0 M0 Estadio IIA T2b N0 M0 78% T3a N0 M0 Estadio IIB T3b N0 M0 65% T4a N0 M0 Estadio IIC T4b N0 M0 45% Estadio III Cualquier T N1 M % Estadio IV Cualquier T Cualquier N M1 9-18%

12 Adyuvancia

13 Por qué IFN? Adyuvancia Efectos antitumorales: Citotoxicidad directa frente a células tumorales. Efectos antiangiogénicos Aumento de expresión del complejo mayor de histocompatibilidad Aumento de expresión de AG tumorales y de moléculas de adhesión. Estimula células T y NK.

14 Adyuvancia: IFN α-2b AD E-1684 E-1690 E-1694 Aprobación de uso de Interferon alfa-2b, recombinante en Melanoma Patient accrual Data assessment Results reported J Clin Oncol. 1996;14:7-17. J Clin Oncol. 2000;18: J Clin Oncol. 2001;19:

15 Adyuvancia: IFN α-2b AD (E1684) Control N=287 OBJETIVOS: SLE SG Factores Px Toxicidad Inducción: Mantenimiento: IFN-α2b Inducción 4 semanas 20 MIU/m 2 IV 5 días x 4 semanas 10 MIU/m 2 SC TIW x 48 semanas Mantenimiento 48 semanas J Clin Oncol. 1996;14:7-17.

16 Adyuvancia: IFN α-2b AD (E1684)

17 Adyuvancia: IFN α-2b AD (E1684) Mediana de SLE: 1.72 vs 0.98 años (p=.0023) Mediana de SG: 3.82 vs 2.78 años (p=.0273) SLE a 5 años: 37%vs 26% SG a 5 años: 46%vs 37% SLE a 12.6 años: Control 24% (34 pacientes). J Clin Oncol. 1996;14:7-17. IF alfa2b 35% (51 pacientes). p=0.02; HR: 1.38 SG a 12.6 años: p=0.18; HR: 1.22 Kirkwood et al. Clin Cancer Res 10:1670, 2004

18 Adyuvancia: IFN α-2b AD (E1684) E1684: SLE

19 Adyuvancia: IFN α-2b AD (E1684) E1684: SG

20 Adyuvancia: Toxicidad Teniendo en cuenta el beneficio del IFN en SLE, su el uso en HD en adyuvancia no sería discutible si no fuera por la TOXICIDAD: Síndrome pseudogripal (fiebre, escalofrios, cefalea, mialgias. Alteraciones hematológicas (Leucopenia/Neutropenia) Elevación de transaminasas Astenia/Anorexia/Nauseas/vomitos Alteraciones neuropsiquiáticas ( ansiedad/depresión) Se intentan dosis intermedias, bajas o muy bajas.

21 Adyuvancia: Toxicidad Teniendo en cuenta el beneficio del IFN en SLE, su el uso en HD en adyuvancia no sería discutible si no fuera por la TOXICIDAD: AGUDAS 1. Síndrome pseudogripal (fiebre, escalofríos, mialgias, dolor de cabeza, nauseas y vómitos): 4-8h tras administrar el tratamiento. Se desarrolla tolerancia. 94% de los pacientes (48% grado 3-4). Excepcional rabdomiolisis y fallo multiorgánico. 2. Reacciones dermatológicas: Alopecia, rash. Eritema, induración, necrosis cutánea en el lugar de inyección. Exacerbación de psoriasis. 3. Alteraciones de laboratorio: Toxicidad hematológica: 92% neutropenia (26% grado 3-4). Alteración de la función hepática: 63% (29% grado 3-4). Hipertrigliceridemia (pancreatitis). Se intentan dosis intermedias bajas o muy bajas.

22 Adyuvancia: Toxicidad Teniendo en cuenta el beneficio del IFN en SLE, su el uso en HD en adyuvancia no sería discutible si no fuera por la TOXICIDAD: CRÓNICAS 1. Astenia: 96% (25% grado 3-4). 2. Depresión y alteraciones cognitivas: 40% (10% grado 3-4). Historia previa de alteraciones psiquiátricas. Inestabilidad del humor: manía-depresión. Ideación suicida 2%. Alteraciones de la memoria reciente y la atención (puede persistir años tras el tratamiento). 3. Anorexia y pérdida de peso: 30-80%. Alteraciones GI, boca seca, estreñimiento, disgeusia. 4. Alteraciones de laboratorio: Toxicidad hematológica, alteración función hepática, alteración de función tiroidea. Se intentan dosis intermedias, bajas o muy bajas.

23 Adyuvancia: Toxicidad Teniendo en cuenta el beneficio del IFN en SLE, su el uso en HD en adyuvancia no sería discutible si no fuera por la TOXICIDAD: EVOLUCIÓN DE LA TOXICIDAD Se intentan dosis intermedias, bajas o muy bajas.

24 Adyuvancia: Toxicidad PREMEDICACIÓN / MEDICACIÓN RECOMENDABLE PARA CONTROL DE LOS AA EN LA FASE DE INDUCCION Paracetamol 30 antes de la administración(iv) 2-4 h después de la administración(iv) AINES si son necesarios Hidratación habitual ml Durante la visita al hospital de día Asegurar la toma diaria de 2 l de líquidossin cafeina ni alcohol Antieméticos(po) o (iv) Ondasetron o granisetron Bloqueantes H2 (ranitidina) Se intentan dosis intermedias, bajas o muy bajas.

25 Adyuvancia: Toxicidad Teniendo en cuenta el beneficio del IFN en SLE, su el uso en HD en adyuvancia no sería discutible si no fuera por la TOXICIDAD: MANEJO DE LA TOXICIDAD Se intentan dosis intermedias, bajas o muy bajas.

26 Adyuvancia: Qué dosis? Metaanálisis: el IFN a LD disminuye el riesgo de recaída en un 17% (p=0.001), pero no incrementa la SG (HR: 1.90; p=0.1). Los resultados de los ensayos con dosis muy bajas no mostraron DS ni en SLE ni en SG.

27 Adyuvancia: Conclusiones Tras 20 años de ensayos con IFN adyuvante, un metaanálisis ha demostrado un pequeño beneficio en la supervivencia global del 3%. El único hallazgo consistente es un beneficio en la SLE La proporción de pacientes sensibles a IFN es pequeña. Seleccionar pacientes.

28 Absolute Benefit At 5 Years of the Most Important Adjuvant Treatments for Cancers Adjuvant Regimen Type of Cancer % Absolute Benefit at 5-years IFN vs none Melanoma 3.0 CMF like CT vs none Breast 4.7 Anthracycline based CT vs CMF like CT Breast 3.3 FolFox vs none Colo-rectal 5.9 Platinum-based CT vs none Lung 4.1 Platinum-based CT vs none Ovarian 7-9 Adjuvant chemotherapy for common cancers shows an absolute benefit at 5 years comparable to that of IFN in melanoma. Ascierto PA, Kirkwood JM. J Trans Med 2008; 6: 62.

29 Adyuvancia: Cuestiones pendientes Sin modificaciones en tratamiento adyuvante tras más de 15 años Otras presentaciones de IFN podrían mejorar resultados? Igual beneficio con enfermedad ganglionar microscópica que con macroscópica? Es necesario tratamiento durante 52 semanas o misma eficacia únicamente con fase de inducción? Nuevos tratamientos Actualmente en curso ensayo fase III de ipilimumab

30 Adyuvancia: Cuestiones pendientes Sin modificaciones en tratamiento adyuvante tras más de 15 años Otras presentaciones de IFN podrían mejorar resultados? Igual beneficio con enfermedad ganglionar microscópica que con macroscópica? Es necesario tratamiento durante 52 semanas o misma eficacia únicamente con fase de inducción? Nuevos tratamientos Actualmente en curso ensayo fase III de ipilimumab

31 Adyuvancia: Cuestiones pendientes No modificaciones en tratamiento adyuvante en más de 10 años Otras presentaciones de IFN podrían mejorar resultados? Igual beneficio con enfermedad ganglionar microscópica que con macroscópica? Es necesario tratamiento durante 52 semanas o misma eficacia únicamente con fase de inducción? Nuevos tratamientos Actualmente en curso ensayo fase III de ipilimumab

32 Adyuvancia: Cuestiones pendientes No modificaciones en tratamiento adyuvante en más de 10 años Otras presentaciones de IFN podrían mejorar resultados? Igual beneficio con enfermedad ganglionar microscópica que con macroscópica? Es necesario tratamiento durante 52 semanas o misma eficacia únicamente con fase de inducción? Nuevos tratamientos Ensayar en adyuvancia ipilimumab, vemurafenib,

33 Adyuvancia: RT Estudios de adyuvancia CON RADIOTERAPIA

34 Situación metastásica 1.- Consideraciones generales 2.- Tratamientos clásicos. Ningún tratamiento ha demostrado un aumento significativo de la SV, aunque sí se ha demostrado más eficaz que el mejor tratamiento de soporte, consiguiendo, en algunos casos, excelentes respuestas paliativas, aunque de escasa duración. La mayoría de los tratamientos activos presentas tasas de respuestas no mayores del 20%. La pauta aceptada como habitual en melanoma metastásico es DACARBACINA, con un 20% de respuestas (250 mg/m 2 iv/d x 5 días cada 4 w; otras pautas no parecen modificar las respuestas). En ensayos fase III, las combinaciones de fármacos no obtiene mejores resultados que DTIC en monoterapia. Otros fármacos activos son las nitrosoureas: FOTEMUSTINA (25% de respuestas, 5-8% de RC). Atraviesa la BHE. El fase III que lo compara con DTIC evidencia una clara superioridad en las respuestas (15 vs 7%) a favor de fotemustina, aunque sin diferencias estadísticamente significativas en la mediana de tiempo a la progresión y de SVG. La TEMOZOLOMIDA, análogo de la DTIC, tiene la ventaja de la administración oral y la difusión a través de la BHE, pero su uso no está aprobado por la AEM.

35 Situación metastásica 1.- Consideraciones generales 2.- Tratamientos clásicos. Ningún tratamiento ha demostrado un aumento significativo de la SV, aunque sí se ha demostrado más eficaz que el mejor tratamiento de soporte, consiguiendo, en algunos casos, excelentes respuestas paliativas, aunque de escasa duración. La mayoría de los tratamientos activos presentas tasas de respuestas no mayores del 20%. La pauta aceptada como habitual en melanoma metastásico es DACARBACINA, con un 20% de respuestas (250 mg/m 2 iv/d x 5 días cada 4 w; otras pautas no parecen modificar las respuestas). En ensayos fase III, las combinaciones de fármacos no obtiene mejores resultados que DTIC en monoterapia. Otros fármacos activos son las nitrosoureas: FOTEMUSTINA (25% de respuestas, 5-8% de RC). Atraviesa la BHE. El fase III que lo compara con DTIC evidencia una clara superioridad en las respuestas (15 vs 7%) a favor de fotemustina, aunque sin diferencias estadísticamente significativas en la mediana de tiempo a la progresión y de SVG. La TEMOZOLOMIDA, análogo de la DTIC, tiene la ventaja de la administración oral y la difusión a través de la BHE, pero su uso no está aprobado por la AEM.

36 Situación metastásica 1.- Consideraciones generales 2.- Tratamientos clásicos. La Interleukina-2 (IL-2) ha mostrado un 14.8% de respuestas globales, prolongadas en los casos con respuesta completa, pero a cambio de una importante toxicidad, lo que determina que no sea un tratamiento ofrecido habitualmente. La aparentemente elevada tasa de respuestas objetivas y la larga duración de éstas en los pacientes que obtenían RC podría sugerir que la quimio-inmunoterapia podría ser el régimen de elección en el tratamiento del melanoma diseminado, pera esta opción tiene limitaciones por aspectos negativos de gran transcendencia que limitan su uso. La bioquimioterapia no puede considerarse pauta de tratamiento habitual y debe ser utilizada dentro de ensayos clínicos. Posiblemente exista un reducido grupo de pacientes con excelentes respuestas y largas SV, pero por el momento no es posible identificarlos convenientemente.

37 Situación metastásica Viejos Paradigmas en el tratamiento del Melanoma Los tratamientos médicos son ineficaces. Los resultados de los ensayos clínicos en melanoma metastásico no han demostrado ningún avance terapéutico. La innovación terapéutica en melanoma no es relevante.

38 Necesidad de tratamientos en melanoma Estadio III Situación metastásica Recidivan el 50-80% SV a 5 a: 25-70% Sin avances en los últimos 20 años (IFN) Estadio IV SV no modificada en los últimos 30 años Baja eficacia de la QT o de la IT Duración de las respuestas de unos 6 meses.

39 Situación metastásica Nuevos tratamientos Utilizando características del paciente Utilizando características del tumor Inmunoterapia Biología molecular

40 Situación metastásica: Inmunoterapia Inmunoterapia específica: vacunas Transferencia celular adoptiva Inmunoterapia inespecífica a) Citokinas: Interleukina e interferon b) Proteínas de control inmune: Anticuerpos anti-ctla-4: Ac monoclonal IgG1: Ipilimumab Ac monoclonal IgG2: Tremelimumab Toxicidad principal de tipo inmunológico Anticuerpos anti-pd-1 Actúan en la interacción del linfocito T y la CPA Actualmente en ensayos en fase I. Otros Anti-CD40, Anti-CD41-BB(CD 137)

41 Mecanismo de acción de Ipilimumab El linfocito T se activa al contactar con la CPA. La modulación de la respuesta se realiza a través de la interacción B7 de la CPA: Mientras B7 se une a CD18, la respuesta del linfocito T se ve estimulada. Mientras B7 se une a CTLA-4, la respuesta del linfocito T se ve bloqueada. Ipilimumab se une a CTLA-4, continuando así la estimulación del Linfocito T CTLA-4: Ag 4 asociado al Linfocito T Citotóxico

42 Hazard ratio para muerte (ipi vs gp100) 0.66 (p<0.003)

43 Situación metastásica: nuevos tratamientos.

44 Situación metastásica: nuevos tratamientos. Melanoma EIIIC/IV (n=502) Fase de inducción Ipilimumab 10 mg/kg c/3 s x 4 + DTIC 850 mg/m 2 c/3 s x 8 s (n=250) S 24 Fase de mantenimiento. Ipilimumab 10 mg/kg c/12 s Placebo c/3 s x 4 + DTIC 850 mg/m 2 c/3 s x 8 s (n=252) Placebo c/12 s

45 Situación metastásica: Inmunoterapia IPILIMUMAB + DACARBACINA EN PRIMERA LÍNEA EN MELANOMA METASTÁSICO (Robert C et al) SV global 11.2% vs 9.1% SV global a 12 meses 47.3% vs 36.3% SV global a 24 meses 28.5% vs 17.9% SV global a 36 meses 20.8% vs 12.2% Hazard ratio para muerte Efectos adversos G (p<0.001) 56.3% vs 27.5% (p<0.001) IPILIMUMAB más DTIC mejora SG en pacientes con melanoma en primera línea de tratamiento con respecto a DTIC sólo

46 Situación metastásica: Inmunoterapia

47 Situación metastásica: Inmunoterapia Toxicidad inmunologica Hay asociación entre toxicidad y respuesta aunque no ocurre siempre Toxicidad mas frecuente Rash Diarrea (Colitis) Endocrinopatias Hepatitis Neuropatías La toxicidad es reversible y controlable con inmunosupresores Es necesaria una buena comunicación medico/paciente

48 Situación metastásica: Inmunoterapia Manejo de toxicidad inmunológica Educación del paciente Tratamiento agresivo de efectos moderado/severos Sospechar endocrinopatias en las quejas inespecíficas Los inmunosupresores son eficaces Cumplir los algoritmos de diagnostico y tratamiento establecidos

49 Situación metastásica: Inmunoterapia

50 Situación metastásica: Inmunoterapia Cortesía de BMS.

51 Situación metastásica: Inmunoterapia Cortesía de BMS.

52 Situación metastásica: Inmunoterapia Conclusiones Las nuevas inmunoterapias ofrecen una atractiva posibilidad de tratamiento de la enfermedad avanzada Es posible conseguir largos supervivientes La toxicidad es manejable con experiencia Es necesario identificar factores adicionales de respuesta y supervivencia

53 Situación metastásica: Inhibidores de BRAF. Utilizando características del paciente Inmunoterapia Nuevos tratamientos Utilizando características del tumor Biología molecular Modelo Molecular de Enfermedad (MME) Subtipos histológicos tradicionales Subtipos moleculares Propuestas de tratamiento específico para cada subtipo Determinaciones específicas Fármacos y ensayos clínicos.

54 Subtipo Vías Alteración genética/biomarcador Tratamiento 1.1 MAPK BRAF Inhibidores de BRAF, de MECK y de Hsp BRAF/PTEN (Inhibidores de BRAF) + (Inhibidores de PI3K o de AKT o de mtor). 1.3 BRAF/AKT (Inhibidores de BRAF) + (Inhibidores de AKT o de mtor). 1.4 BRAF/CDK4 Inhibidores de BRAF y de CDK 2.1 c-kit c-kit Imatinib y otros inhibidores de c-kit 3.1 GNAQ/GNA11 GNAQ Inhibidores de MEK 3.2 GNA11 Inhibidores de MEK 4.1 NRAS NRAS Inhibidores de las vías MAPK/PI3K: Inhibidores de la farnesil transferasa 5.1 MITF MITF Inhibidores de histonas desacetilasas

55 Subtipo 1 Alteraciones en BRAF Subtipo 1: Alteraciones en la vía MAPK (Mitogen activated protein kinase) combinadas o no con alteraciones de las vías AKT/PI3K y CDK. Pone en marcha señales intracelulares por la unión de factores de crecimiento a la superficie celular. Regula procesos de diferenciación y proliferación celular La vía clásica de MAPK consiste en la activación de RAS que forma un complejo RAF/MEK/ERK Cada componente viene codificado por distintos genes con diferentes papeles en la transducción de señales. Así la familia RAF-kinasa tiene 3 miembros: ARAF, BRAF y CRAF, cada uno de los cuales pueden activar la señalización de MEK/ERK.

56 Subtipo 1.1 Alteraciones en BRAF Subtipo 1.1: Alteraciones en BRAF. Caracterizado por una mutación en el gen BRAF que codifica una proteína que es la más frecuentemente mutada en melanoma (50%). En más del 90% de los casos se sustituye una valina por ácido glutámico en el codón 600 (V600E),lo que lleva a una activación constitutiva de BRAF, obviándose la necesidad de activación por NRAS y ATP. Esta proteína mutada es además 10 veces más potente que BRAF nativo. En algunos melanomas, las mutaciones de BRAF coexisten con otras como las de PTEN y CDK4.

57 Subtipo 1.1 Alteraciones en BRAF En Este subtipo los fármacos contra BRAF, MEK y Hsp90 están desarrollándose INHIBIDORES DE BRAF El primer inhibidor de RAF testado en humanos fue SORAFENIB. Sorafenib no es específico y bloquea BRAF y CRAF, siendo escasamente eficaz en caso de mutación de BRAF; sin embargo queda por desarrollar su papel en combinación con QT, independientemente del estado de BRAF. PLX4032: VEMURAFENIB. Inhibidor de BRAF mutado (V600E) GSK : Inhibidor de BRAF mutado (V600E) Especial actividad en MTS cerebrales RAF265: Inhibidor de ARAF, CRAF y BRAF nativo y mutado (V600E) XL281: Inhibidor de CRAF y BRAF nativo y mutado (V600E)

58 Situación metastásica: Inhibidores de BRAF

59 Situación metastásica: Inhibidores de BRAF.

60 Situación metastásica: nuevos tratamientos. BRIM2.

64 Situación metastásica: nuevos tratamientos. BRIM3. Melanoma EIIIC/IV + Mutación BRAF V600E Vemurafenib 960 mg vo c/12 hs (n=337) DTIC 1000 mg/m 2 c/3 s (n=338)

65 Situación metastásica: nuevos tratamientos. BRIM3. VEMURAFENIB EN MELANOMAS CON MUTACIÓN BRAF V600E (Chapman et al) SV global a 6 meses 84 vs 64% Disminución relativa de riesgo de muerte con 63% (p<0.001) Vemurafenib Disminución relativa de riesgo de muerte o 74% (p<0.001) progresión con Vemurafenib Respuestas 48% vs 5% Modificación de la dosis por efectos adversos 38% VEMURAFENIB mejora SG y SVLP en pacientes con melanoma en primera línea de tratamiento con la mutación BRAF V600E

70 PET Scans at Baseline and Day 15 after PLX4032 #69 #63 #56 #59 Cortesía de Roche.

71 Keratoacanthoma Cortesía de Roche.

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75 Otros agentes en desarrollo en melanoma mestastásico Fármaco Fase Melanoma Alteración Comentario Ref Ipilimumab + Fotemustina (NIBIT- M1) Ipilimumab + Bevacizumab II Incluye MTS en SNC TPS230 Giacomo I Actividad clínica Abs 8511 Hodi Ipilimumab + TMZ Actividad clínica Abs 8579 Patel Ipilimumab Estadios IIIB-C Abs 8536 neoadyuvante Tarhini Ipilimumab: Guias de Útiles Abs 8554 tratamiento de O Day efectos 2º Ipilimumab MTS en SNC Seguro y eficaz Abs 8581 asintomáticas Heller Ipilimumab MTS en SNC asintomáticas Seguro y eficaz Abs 8581 Heller

76 Otros agentes en desarrollo en melanoma mestastásico Fármaco Fase Melanoma Alteración Comentario Ref Vemurafenib (BRIM- 2) II 2ª línea Incluye MTS en SNC Mutación BRAF V600E Vemurafenib I En progresión tratada Mutación BRAF V600E Vemurafenib Mutación BRAF V600E Vemurafenib Con MTS sintomáticas en SNC Mutación BRAF V600E Rtas 52.3% Abs 8509 Ribas Actividad clínica Abs 8519 Kim Estudios de Abs 8502 resistencia McArthur Abs 8517 Yang Actividad clínica Abs 8548 Dummer

77 Otros agentes en desarrollo en melanoma mestastásico Fármaco Fase Melanoma Alteración Comentario Ref GSK436 Mutación BRAF V600 Alteraciones en PTEN disminuyen Rtas Abs 8501 Nathanson GSK436 + inhibidor de MEK 1/2 GSK 212 I/II Válido para Fase II randomizado CRA 8503 Infante RAF265 I Mutación BRAF V600E Actividad clínica Abs 8508 Sharfman Inhibidores de histona deacetilasa Mutación BRAF V600E Revertir resistencia Abs 8516 Hersey

78 Otros agentes en desarrollo en melanoma mestastásico Fármaco Fase Melanoma Alteración Comentario Ref Nilotinib (NICAM) II Acral y de mucosas KIT mutado TPS229 Larkin E7080 I Inhibidor kinasa multidiana Pasa a Fase II Abs LBA8526^ Cope E7080 Parece más activo en BRAF nativo Abs 8566 Funahashi Axitnib + paclitaxel +carboplatino II 2ª linea Inhibidor VEGFR, PDGFR y c-kit Actividad clínica s/t en nativos para BRAF, Abs 8528 Algazi NRAS y c-kit MAGE-A3 II Validar firma TPS231 genética Saiag Actividad clínica Abs 8535 Kruit

79 Otros agentes en desarrollo en melanoma mestastásico Fármaco Fase Melanoma Alteración Comentario Ref Axitnib + paclitaxel +carboplatino II 2ª linea Inhibidor VEGFR, PDGFR y c-kit Actividad clínica s/t en nativos para BRAF, NRAS y c-kit Abs 8528 Algazi Decitabina + TMZ I/II Actividad clínica Abs 8530 Beumer DTIC +/- Oblimersen (AGENDA) III LDH normal Pendientes de resultados Abs 8531 Bedikian TMZ + BEV II Se plantea pasar a Abs 8532 vs fase III nab-p Kottschade nab-p/cbdca/bev nab-p + BEV II Se plantea pasar a Abs 8543 fase III Boasberg nab-p + TMZ + I LDH normal Actividad Abs 8545 oblimersen (ensayo Chang ATG) Docetaxel + VNB + II Actividad clínica Abs 8546 GM-CSF Fruehauf TMZ + Talidomida + I MTS en SNC Posible para Fase II Abs 8571 Lomustina Papadopoulos Poibilidad de determinar mutaciones en BRAF y c-kit en muestras citológicas Abs 8575 Lozano

80 NUEVOS PARADIGMAS EN EL TRATAMIENTO DEL MELANOMA Los avances en la investigación molecular han superado la clasificación macroscópico-histológica del melanoma y han identificado posibles dianas terapéuticas. Los inhibidores de BRAF inducen un alto porcentaje de respuestas en pacientes portadores de la mutación BRAF V600E. El anticuerpo Anti-CTLA4 Ipilimumab aumenta la supervivencia de pacientes con melanoma metastásico. La información actualmente disponible es altamente sugestiva de que se ha conseguido modificar la historia natural del melanoma. La incorporación a la clínica de los nuevos fármacos activos en melanoma va a suponer un cambio radical en el abordaje terapéutico el melanoma avanzado. Es hoy día más necesario que nunca la colaboración multidisciplinar y la participación en proyectos de investigación clínica en melanoma.

81 GRACIAS