8ª Jornadas HITOS ONCOLÓGICOS: LO MEJOR DE. Dra. P. García Alfonso Prof. M. Martín Jiménez. Madrid, 21 y 22 de Noviembre

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1 s 8ª Jornadas HITOS ONCOLÓGICOS: DIRECTORES CIENTÍFICOS: 2013 LO MEJOR DE Dra. P. García Alfonso Prof. M. Martín Jiménez COMITÉ ORGANIZADOR: Servicio de Oncología Hospital General Universitario Gregorio Marañón, Madrid Madrid, 21 y 22 de Noviembre Hotel Wellington, C/ Velázquez, Madrid C/ Isabel Colbrand, 10 5ª planta oficina MADRID Tel.: Fax: congresos@grupoaulamedica.com cubierta 8asJornadas2013.indd 1 Comisión de Formación Continuada de las Profesiones Sanitarias de la Comunidad de Madrid Actividad docente, con número de expediente 13/7459, acreditada por la Comisión de Formación Continuada de las Profesiones Sanitarias de la Comunidad de Madrid Sistema Nacional de Salud- con 1 9 créditos 14/11/ :59:01

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3 Índice

4 Nuevas aproximaciones en el abordaje de la 1.ª línea del CCRm...5 Nuevo hito en cáncer colorrectal metastásico: personalización del tratamiento con Panitumumab Aflibercept: superando barreras en angiogénesis tumoral Nuevas opciones terapéuticas en pacientes politratados Neoadyuvancia y conversión de las metástasis hepáticas en cáncer colorrectal Tratamiento biológico de los tumores neuroendocrinos de origen pancreático: el papel de los inhibidores mtor Nuevas estrategias terapéuticas con radioterapia en cáncer de recto Actualización del tratamiento del cáncer de páncreas metastásico Avances en el tratamiento del CPNM: nuevas terapias dirigidas a EGFR Pacientes con NSCLC ALK+: LDK378 inhibidor ALK de nueva generación, evidencia científica Nuevas evidencias en el manejo del paciente quimiosensible con cáncer de próstata metastásico mcrpc: aumento de la supervivencia global con Radio 223, un radiofármaco emisor de partículas alfa dirigido al hueso Identificación de la secuencia óptima en cáncer renal para un mejor control de la enfermedad Novedades en la secuenciación TKI-mTOR en cáncer renal Vemurafenib: primer inhibidor BRAF para melanoma avanzado Nuevos avances en el tratamiento del cáncer diferenciado de tiroides Novedades en tumores neuroendocrinos (TNE) Nuevos datos en cáncer de cabeza y cuello Bolero-2 entendiendo los resultados en las diferentes poblaciones Innovación en cáncer de mama Her2 positivo Antraciclinas en primera línea en cáncer de mama metastásico: experiencia clínica Destrucción ósea inducida por el cáncer. RANKL una nueva diana terapéutica Actualización en dolor oncológico Tratamiento oncológico del paciente anciano. Es una entidad diferente? Papel de la enfermería en el manejo de las complicaciones cutáneas... 92

5 Secretaría Técnica: C/ Isabel Colbrand, 10-5.ª Planta - Oficina Madrid Tel.: Fax: congresos@grupoaulamedica.com

6 HITOS ONCOLÓGICOS: Lo mejor de DE NOVIEMBRE :15-09:30 h Nuevas aproximaciones en el abordaje de la 1.ª línea del CCRm DR. CARLES PERICAY PIJAUME CORPORACIÓ SANITÀRIA UNIVERSITÀRIA PARC TAULÍ. SABADELL INTRODUCCIÓN 5 El cáncer colorrectal metastásico (CCRm) sin tratamiento, conduce de forma irremediable a la muerte en aproximadamente 6 meses (m) de mediana. Durante las últimas décadas del siglo xx, se estudiaron diferentes citotóxicos en el tratamiento del CCRm. Las fluoropirimidinas, con el 5-Fluorouracilo en bolus o en infusión continua, aportaron tasas de respuesta (RR) del 11% vs 21%, asociadas a una supervivencia global (SG) de 10,5m vs 11,7m respectivamente (p = 0,004). Desde el año 2000, los dobletes de 5FU con oxaliplatino o irinotecan se impusieron en el tratamiento de primera línea del CCRm. Los principales estudios son el publicado por Tournigand en 2004, con una SLP y la SG similares para mfolfox6 ó FOLFIRI. El estudio Intergroup N9741, que comparaba el esquema IFL con el esquema FOLFOX4. Este estudio demostró un aumento significativo de la SLP (6,9m vs. 8,7m; p = 0,014); y de la SG (15,0m vs. 19,5m, p = 0,001), a favor del esquema FOLFOX4. A principios del siglo xxi, aparecieron los primeros estudios con agentes biológicos que demostraban actividad antitumoral en los pacientes afectos de CCRm. DR. CARLES PERICAY PIJAUME. CORPORACIÓ SANITÀRIA UNIVERSITÀRIA PARC TAULÍ. SABADELL

7 21 DE NOVIEMBRE :15-09:30 h ANTI-VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) El uso de bevacizumab en la primera línea de CCRm ha sido evaluado en varios estudios. Hurwitz et al. IFL vs. IFL más bevacizumab: SLP (10,6m vs. 6,2m, p < 0,001) y la SG (20,3m vs.15,6m, p < 0,001). Saltz et al.no16966, XELOX/FOLFOX4 +/- bevacizumab: SLP (9,4m vs. 8,0m; p: 0,0023) y la SG (21,3m vs. 19,9m, p: 0,077). Fuchs estudio BICC-C, IFL + bevacizumab (60 pacientes) o FOLFIRI + bevacizumab (57 pacientes), con una SG significativa para este último grupo de pacientes (28 meses). En el año 2013, el estudio TRIBE-GONO, comparaba FOLFOXIRI vs FOLFIRI asociados ambos a bevacizumab. Este esquema de quimioterapia se basaba en los datos de superioridad del triplete sobre FOLFIRI del estudio publicado por Falcone en 2007 (SLP 9,8m y SG 22,6m). En el estudio TRIBE- GONO, la SLP fue de 12,1m vs 9,7m, significativa y favorable al esquema del triplete + bevacizumab, y la SG fue de 31m por 25,8m, con una p = 0,125. Pero la toxicidad de la combinación hace que debamos seleccionar a los pacientes candidatos al tratamiento. 6 ANTI-EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) El estudio CRYSTAL (FOLFIRI +/-Cetuximab) los resultados de los pacientes con K-ras wild type demostraron una SLP de 9,9m vs. 8,4m, p = 0,0012, una SG de 23,5m vs. 20m; p = 0,0094, y una RR de 57,3% vs. 39,7%. El estudio PRIME (FOLFOX4 +/- Panitumumab). La SLP fue de 9,6m vs. 8,0m, p = 0,02, y una RR de 55% vs. 48%. La SG fue de 23,8m vs. 19,4m, p = 0,027. Más recientemente, disponemos de estudios donde se «randomiza» a los pacientes a mantener algún tipo de tratamiento, definiéndose como terapia de mantenimiento. En 2013 se presentó el estudio CAIRO 3, que «randomizó» 549 pacientes que se habían tratado con CAPOX+Bevacixumab, a mantener tratamiento con capecitabina + bevacizumab o a observación. La SLP fue claramente significativa para aquellos que mantenían tratamiento (8,5m vs 4,1m), pero la SG fue similar (21,7m vs 18,2m, p = 0,156). El estudio ML18147 se «randomizaron» a recibir un esquema de quimioterapia de segunda línea con o sin bevacizumab. La SG para los pacientes que seguían con bevacizumab, 11,2m vs 9,8m, (p = 0,0068). De todos modos, la SG de los pacientes desde la primera línea fue de 23,9m para el tratamiento continuado con bevacizumab, vs 22,5m para discontinuar bevacizumab en segunda línea (p = 0,17). En el año 2013 se presentaron los resultados del estudio FIRE 3. El estudio consistía en la «randomización» a recibir en primera línea de tratamiento DR. CARLES PERICAY PIJAUME. CORPORACIÓ SANITÀRIA UNIVERSITÀRIA PARC TAULÍ. SABADELL

8 21 DE NOVIEMBRE :15-09:30 h FOLFIRI+ CETUXIMAB (297 pacientes) o FOLFIRI+ BEVACIZUMAB (295 pacientes). El estudio se diseñó para un objetivo primario de observar diferencias en la tasa de respuestas de ambos esquemas. No hubo diferencias en respuestas, (58% vs 62% para bevacizumab vs cetuximab, respectivamente), ni en la SLP (10,3m vs 10m). Solo en los pacientes evaluables para respuesta se presentó beneficio en el grupo tratado con cetuximab (72,2% vs 63,1%, p = 0,017). Pero al analizar la SG, esta fue claramente significativa para los pacientes que habían realizado su primera línea de tratamiento con la combinación de FOLFIRI+CETUXIMAB, 28,7m vs 25m (p = 0,017). No hubo diferencias en la población asignada a cada uno de los dos grupos de tratamiento, con un porcentaje similar en ambos grupos que recibieron una segunda línea (78,7% vs 76,9%) y los tratamiento recibidos no presentan diferencias en el cruzamiento lógico de los fármacos (46,6% bevacizumab a progresión de cetuximab y 15,2% retratamiento con cetuximab; 41,4% cetuximab a progresión de bevacizumab y 17,3% retratamiento con bevacizumab). Es también en el año 2013, en el que se presentan los datos de mayor eficacia de los fármacos antiegfr, cuando se realiza la determinación de mutaciones en los genes Kras y también Nras. La primera referencia la tenemos con la actualización del estudio PRIME, pasando a obtenerse una supervivencia en los pacientes RAS nativos tratados con el esquema FOLFOX4 + Panitumumab, de 26m vs 20,2m en los pacientes tratados solo con FOLFOX4. 7 El estudio FIRE 3 también se presentó en el congreso ECCO, la actualización de los datos tras realizar la determinación del estado mutacional en los genes Kras y Nras, en el 69% de los pacientes (407 pacientes). Se determinaron un 16% de nuevos pacientes RAS mutados, para dejar la muestra final de pacientes comparables para la efectividad del tratamiento en 171 (FOLFIRI + CETUXIMAB) vs 171 (FOLFIRI + BEVACIZUMAB). En esta nueva población de estudio, no se detectaron diferencias al compararla con la población inicial del estudio. También un porcentaje similar en ambos grupos recibieron una segunda línea (78,7% vs 76,9%) y los tratamiento recibidos no presentan diferencias en el cruzamiento lógico de los fármacos (46% bevacizumab a progresión de cetuximab y 17,5% retratamiento con cetuximab; 43,8% cetuximab a progresión de bevacizumab y 15,4% retratamiento con bevacizumab). Los datos de eficacia se mantuvieron estables en respuestas (65,5% vs 59,6%, p = 0,32) y SLP (10,4m vs 10,2m, p = 0,54). Pero en la SG, en los pacientes RAS nativo, se llegó a los 33,1m para los pacientes tratados en primera línea con FOLFIRI + CETUXIMAB, vs 25,6m para aquellos pacientes tratados con la combinación FOLFIRI + BEVACIZUMAB, redundando en un beneficio neto de supervivencia global de 7,5 meses (p = 0,011). La actualización de los datos del estudio fase II PEAK, en los que se «randomizó» a los pacientes a recibir FOLFOX6 + PANITUMUMAB vs FOL- DR. CARLES PERICAY PIJAUME. CORPORACIÓ SANITÀRIA UNIVERSITÀRIA PARC TAULÍ. SABADELL

9 21 DE NOVIEMBRE :15-09:30 h FOX6 + BEVACIZUMAB, demuestran que los pacientes presentaban una SLP similar (13 meses vs 10,1 meses). Pero la SG era claramente significativa para los pacientes que habían recibido en primera línea la combinación mfolfox6+panitumumab (41,3 meses vs 28,9 meses, p = 0,009). De todos modos, estamos a la espera de los resultados del estudio CALGB/ SWOG 80405, que «randomizó» pacientes a recibir un esquema de quimioterapia con oxaliplatino (mfolfox6) o irinotecan (FOLFIRI), y a su vez, cada esquema con Cetuximab o Bevacizumab. El objetivo primario es la supervivencia global. La potencia del estudio, con cuatro brazos de tratamiento, nos permitirá confirmar o no, la equivalencia de los esquemas de quimioterapia asociados o no a un agente biológico en primera línea. Pero lo más importante será, a la luz de los resultados del estudio FIRE3 y PEAK, poder determinar por fin una secuencia de tratamiento estándar para los pacientes K-ras wild-type, desde la primera línea de tratamiento, qué hay que hacer en la segunda línea y así hasta la tercera/cuarta línea. Ya cerrado el reclutamiento en febrero de 2012, se esperan resultados para el año Referencias 1. The Meta-Analysis Group in Cancer. Modulation of Fluorouracil by Leucovorin in Patients With Advanced Colorectal Cancer: An Updated Meta- Analysis J Clin Oncol 22: R. Goldberg, D. Sargent, R. Morton, et al. A Randomized Controlled Trial of Fluorouracil Plus Leucovorin, Irinotecan, and Oxaliplatin Combinations in Patients With Previously Untreated Metastatic Colorectal Cancer J Clin Oncol 22: C. Tournigand, T. André, E. Achille, et al. FOLFIRI Followed by FOLFOX6 or the Reverse Sequence in Advanced Colorectal Cancer: A Randomized GERCOR Study J Clin Oncol 22: T. Price, et al. ASPECCT: First head to head, randomized, phase III study of panitumumab versus cetuximab for previously treated wild-type (WT) KRAS metastatic colorectal cancer (mcrc) ECCO, Amsterdam. 5. J. Bennouna, J. Sastre, D. Arnold, et al. Continuation of bevacizumab after first progression in metastatic colorectal cancer (ML18147): a randomised phase 3 trial Lancet Oncol. Published Online November 16, / S (12) DR. CARLES PERICAY PIJAUME. CORPORACIÓ SANITÀRIA UNIVERSITÀRIA PARC TAULÍ. SABADELL

10 21 DE NOVIEMBRE :15-09:30 h 6. J. Douillard, Randomised phase 3 study of panitumumab with FOLFOX4 vs. FOLFOX4 alone as 1 st - line treatment in mcrc patients: the PRIME trial ECCO, Amsterdam. (Douillard JY, et al N Engl J Med; 369: ). 7. Randomised open phase 2 study with mfolfox6 + panitumumab or bevacizumab in 1 st -line treatment of WT KRAS mcrc: the PEAK study RAS analysis ECCO, Amsterdam. (Schwartzberg L, et al J Clin Oncol 31, (suppl; abstr 3631 and poster). 8. M. Koopman, L. Simkens, A ten Tije, et al. Maintenance treatment with capecitabine + bevacizumab versus observation after induction treatment with chemotherapy + bevacizumab in metastatic colrectal cancer. Phase 3 CAIRO3 study ASCO. Chicago. 9. A. Falcone, C. Cremolini, G. Masi, et al. FOLFOXIRI/bevacizumab (bev) versus FOLFIRI/bev as first-line treatment in unresectable metastatic colorectal cáncer patients: Results of the phase III TRIBR (TRIplet+BEva) trial by GONO group ASCO, Chicago. 10. V. Heinemann, L. Fischer von Weikersthal, T. Decker, et al. Randomized comparison of FOLFIRI plus cetuximab versus FOLFIRI plus bevacizumab as first-line treatment of KRAS wild-type metastatic colorectal cance: German AIO study KRK-0306 (FIRE3). 2013, ASCO, Chicago; 2013, ECCO, Amsterdam DR. CARLES PERICAY PIJAUME. CORPORACIÓ SANITÀRIA UNIVERSITÀRIA PARC TAULÍ. SABADELL

11 HITOS ONCOLÓGICOS: Lo mejor de DE NOVIEMBRE :30-09:45 h Nuevo hito en cáncer colorrectal metastásico: personalización del tratamiento con Panitumumab DR. JAVIER SASTRE VALERA HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO SAN CARLOS. MADRID 10 La personalización del tratamiento mediante la búsqueda de factores predictivos de eficacia es una necesidad en la oncología moderna, ya que incrementa la eficiencia del fármaco, evita efectos adversos innecesarios y contribuye a la sostenibilidad económica del sistema público actual de salud. En los últimos años, el desarrollo clínico de panitumumab ha sido un ejemplo de maximizar la eficiencia del fármaco en pacientes con cáncer colorrectal metastásico mediante el estudio de las mutaciones de la familia del gen RAS como factor predictivo del fracaso a dicho fármaco. La fosforilación del receptor de membrana del EGFR tras la unión con su ligando, pone en marcha una serie de vías de señalización intracelular encaminadas a favorecer la proliferación celular, la diferenciación y la supervivencia de las células tumorales. En una de estas vías se encuentra la familia de genes RAS (KRAS, NRAS y HRAS) que promueven la proliferación celular desde el citoplasma celular. Las mutaciones constitutivas de estos genes favorecen la cascada proliferativa de la célula tumoral independientemente del bloqueo del EGFR situado en la membrana que pueda ejercer el panitumumab, y por tanto la acción del fármaco resulta infructuosa. En cáncer colorrectal metastásico, aproximadamente el 50% de los pacientes presentan tumores con mutaciones de KRAS (exones 2, 3 y 4) y el 5% con mutaciones de NRAS. No se detectan mutaciones de HRAS. DR. JAVIER SASTRE VALERA. HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO SAN CARLOS. MADRID

12 21 DE NOVIEMBRE :30-09:45 h El estudio de Amado fue el primero en señalar de manera muy clara la relación entre el estado mutacional de KRAS y la eficacia de panitumumab en monoterapia dentro de un estudio fase III comparándolo frente a tratamiento de soporte, mostrando que tanto la respuesta como el aumento de la SLP se presentaba solo en los pacientes con K-RAS nativo. En este estudio se analizaron solamente las mutaciones de los codones 12 y 13 del exón 2 del gen. Esta observación dio origen a un cambio en la ficha técnica de panitumumab restringiendo su uso a pacientes con KRAS nativo. Recientemente se ha analizado en este mismo estudio el impacto del análisis de otras mutaciones de la familia de RAS, analizando mutaciones del exón 3 (codón 61), y exón 4 (codones 117 y 146) de KRAS, así como los exones 2, 3 y 4 de NRAS. Los pacientes con las mutaciones adicionales analizadas no presentaron beneficio del tratamiento con panitumumab, incrementándose la eficacia del tratamiento en términos de respuestas y supervivencia libre de progresión en la población RAS nativo. Este mismo efecto de incremento de beneficio con la ultraselección de pacientes mediante al análisis de mutaciones de RAS (KRAS y NRAS exones 2,3 y 4) se ha observado en un subanálisis prospectivo-retrospectivo del estudio de registro PRIME de primera línea comparando FOLFOX- Panitumumab frente a FOLFOX solo. En los pacientes KRAS nativo (exón 2) pero con mutaciones en exones 3 o 4, o bien en el gen NRAS, se observó un efecto deletéreo de la asociación de panitumumab al esquema FOLFOX comparativamente con FOLFOX solo. En cambio, para los pacientes con RAS nativo (KRAS y NRAS, exones 2, 3 y 4) el beneficio de la combinación se incrementa, obteniéndose una mediana de supervivencia global de 26 meses. 11 El incremento del beneficio derivado de la ultraselección se apunta en un estudio fase II, comparativo, en pacientes no previamente tratados, en el cual se compara la asociación de FOLFOX + panitumumab frente a FOLFOX + Bevacizumab en una cohorte de pacientes KRAS nativo (ensayo PEAK). Los datos iniciales en base a la población global KRAS exón 2 nativa mostraron resultados similares entre ambas ramas de tratamiento. Sin embargo, el análisis limitado a la población ultraseleccionada RAS nativa (KRAS exones 2, 3, 4 y NRAS exones 2, 3, 4), sugiere mayor eficacia de la terapia anti-egfr frente a bevacizumab, con una mediana de supervivencia libre de progresión de 13,0 meses frente a 9,5 meses para esta población ultraseleccionada. No obstante, estos datos son preliminares y el estudio no tiene un diseño adecuado para establecer con rigor la superioridad de la combinación de quimioterapia con panitumumab frente a bevacizumab, por lo que estos datos deben refrendarse en un estudio controlado fase III. DR. JAVIER SASTRE VALERA. HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO SAN CARLOS. MADRID

13 21 DE NOVIEMBRE :30-09:45 h Referencias 1. Van Cutsem E, Peeters M, Siena S et al. Open-label phase III trial of panitumumab plus best supportive care compared with best supportive care alone in patients with chemotherapy-refractory metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2007,25: Amado RG, Wolf M, Peeters M et al. Wild-type KRAS is required for panitumumab efficacy in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2008,26: Douillard J-Y, Siena S, Cassidy J et al. Randomized, phase III trial of panitumumab with infusional fluorouracil, leucovorin and oxaliplatin (FOLF- OX4) versus FOLFOX4 alone as first-line treatment in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer: the PRIME study. J Clin Oncol 2010,28: Douillard J-Y, Oliner KS, Siena S et al. Panitumumab-FOLFOX4 treatment and RAS mutations in colorectal cancer. N Engl J Med 2013,369: Rivera F, Karthaus M, FAsola G et al. KRAS/NRAS mutations in PEAK: a randomized phase 2 study of 1 st -line treatment with FOLFOX6 + panitumumab or bevacizumab for wild-type KRAS mcrc. DR. JAVIER SASTRE VALERA. HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO SAN CARLOS. MADRID

14 HITOS ONCOLÓGICOS: Lo mejor de DE NOVIEMBRE :00-10:15 h Aflibercept: superando barreras en angiogénesis tumoral Prof. ENRIQUE ARANDA AGUILAR HOSPITAL UNIVERSITARIO REINA SOFÍA. IMBIC. CÓRDOBA El cáncer colorrectal está entre los tipos de tumores más frecuentes en los países occidentales. En 2008, la incidencia de CCR fue de 1,2 millones de casos, con una mortalidad de alrededor de en todo el mundo (1). 13 Los pacientes que padecen un cáncer colorrectal metastásico y progresan tras una primera línea de tratamiento tienen una mediana de supervivencia global de tan solo 12 meses. Estos pacientes precisan nuevas terapias que incrementen su supervivencia. De los pacientes diagnosticados de cáncer colorrectal metastásico, un 84,6% reciben una primera línea de tratamiento, un 50,5% una segunda línea, y el 21,6% una tercera. La terapia tras la primera progresión de la enfermedad se basa en un tratamiento cruzado de oxaliplatino a irinotecan o viceversa. Los resultados de la terapia secuencial, comunicados por Tournigand et al, en un estudio en que los pacientes con CCRm de nuevo diagnóstico fueron aleatorizados a FOLFOX seguido por FOLFIRI o la secuencia inversa como tratamientos de primera y segunda línea, apoyan este enfoque (2). Los tratamientos estándares actuales para CCRm han evolucionado para añadir terapias biológicas dirigidas a FOLFOX o FOLFIRI. Los objetivos para Prof. ENRIQUE ARANDA AGUILAR. HOSPITAL UNIVERSITARIO REINA SOFÍA. IMBIC. CÓRDOBA

15 21 DE NOVIEMBRE :00-10:15 h las terapias biológicas incluyen el factor de crecimiento endotelial vascular (bevacizumab y aflibercept) y receptor del factor de crecimiento epidérmico (cetuximab y panitumumab). El bevacizumab en combinación con FOLFOX en segunda línea (estudio E3200) (3), ha demostrado un beneficio en supervivencia global, 12,9 meses vs 10,8 meses (HR 0,75), en pacientes previamente tratados con irinotecan. El estudio ML18147 (4) (tratamiento a través de múltiples líneas TML) con bevacizumab, demostró un beneficio en supervivencia global, 11,2 vs 9,8 (HR 0,81) en una población muy restringida de pacientes que hubieran recibido bevacizumab como primera línea de tratamiento, pero que no hubieran presentado una SLP menor de 3 meses en la primera línea ni que hubieran progresado más allá de los 3 meses tras finalizar la primera línea. En segunda línea, cetuximab en combinación con irinotecan (estudio EPIC) y panitumumab (estudio 181) en combinación con FOLFIRI (6) no han demostrado un beneficio en supervivencia global. 14 El aflibercept, también denominado VEGF-Trap, es un inhibidor de la angiogénesis en investigación con un mecanismo de acción único. Es una proteína de fusión recombinante soluble, constituida por porciones del dominio extracelular de los receptores del VEGF 1 y 2 unido con la fracción fija de una IgG1 humana. Esta composición permite que se una a todas las isoformas del factor A de crecimiento endotelial vascular (VEGF-A), así como al VEGF-B, al factor de crecimiento placentario (PIGF) con una mayor afinidad que sus receptores nativos. El aflibercept actúa como un falso receptor circulante, impidiendo la interacción de VEGF-A, VEGF-B y PlGF con sus receptores. El estudio VELOUR fue un ensayo multinacional, aleatorizado y doble ciego que comparó FOLFIRI en combinación con aflibercept o placebo en el tratamiento de segunda línea de pacientes con cáncer colorrectal metastásico (CCRm) (7). Desde noviembre de 2007 a marzo de 2010, se aleatorizaron pacientes con CCRm que previamente habían sido tratados con un régimen basado en oxaliplatino. Aproximadamente un 30% de los pacientes del ensayo habían recibido tratamiento previo con bevacizumab en primera línea de tratamiento, mientras que el 10% de los pacientes habían progresado en menos de 6 meses a un tratamiento adyuvante previo basado en oxaliplatino. La variable principal fue el incremento de la supervivencia global. Las variables secundarias incluyeron la supervivencia libre de progresión, la tasa de respuesta al tratamiento y la seguridad. Prof. ENRIQUE ARANDA AGUILAR. HOSPITAL UNIVERSITARIO REINA SOFÍA. IMBIC. CÓRDOBA

16 21 DE NOVIEMBRE :00-10:15 h Los pacientes fueron aleatorizados a recibir FOLFIRI en combinación con aflibercept (n = 614) o FOLFIRI+Placebo (n = 612). La aleatorización se estratificó en función del estado de actividad funcional ECOG (0 vs 1 vs 2), y haber recibido previamente bevacizumab (sí vs no). El estudio tenía una potencia estadística del 90% para detectar una disminución del 20% del Hazard Ratio para mortalidad tras 863 eventos (nivel de significación estadística bilateral α = 0,0466). Las características basales fueron similares en ambos brazos de tratamiento. Aflibercept se administró a la dosis de 4 mg/kg por vía endovenosa el día 1 seguido de FOLFIRI. Los ciclos se repitieron cada 14 días hasta progresión o toxicidad inaceptable. La intensidad relativa de dosis fue superior al 80% tanto para aflibercept como para el placebo y FOLFIRI. En el punto de corte, el seguimiento mediano fue de 22,28 meses, y se habían registrado 863 fallecimientos. La supervivencia mediana fue de 13,5 meses para aflibercept y 12,06 meses para placebo (HR = 0,817; p = 0,0032). El análisis de las variables secundarias también mostró una mejora con aflibercept, con una supervivencia libre de progresión de 6,9 meses versus 4,67 con placebo (HR = 0,758; p = 0,00007) y una tasa de respuesta de 19,8% vs 11,1% (p = 0,0001). Se realizaron análisis de subgrupos preespecificados de eficacia para evaluar la robustez de los resultados del estudio mediante un test de interacción entre el tratamiento y los subgrupos de pacientes con un nivel de significación estadística bilateral del 10%. 15 El efecto positivo de aflibercept fue consistente en todos los subgrupos analizados para supervivencia global. Se observó una diferencia en el test de interacción entre el brazo de tratamiento y la presencia de metástasis únicamente hepáticas, indicando un efecto mayor en los pacientes que solo presentaban metástasis hepáticas. En este análisis, el hazard ratio de los pacientes con metástasis únicamente hepáticas (25% de los pacientes) fue de 0,649 mientras que el de los pacientes que presentaban enfermedad extrahepática fue de 0,868. Resultados similares se observaron para supervivencia libre de progresión. No se detectó una interacción significativa en función de si los pacientes habían recibido o no bevacizumab previo (186 pacientes del brazo de aflibercept lo habían recibido y 426 no). El valor de la p del test de interacción de los hazard ratios para supervivencia global y libre de progresión fue respectivamente de 0,7231 y de 0,6954, ambos superiores al nivel de 0,1 definido como ausencia de interacción. Prof. ENRIQUE ARANDA AGUILAR. HOSPITAL UNIVERSITARIO REINA SOFÍA. IMBIC. CÓRDOBA

17 21 DE NOVIEMBRE :15-09:30 h El perfil de seguridad de aflibercept fue predecible para un agente antiangiogénico, con incremento de hipertensión grado 3-4 y proteinuria. De forma destacable, el 62% de estos pacientes (grado > 3) tenían historia previa de hipertensión. Los eventos grado 4 fueron de baja incidencia. No se detectaron nuevas señales de seguridad. Referencias 1. GLOBOCAN 2008, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 10 [Internet]. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; Tournigand C et al. J Clinical Oncol 2004; 22(2): Giantonio BJ, et al. J Clin Oncol. 2007; 25: Bennouna J, et al. Lancet Oncol. 2013; 14: Sobrero et al. J Clin Oncol. 2008; 26: Peeters M, et al. J Clin Oncol 2010; 28: Van Cutsem et al. J Clin Oncol. 2012; 30: Prof. ENRIQUE ARANDA AGUILAR. HOSPITAL UNIVERSITARIO REINA SOFÍA. IMBIC. CÓRDOBA

18 HITOS ONCOLÓGICOS: Lo mejor de DE NOVIEMBRE :15-10:30 h Nuevas opciones terapéuticas en pacientes politratados DRA. CRISTINA GRÁVALOS CASTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO MARQUÉS DE VALDECILLA. SANTANDER En los últimos años se han producido importantes avances en el conocimiento molecular y en el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico (CCRm). A nivel de biología molecular, se ha descrito la implicación de varias vías de señalización en el desarrollo y progresión de este tumor, incluyendo receptores tirosina quinasa [receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), receptores de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR), receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR) y receptor del factor de crecimiento fibroblástico (FGFR)] y cascadas de señalización downstream (RAS-RAF-MEK-ERK y PI3K-PTEN-AKT-mTOR). 17 En cuanto a los avances en el tratamiento, en pacientes con enfermedad refractaria sin mutación de KRAS, tanto el cetuximab como el panitumumab, asociados al mejor tratamiento de soporte (BSC), han sido solo superiores al BSC. Tras confirmarse su eficacia en pacientes politratados, estos dos anticuerpos monoclonales anti-egfr se han posicionado además en primera y segunda línea de tratamiento asociados a quimioterapia (FOLFOX o FOLFIRI/irinotecan). Con posterioridad a los anticuerpos anti-egfr, el único fármaco que ha demostrado actividad en CCRm refractario es el regorafenib. El regorafenib es un inhibidor oral multiquinasa que bloquea la actividad de varias proteínas quinasas, incluyendo las quinasas involucradas en la regulación de la angiogénesis tumoral [VEGFR1 (también conocido como FLT1), VEGFR2 (KDR), VEGFR3 DRA. CRISTINA GRÁVALOS CASTRO. HOSPITAL UNIVERSITARIO MARQUÉS DE VALDECILLA. SANTANDER

19 21 DE NOVIEMBRE :15-10:30 h (FLT4), TIE2 (TEK)], de la oncogénesis (KIT, RET, RAF1, BRAF, BRAFV600E) y del microambiente tumoral (PDGFR y FGFR). En estudios preclínicos, este fármaco ha demostrado actividad antitumoral en modelos de cáncer colorrectal. En un estudio fase Ib, el regorafenib administrado a dosis de 160 mg/día durante 21 días cada 4 semanas mostró un perfil de toxicidad tolerable y actividad antitumoral preliminar, con una tasa de control de la enfermedad del 74%, en 38 pacientes politratados. 18 En base a estos resultados se puso en marcha el estudio fase III pivotal CO- RRECT que randomizó, entre abril 2010 y marzo 2011, a 760 pacientes con CCRm documentado que había progresado durante o en los 3 meses después de la última terapia estándar a recibir regorafenib + BSC (n = 505) o placebo + BSC (n = 255). El objetivo principal fue la supervivencia global, que fue 6,4 meses para el grupo experimental y 5,0 meses para el grupo de placebo (HR 0,77; IC95% 0,64-0,94; p = 0,0052). En cuanto a la mediana de la supervivencia libre de progresión, también fue favorable para el regorafenib (1,9 vs 1,7 meses). Los eventos adversos relacionados con el tratamiento fueron más frecuentes en el grupo de pacientes tratados con regorafenib (93%) que en el grupo placebo (61%). Los efectos secundarios más frecuentes de grado > 3 con regorafenib fueron reacción de mano-pie (17%), fatiga (10%), diarrea (7%), hipertensión (7%) y rash o descamación (6%). En resumen, regorafenib es el primer inhibidor multiquinasa, la primera molécula pequeña, que consigue un beneficio en supervivencia global en pacientes con cáncer colorrectal que han progresado a todas las terapias estándares. Este fármaco se está estudiando también en combinación con diversos esquemas de quimioterapia y en un ensayo de seguridad. Referencias 1. Chu E. An update on the current and emerging targeted agents in metastatic colorectal cancer. Clin Colorectal Cancer 2012; 11: Wilhelm SM, Dumas J, Adnane L, et al. Regorafenib (BAY ): a new oral multikinase inhibitor of angiogenic, stromal and oncogenic receptor tyrosine kinases with potent preclinical antitumor activity. Int J Cancer 2011; 129: Strumberg D, Scheulen ME, Schultheis B, et al. Regorafenib (BAY ) in advanced colorectal cancer: a phase I study. Br J Cancer 2012; 106: DRA. CRISTINA GRÁVALOS CASTRO. HOSPITAL UNIVERSITARIO MARQUÉS DE VALDECILLA. SANTANDER

20 21 DE NOVIEMBRE :15-10:30 h 4. Grothey A, Van Cutsem E, Sobrero A, et al. Regorafenib monotherapy for previously treated metastatic colorectal cancer (CORRECT): an international, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Published Online November 22, DRA. CRISTINA GRÁVALOS CASTRO. HOSPITAL UNIVERSITARIO MARQUÉS DE VALDECILLA. SANTANDER

21 HITOS ONCOLÓGICOS: Lo mejor de DE NOVIEMBRE :30-10:45 h Neoadyuvancia y conversión de las metástasis hepáticas en cáncer colorrectal DRA. PILAR GARCÍA ALFONSO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN. MADRID 20 El hígado es la localización metastásica más frecuente en los pacientes con cáncer colorrectal. Las estrategias terapéuticas que incluyen la resección hepática obtienen una tasa de supervivencia del 42% a comparación del 12% en pacientes con enfermedad irresecable. En relación a las posibilidades quirúrgicas, los pacientes son divididos en tres grupos en base a la resecabilidad de las metástasis hepáticas: (1) resecables de entrada; (2) resecables borderline; (3) irresecable. En pacientes con enfermedad resecable la cirugía inmediata versus la quimioterapia preoperatoria está todavía en discusión. En el único ensayo «randomizado» prospectivo hasta la fecha, la quimioterapia perioperatoria prolonga la supervivencia libre de progresión en pacientes resecables. En pacientes con metástasis hepáticas con resecabilidad borderline está reconocido que la quimioterapia puede reducir las metástasis y facilitar la resección secundaria en pacientes seleccionados. El esquema de quimioterapia óptima en estos pacientes no está identificado en la actualidad. No hay ensayos «randomizados» al respecto y las guías terapéuticas permiten la mayoría de las combinaciones disponibles. La evaluación en esta área de investigación es complicada por la falta de una definición estandarizada de irresecabilidad. Los regímenes de quimioterapia estándar FOLFIRI o FOLFOX, facilitan la resección secundaria en pacientes con metástasis irresecables. Sin embargo, DRA. PILAR GARCÍA ALFONSO. HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN. MADRID

22 21 DE NOVIEMBRE :30-10:45 h la adicción de un tercer agente quimioterápico (FOLFOXIRI) o de un agente diana (bevacizumab, cetuximab, pantitumumab), puede mejorar las tasas de resección. La asociación de Cetuximab a FOLFOX y FOLFIRI ha sido evaluada en un estudio «randomizado» fase II (CELIM) para evaluar la conversión de metástasis hepáticas de CCR. El análisis retrospectivo demostró que ambas ramas de quimioterapia obtenían al añadir cetuximab un incremento de la resecabilidad del 32% al 60% p < 0,0001 en pacientes con K-ras nativo. Un reciente meta análisis de 4 estudios «randomizados» concluyó que la adicción de cetuximab o de panitumumab a la quimioterapia incrementa significativamente la tasa de respuestas y de resección así como la SLP, pero no la supervivencia global. El estudio BOXER evaluó la administración de bevacizumab con (XELOX) en 46 pacientes con metástasis hepáticas irresecables. Después del tratamiento se obtuvo un 78% de respuestas con una tasa de conversión del 40%. De estos, el 20% consiguieron resección R0. Otra forma de incrementar la tasa de R0 es mediante la utilización de tripletes. Dos estudios fase III en pacientes irresecables comparando FOLFIRI versus FOLFOXIRI realizados por el grupo GONO, han demostrado un incremento en la tasa de respuestas y de resecabilidad para el triplete. 21 Recientemente se han comunicado el resultado del OLIVIA, estudio multinacional fase II, abierto y realizado en 16 centros europeos (ClinicalTrials.gov: NCT ). Los pacientes con metástasis hepáticas irresecables fueron «randomizados» a bevacizumab (5 mg/kg) + FOLFOX-6 o FOLFOXIRI cada 2 semanas. La irresecabilidad fue definida como 1 de los siguientes criterios: no posibilidad de R0/R1 de entrada; < 30% de volumen de hígado residual; metástasis en contacto con vasos mayores del hígado remanente. La resecabilidad fue evaluada por un equipo multidisciplinario. El objetivo primario fue la tasa de resección total (R0/R1/R2, analizado por intención de tratamiento). Los pacientes fueron asignados a bevacizumab-folfoxiri (n = 41) o bevacizumab-mfolfox-6 (n = 39). La tasa de resección total fue 61,0% (95% CI, 44,5 75,8%) con bevacizumab-folfoxiri y 48,7% (95% CI, 32,4 65,2%) con bevacizumab-mfolfox-6 (diferencia 12,3%; 95% CI, 11,0 35,5%). La tasa de resección R0 fue del 48,8% y 23,1%, respectivamente. La tasa de respuestas totales fueron del 80,5% con bevacizumab-folfoxiri y 61,5% con bevacizumab-mfolfox-6. La mediana de SLE fue 18,8 meses y 12,0 meses, respectivamente. El evento adverso más frecuente grado 3 5 fue la neutropenia (bevacizumab-folfoxiri, 48%; bevacizumab-mfolfox-6, 35%) y la diarrea (28% y 14%, respectivamente). DRA. PILAR GARCÍA ALFONSO. HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN. MADRID

23 21 DE NOVIEMBRE :30-10:45 h En conclusión Bevacizumab-FOLFOXIRI se asoció con una mayor tasa de respuestas y de resección y con una supervivencia libre de progresión más prolongada en comparación con bevacizumab-mfolfox-6 en pacientes con metástasis irresecables de CCR. Referencias 1. Livermetsurvey: an international registry on colorectal liver metastases. (updated June 2012) [accessed 3 August 2013]. 2. Howlader N, Noone AM, Krapcho M, et al. (eds). SEER Cancer Statistics Review, (Vintage 2009 Populations), National Cancer Institute. Bethesda, MD, based on November 2011 SEER data submission, posted to the SEER web site, 2012 [accessed 16 April 2013] Nordlinger B, Van Cutsem E, Rougier P, et al. Does chemotherapy prior to liver resection increase the potential for cure in patients with metastatic colorectal cancer? A report from the European Colorectal Metastases Treatment Group. Eur J Cancer 2007; 43: Adam R, Haller DG, Poston G, et al. Toward optimized front-line therapeutic strategies in patients with metastatic colorectal cancer - an expert review from the International Congress on Anti-Cancer Treatment (ICACT) Ann Oncol 2010; 21: Nordlinger B, Sorbye H, Glimelius B, et al. Perioperative chemotherapy with FOLFOX4 and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer (EORTC Intergroup trial 40983): a randomised controlled trial. Lancet 2008; 371: Folprecht G, Gruenberger T, Bechstein WO, et al. Tumour response and secondary resectability of colorectal liver metastases following neoadjuvant chemotherapy with cetuximab: the CELIM randomised phase 2 trial. Lancet Oncol 2010; 11: Ye LC, Liu TS, Ren L, et al. Randomized controlled trial of cetuximab plus chemotherapy for patients with KRAS wild-type unresectable colorectal liver-limited metastases. J Clin Oncol 2013; 31: Masi G, Loupakis F, Salvatore L, et al. Bevacizumab with FOLFOXIRI (irinotecan, oxaliplatin, fluorouracil, and folinate) as first-line treatment DRA. PILAR GARCÍA ALFONSO. HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN. MADRID

24 21 DE NOVIEMBRE :30-10:45 h for metastatic colorectal cancer: a phase 2 trial. Lancet Oncol 2010; 11: Gruenberger B, Tamandl D, Schueller J, et al. Bevacizumab, capecitabine, and oxaliplatin as neoadjuvant therapy for patients with potentially curable metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2008; 26: Loupakis F, Cremonlini C, Masi G, et al. FOLFOXIRI plus bevacizumab versus FOLFIRI plus bevacizumab as first-line treatment of metastatic colorectal cancer: Results of the phase III randomized TRIBE trial. J Clin Oncol 2012; 30 (Suppl. 34, abstract 336). 11. Bevacizumab plus mfolfox-6 or FOLFOXIRI in patients with initially unresectable liver metastases from colorectal cancer: the OLIVIA multinational randomised phase 2 trial. Thomas Gruenberger, M.D. John Bridgewater, Ian Chau, M.B.B.S. Pilar García Alfonso, Michel Rivoire, Satvinder Mudan, Susan Lasserre, Markus Loeffler, Daniel Waterkamp, René Adam. ASCO 2013, ESMO DRA. PILAR GARCÍA ALFONSO. HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN. MADRID

25 HITOS ONCOLÓGICOS: Lo mejor de DE NOVIEMBRE :45-12:00 h Tratamiento biológico de los tumores neuroendocrinos de origen pancreático: el papel de los inhibidores mtor DR. ENRIQUE GRANDE PULIDO HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL. MADRID 24 La ruta de señalización intracelular del PI3K/Akt/mTOR juega un papel clave en el desarrollo, mantenimiento y progresión de los tumores neuroendocrinos en general y del tumor neuroendocrino de páncreas en particular. (1) Recientemente se han descrito los resultados de las principales mutaciones encontradas en el análisis de secuenciación masiva de los tumores neuroendocrinos de páncreas, encontrándose que el 44% de los pacientes presentaba mutación en el gen MEN1, el 9% en el gen de la esclerosis tuberosa (TSC2), el 7% en PTEN y el 1% en PI3CA. Todos estos genes se encuentran relacionados de manera directa con la ruta de señalización intracelular de mtor (2). Por frecuencia de aparición, quizás la alteración más frecuente, la del gen MEN1, sea la más importante. Este gen codifica para la proteína menina que es una scafold protein implicada en numerosos procesos que ocurren dentro de la célula tumoral. En general, la menina actúa como un supresor tumoral ya que impide la transcripción de genes relacionados con la proliferación e impide que PI3K circule por la célula de manera que impide la correcta señalización de la vía de mtor. Las mutaciones en MEN1 condicionan un déficit o disfunción de menina y, por tanto, no existe ese freno natural de la vía que condiciona el desarrollo de los tumores neuroendocrinos de páncreas (3). Everolimus es un inhibidor oral de la enzima intracelular de mtor que se administra en una dosis única al día de 10 mg de manera continua y que DR. ENRIQUE GRANDE PULIDO. HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL. MADRID

26 21 DE NOVIEMBRE :45-12:00 h acaba de ser aprobado en nuestro país para el tratamiento de los pacientes con tumores neuroendocrinos de páncreas avanzado. Everolimus ha conseguido la aprobación en esta indicación gracias al estudio pivotal de registro de fase III denominado RADIANT-3. En este estudio, un total de 410 pacientes con tumores neuroendocrinos de páncreas localmente avanzados o irresecables, se aleatorizaron a recibir everolimus con el mejor tratamiento de soporte frente a placebo con el mejor tratamiento de soporte asociado. El resultado fue claro a favor del brazo de everolimus para el objetivo principal del estudio de supervivencia libre de progresión (11,4 meses vs 5,4 meses; HR 0,34: p < 0,01) (4). En el análisis de subgrupos se observó que todos ellos, en mayor o menor medida, se vieron beneficiados si el tratamiento que recibieron era everolimus, dentro de los cuales convendría destacar a aquellos pacientes que presentaban a la entrada del estudio más de 65 años, aquellos que habían recibido quimioterapia previa y aquellos que tenía grado 1 o 2 de diferenciación. Hasta un 64,4% de los pacientes que recibieron everolimus mostraron una reducción del tamaño tumoral en mayor o menor medida por solo el 20,6% en el brazo de placebo. La toxicidad de everolimus en esta población es concordante con la mostrada en otros tumores como el cáncer renal. Los principales efectos adversos encontrados fueron la mucositis, infecciones e hiperglicemia. Debemos vigilar la aparición de neumonitis en estos pacientes ya que, a pesar de su baja incidencia (16,7%), puede ser de difícil control si no somos capaces de identificarla rápidamente. 25 El desarrollo clínico de everolimus en tumores neuroendocrinos de páncreas no se ha terminado aún ya que estamos esperando los resultados del estudio COOPERATE-2 que compara a everolimus frente a everolimus con pasireótide lar, y los resultados del estudio SEQTOR del GETNE y la ENETS que en un diseño secuencial compara everolimus seguido de quimioterapia basada en estreptozocina versus la secuencia contraria en pacientes que reciben tratamiento de inicio para su enfermedad avanzada. La tasa de la segunda supervivencia libre de progresión a las 84 semanas es el objetivo principal de este estudio que comenzará en breve. Referencias 1. Chiu CW, Nozawa H, Hanahan D. Survival benefit with proapoptotic molecular and pathologic responses from dual targeting of mammalian target of rapamycin and epidermal growth factor receptor in a preclinical model of pancreatic neuroendocrine carcinogenesis. J Clin Oncol 2010; 28(29): DR. ENRIQUE GRANDE PULIDO. HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL. MADRID

27 21 DE NOVIEMBRE :45-12:00 h 2. Jiao Y, Shi C, Edil BH, et al. DAXX/ATRX, MEN1, and mtor pathway genes are frequently altered in pancreatic neuroendocrine tumors. Science 2011; 331(6021): Matkar S, Thiel A, Hua X. Menin: a scaffold protein that controls gene expression and cell signaling. Trends Biochem Sci 2013; 38(8): Yao JC, Shah MH, Ito T, et al. Everolimus for advanced pancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med 2011; 364(6): DR. ENRIQUE GRANDE PULIDO. HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL. MADRID

28 HITOS ONCOLÓGICOS: Lo mejor de DE NOVIEMBRE :00-12:15 h Nuevas estrategias terapéuticas con radioterapia en cáncer de recto DR. FELIPE CALVO MANUEL HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN Modelo de desarrollo 27 El cáncer de recto es un modelo de enfermedad oncológica en el que se ha impulsado promover el índice terapéutico del componente radioterápico en el contexto de tratamiento multimodal y desarrollo tecnológico. Los resultados obtenidos en innovación se han incorporado a la práctica clínica. Resultados estratégicos: 3 décadas de optimización 1. Radioquimioterapia preoperatoria: los metaanálisis identifican beneficio significativo en la promoción del control pélvico, con aumento marginal de la toxicidad grave (Cancer Treat Rev 2010). Estos datos están basados en fraccionamiento convencional y quimioterapia concomitante basada en fluopirimidinas. 2. Radioterapia hipofraccionada preoperatoria: (5x5 Gy) índice de control local significativamente superior a la cirugía mesorectal experta (Lancet Oncology 2011) y equivalentes a la radioquimioterapia convencional (J Clin Oncol 2012). 3. Radioterapia de intensidad modulada (IMRT): su adaptabilidad a espacios cóncavos es de especial interés en radioterapia pélvica y ha demostrado DR. FELIPE CALVO MANUEL. HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN

29 21 DE NOVIEMBRE :00-12:15 h excelente tolerancia (proctitis grado 3,4-18%) en hipofraccionamiento (10 fr) con capecitabina concomitante (Int J Radiat Oncol 2012). 4. Radioterapia guiada por la imagen (IGRT): en control diario de la posición del target permite técnicas de sobreimpresión integrada dentro de la fracción de irradiación que permite escalar la dosis total sin toxicidad añadida (gastrointestinal grado 3,6%) (Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012). 5. Braquiterapia de alta tasa de dosis: mediante un aplicador endorectal puede sobreimpresionarse (10 Gyx2) el tumor primario como intensificación complementaria a la radioquimioterapia preoperatoria convencional. No se incrementa la toxicidad, ni la incidencia de pt0 (18%), pero puede aumentar la tasa de R0 en c T 3 (90% vs 99%, p = 0,03) y respondedores TRG (29% vs 44%, p = 0,04). (Estudio fase III. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012) intraoperatoria: permite sobreimpresionar (10-15 Gy) el espacio presacro como área anatómica con riesgo dominante de recidiva pélvica. No añade toxicidad. Se asocia a una tasa inferior al 4% de recidiva presacra (Radiother Oncol 2013). En oligorecurrencia rescata un 30% de pacientes para control definitivo de cáncer y el control local depende significativamente de la asociación con radioterapia externa (50% vs 80%, p = 0,0). (Int J Radiat Oncol Biol Phys 2013). 7. Radioterapia estereotáxica extracraneal: permite el tratamiento hipofraccionado multitópico de cáncer oligometastásico. El modelo cáncer de recto metastásico hepático es emergente en este tipo de tecnología con control local en torno al 90% y supervivencia a 5 años del 30% (J Clin Oncol 2013). 8. Quimioterapia de inducción antes de radioquimioterapia neoadyuvante: asegura el tratamiento sistémico precoz en dosis completas y añade un componente anticipado de respuesta local. Puede impulsar la respuesta morfológica y patológica y promover cirugía de preservación esfinteriana en afectación distal (Sthralenter Onkol 2013). 9. Radioterapia preoperatoria modulada por bioagentes combinados con quimioterapia: se han desarrollado esquemas tolerables con índices de respuesta equivalentes a los conocidos salvo para la asociación de agentes antiangiogénicos dónde los resultados son mas favorables (Crit Rev Oncol Hematol 2013). DR. FELIPE CALVO MANUEL. HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN

30 HITOS ONCOLÓGICOS: Lo mejor de DE NOVIEMBRE :30-12:45 h Actualización del tratamiento del cáncer de páncreas metastásico DR. ANDRÉS JESÚS MUÑOZ MARTÍN HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN. MADRID El cáncer de páncreas es la cuarta causa de muerte por cáncer en los países occidentales y una de las neoplasias con mayor letalidad a 5 años. En las últimas dos décadas escasos avances se han alcanzado en el tratamiento de la enfermedad avanzada de esta neoplasia. Desde la publicación del estudio de Burris en 1997 (1), el tratamiento con gencitabina se ha establecido como el tratamiento estándar de la enfermedad avanzada y se ha considerado el brazo comparador en todos los estudios «randomizados» desarrollados desde entonces. La estrategia habitualmente empleada en el desarrollo de la investigación clínica en cáncer de páncreas avanzado ha consistido en asociar fármacos a la gencitabina. En los últimos 15 años, numerosos ensayos clínicos fases II de gencitabina en combinación con otras drogas, han ofrecido resultados prometedores; sin embargo, los posteriores estudios fases III, casi de forma sistemática, no alcanzaron un incremento significativo en supervivencia global, endpoint, considerado de elección en cáncer de páncreas avanzado para los estudios fase III. 29 Hasta 2013 tan solo dos ensayos clínicos fase III han conseguido demostrar un beneficio en supervivencia global en comparación con gencitabina en monoterapia. El primero de ellos, el estudio PA.3, publicado por Moore en 2007 (2) «randomizó» pacientes con cáncer de páncreas metastásico o localmente avanzado a gencitabina más erlotinib vs gencitabina más placebo. Se observó un aumento significativo pero muy modesto de la supervivencia global, objeti- DR. ANDRÉS JESÚS MUÑOZ MARTÍN. HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN. MADRID