Dr. Mario A. Marini Profesor Titular de Dermatología UBA - Argentina -

Transcripción

1 Dr. Mario A. Marini Profesor Titular de Dermatología UBA - Argentina -

2 Tumor maligno con alta capacidad para producir metástasis. Escasa efectividad de los distintos tratamientos para pacientes con enfermedad avanzada. El diagnóstico temprano y el tratamiento adecuado precoz, son vitales. Entre los múltiples factores de riesgo, se deben conocer los precursores de melanoma.

3 Raza blanca, rubios o pelirrojos de ojos claros. Antecedentes familiares de MM. Historia personal de MM u otros cánceres cutáneos no MM. Múltiples nevos melanocíticos. Nevos displásicos. Nevo melanocítico congénito, especialmente los de gran tamaño. Fotosensibilidad con tendencia a formar efélides Dificultad para broncearse Antecedentes de intensas quemaduras solares, particularmente durante la niñez y la adolescencia. Tratamientos con fototerapia previos (PUVA). Uso de camas solares. Oficinistas o profesionales que trabajan en ambientes cubiertos y vacacionan o viven en áreas geográficas muy soleadas, con hábitos recreacionales al aire libre y costumbres solariegas. Fotoeducación y fotoprotección inadecuados. Otros: Xeroderma pigmentoso, variedades de nevo azul y nevo spilus.

4 Nevo melanocítico congénito Nevo displásico Nevo azul Nevo spilus Xeroderma pigmentoso

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6 Proliferación benigna de melanocitos, con criterios cronológicos e histopatológicos particulares NMC y melanoma es una asociación conocida. El NMC gigante posee mayor riesgo de melanoma. Son congénitos aunque pueden expresarse clínicamente en forma tardía (1 2 años): El NMC se forma entre la 5 ª y 24 ª semana de gestación y se debe a un error morfogénico en el neuroectodermo, que lleva a una disregulación del crecimiento, de la diferenciación y de la migración de los melanoblastos/melanocitos. El desarrollo de la melanogénesis (temprana tardía), puede determinar que el nevo sea visible o no al nacimiento. Se los relaciona con la sobreexpresión de los proto-oncogenes cmet y ckit, que controlan la expresión de los receptores tirocinacinasa en los melanocitos.

7 1 6 % de los niños nacen con NMC 2 6 % de ellos tienen un NMC gigante. 1/100 nacimientos 1/1.000 nacimientos 1/ nacimientos 1/ nacimientos NMC pequeño NMC mediano NMC grande NMC gigante Adultos (NMC) Pequeño: < 1,5 cm. Mediano: 1,5 19,9 cm. Grande: > 20 cm. Niños (NMC gigante) 9 12 cm. en la cabeza 6 7 cm. en el cuerpo

8 No se incrementó la incidencia de MM en niños, como entre los adultos. No realizar biopsia en la primera semana de vida (imágenes histopatológicas semejantes al melanoma). Coloración irregular, a veces pilosos, sobreelevados (saliencias y pliegues), verrugosos. Con satelitosis. No es útil el A-B-C-D. No es útil la dermatoscopía. Asociaciones: SNC (melanosis o nevomatosis neurocutánea). Atrofia del miembro comprometido. Otras

9 NMC pequeño y mediano: 0 4,5 % desarrollan MM. El MM surge en la unión dermoepidérmica = superficial Tiene expresión clínica temprana El MM se desarrolla después de la pubertad Extirpar el NMC en la pubertad (?) NMC gigante: 4,5 10 % desarrolla MM. El MM surge sobre el nevo y en otros lugares (SNC) Es dérmico (anexocéntrico) = profundo Tiene expresión clínica tardía El MM se desarrolla antes de la pubertad (60% en la primera década de la vida) La extirpación del NMCG debe ser temprana (niñez)

10 El 3-5 % de los MM en general, en los niños provienen de un NMCG, el resto lo hace sobre piel sana. En la melanosis neurocutánea, el MM se presenta en el % de los casos y surge sobre el nevo (raro en piel sana y en las satelitosis). El 50 % fallece antes del año y no suelen sobrepasar la 4 ª década de vida.

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13 Reguero de células névicas que se esparcen por la dermis profunda con tendencia anexocéntrica

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16 Nevo melanocítico adquirido de la piel, con características clínico-patológicas distintivas y riesgo aumentado para desarrollar MM. 1978: Clark síndrome del nevo B-K. Más marcador que precursor. Discriminador fenotípico que identifica personas con riesgo aumentado para padecer MM. Hay quienes prefieren ignorar la existencia de este tipo de nevo. Nevo común Nevo displásico Melanoma

17 Nevo melanocítico adquirido, benigno, con desorden arquitectural y atipia celular: Relacionado con el MM Simulador de MM Marcador de personas con riesgo aumentado de desarrollar MM Potencial y ocasional precursor de MM

18 Incidencia: 2 8 % en la población caucásica. Se incrementa con la exposición solar. Riesgo de MM aumentado de 2 a 12 veces, dependiendo de distintas variables (tamaño, cantidad, localización e historia familiar). Riesgo acumulativo: 10 % en 10 año. El ND se observa en forma aislada o en el contexto del síndrome del nevo displásico (esporádico / familiar).

19 Genes alterados en el Melanoma Gen Cromosoma Comentario NRAS 1p13 Mutado en ~20% M. 1 rios (nodular) y líneas celulares. Sol intermitente. BRAF 7q34 Mutado en el 60-80% de los nevos d., M. 1 rios.. Disparador. Sol intermitente. AKT3 1q44 Sobreexpresado o amplificado en algunos M. Progresión tumoral PTEN / MMAC1 10q23 Mutado en ~20-30% de líneas de M. y <10% de M. 1 rios. CDKN2A 9p21 Suprimido / Mutado en el 80-90% de líneas celulares de M. familiar. Mutado en el ~20% M. 1 rios CDK4 12q14 Mutado en varias líneas celulares y algunos M. familiares. Amplificado en algunos tumores. Sol intermitente CCND1 11q13 Amplificado en algunos M. Sol intermitente. P53 17p13.1 Mutado en ~10% de las muestras de M. MITF 3p14-12 Amplificado en M. 1 rios (10%) y metastásico (21%). FGFR2 10q26 Mutaciones identificadas en el ~10% de líneas celulares y tumores. CTNNB1 (β catenin) 3p21 Mutado en un <10% de M. y líneas celulares. APAF1 12q23 Sin mutaciones ampliadas en el ~40-50% de los M. Quimiorresistencia. NEDD9 6p Mayor capacidad metastasiante. No en M. sin MTS KIT 17p-13q Mutado en acromucolentiginoso. No sol.

20 Maspin (inhibidor de la serina-proteasa): Protege contra la transformación maligna. Marca en nevos y melanomas superficiales. La marcación se pierde con la progresión tumoral. MCM (mantenimiento del microcromosoma): interviene en la continua replicación cromosómica. Se lo correlaciona con la proliferación celular. MCM3 y MCM4 se expresan en forma creciente en lesiones con progresión maligna. Útil para distinguir lesiones cutáneas melanocíticas benignas (nevos nevos displásicos) de malignas (melanoma) JAAD 2009; 60: May

21 Normal Benigno Premaligno Invasión Local Maligna Metastasis Melanocitos Normales BRAF Nevos Displásico N-RAS p16 Primario localizado Fase crec. radial MUC18 Integrin cvβ3 E-cadeherin Kit Ap-2 Primario Avanzado Fase crec. vertical VEGF Bfgf MMP-2 IL-8 PTEN NEED9 Metástasis Melanoma

22 Se desarrollan en la pubertad y pueden seguir apareciendo durante toda la vida. Se localizan en áreas cubiertas. Numerosos. Apariencia heterogénea: A-B-C-D. No se incluyen: bitonales, eclipse ni en diana. Goodson A. JAAD 2009;60:719

23 Cuatro métodos actuales para distinguir lesiones melanocíticas benignas de malignas: CASH (Color, Arquitectura, Simetría, Homogeneidad). Henning JS. J Am Acad Dermatol. 2007;56:45. ABCD de Stolz (Asimetría, Bordes, Color, estructuras Dermatoscópicas). Regla de los 7 puntos (retículo pigmentado atípico, velo azul-blanquecino, patrón vascular atípico, proyecciones irregulares, puntos y/o glóbulos irregulares, manchas de pigmentos irregulares, estructuras asociadas a regresión).

24 Método de Menzies Criterios negativos (ninguno debe presentarse) Simetría - monocromía Criterios positivos (al menos uno debe estar presente) velo azulblanquecino despigmentación seudocicatrizal múltiples colores retículo pigmentado prominente seudópodos proyecciones radiales múltiples puntos marrones puntos/glóbulos negros periféricos múltiples puntos azul/gris Henning JS. Arch Dermatol 2008;144 :554.

25 Arquitectura: Lesión superficial (tipo nevo de juntura o compuesto) que se extiende más allá del cuerpo principal del nevo ( hombro ). Prolongaciones de la epidermis entre las papilas. Melanocitos aislados o en nidos prominentes en la unión dermo-epidérmica, que se disponen con un patrón de crecimiento lentiginoso (crestas elongadas) y/o epitelioide (células con abundante citoplasma con melanina pulverulenta). No expansión pagetoide. Anastomosis de las crestas. Puentes - crestas Puentes - nidos

26 Respuesta del hospedador: Infiltración linfocítica irregular (en banda = MM). Fibroplasia eosinofílica. Fibroplasia lamelar. Vasos prominentes. Citología: Ligera o moderada atipia Escasas mitosis Ocasionales macronucléolos. Displasia leve D. moderada D. severa

27 Displasia leve Displasia moderada Displasia severa

28 Herencia autosómica dominante en los casos familiares. Defectos en la reparación del ADN (RUV). Inestabilidad microsatelital. Mutaciones cromosómicas (1p36), deleciones, fenómenos epigenéticos, etc. Alteración de la melanogénesis asociada a un aumento de la síntesis de feomelanina (incremento del daño oxidativo). SND: 100 ó más nevos > 2mm. 50 ó más nevos < 20 años ó >50 años. 2 ó más nevos displásicos > 5mm. 1 ó más nevos displásicos en glúteos.

29 Tipo A: ND esporádico. Tipo B: ND familiar. Tipo C: ND esporádico con MM. Tipo D1: ND familiar con un miembro con MM. Tipo D2: ND familiar con 2 o más miembros con MM (80-100% de riesgo de tener MM y 35% de segundo MM en los 10 años siguientes). El riesgo se incrementa con la cantidad de nevos y del tipo A al tipo D.

30 Controles clínicos periódicos con exámenes dermatológicos cuidadosos. Examen de los familiares directos (1 er y 2 do grado). Control fotográfico. Corporal total por áreas (para detectar nuevas lesiones). De ND individuales significativos ( patito feo ). Dermatoscopía, videodermatoscopía, etc. Autoexamen. Extirpación (2mm de margen). En la primera consulta de 1 ó 2 ND (los más significativos). Si tiene displasia severa, con 0.5 cm de margen. En forma profiláctica de aquellos de difícil control (cc). De lesión que se modifica en el tiempo. Por sospecha franca de MM. Fotoeducación Evitar hormonoterapia prescindible

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32 El % (<50%) de los pacientes con MM refieren haber tenido un nevo preexistente. La distribución topográfica de los MM se correlacionan con las de los NM. En los estudios histopatológicos se encontró la asociación de NM y MM en el % de los casos. En el Hospital Británico de Buenos Aires, sobre 418 pacientes con MM (entre marzo de 1998 y agosto de 2008) se detectó la asociación con NM en un 9.5 % (30 % mujeres y 70 % varones).

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