Inves&gación Clínica en Tumores G- U: Cambios en el proceso de desarrollo y aprobación de nuevos fármacos Madrid 23 Junio 2015

Transcripción

1 Inves&gación Clínica en Tumores G- U: Cambios en el proceso de desarrollo y aprobación de nuevos fármacos Madrid 23 Junio 2015 Enrique González Billalabei1a Servicio de Hematología y Oncología Hospital General Universitario Morales Meseguer Murcia

2 Los &empos cambian

3 Perspec1va histórica del conocimiento 4 phases: Enfermedad celular: (Virchow). Enfermedad gené&ca: ( ). Una versión distorsionada de nosotros mismos (Weinberg). - Una enfermedad del genoma ( ). Secuenciación génica (Vogelstein). TCGA (The cancer genome atlas). - Enfermedad del organismo(2010- hoy). Vida a través de mecanismos fisiológicos complejos (Folkman). Siddharta Mukherjee. Columbia University. New York. AACR 2013

4 Discovery and event Calendar 35% 68% DeVita & Rosenberg. Nejm 2012

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7 Rosemberg Corriente eléctrica y crecimiento E.coli De1ene el crecimiento bacteriano PLATINO

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10 Douglas Hanahan, Robert A. Weinberg Hallmarks of Cancer: The Next Genera&on. Cell Volume 144, Issue

11 B Vogelstein et al. Science 2013

12 Cómo contribuye la biología a mejorar los tratamientos? Ayuda a diseñar tratamientos guiados por el conocimiento Iden1ficar puntos débiles que sean drugable Mecanismos de resistencia Búsqueda de sinergias in vitro e in vivo. Obliga a crear nuevos diseños de estudios clínicos Basket trials Umbrella trials Op1miza los recursos (puede ayudar enriquecer la muestra) Permite estra1ficar a los pacientes en caso de alteraciones pronós1cas. Puede ser muy eficiente (Ej. Ima1nib) o. lo contrario (si no sabemos los suficiente)

13 Jornada Young SOGUG Customized panel including 138 genes (7000 RNA baits), Agilent. Illumina GIIAx

14 Puntos a considerar en los estudios dirigidos por biomarcadores Genómicos Selección de platafoma Dirigida o ampliada Local vs Centralizada Valorar heterogenidad Asignar tratamiento Diseño del estudio Biospia fresca / Parafina diagnós1ca Obje1vo primario Población diana Qué hacer con los no- match? Fines regulatorios? Selección de fármaco Fase de desarrollo clínico (Fase I,II, III) Monoterapia o combinación

15 Jornada Young SOGUG Basket trials Ima1nib trials (as a paradigm) Pharmaceu1cal trials MPACT MATCH Ins1tu1on trials

16 Jornada Young SOGUG Ima1nib development as a paradigm KIT, BCR- ABL, PDGFR 186 pa1ents with 40 different refractory tumors Primary Endpoint ORR DFSP AS Mastocitosis MDS/MPD ORR 10/12 (83%) 1/5(20%) 4/7 (57%) Case Report Gen 5/6 PDGFR mut 7/7 FIP1L1- PDGFR fusion 13/16 FIP1L1- PDGFR fusion

17 Jornada Young SOGUG Pharmaceu1cal Trials By Novar1s By Genentech

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20 Any research- experienced site in the US accep1ng our study model and with a preiden1fied pa1ent to par1cipate is elegible

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23 MATCH (Molecular Analysis for the Choice of Therapy)

24 MPACT

25 Jornada Young SOGUG Lopez- Chavez A. et al. J Clin Oncol 2015

26 Jornada Young SOGUG Lopez- Chavez A. et al. J Clin Oncol 2015

27 Jornada Young SOGUG Umbrella trials Breast (SAFIR- 01) Colon (FOCUS- 4, ASSIGN) Melanoma (GEMM) Lung (Lung- MAP, BATTLE, MATRIX, SAFIR- 02) Ins1tu1on trials

28 SAFIR-1 (Breast Cancer) 297 pacientes estudiados (CCH & Sequencing) André et al. Lancet Oncology 2014

29 FOCUS-4 (Colorectal Cancer)

30 ASSIGN (Colorectal Cancer)

31 GEMM (Melanoma)

32 GEMM: Available agents Comer&al agents Inves&ga&onal agents

33 LUNG-MAP

34 Sub-study Design

35 Sub-study Sample Size Calculation

36 Matrix: National Lung Trial Hughes A. et al. ESMO 2014

37 SAFIR-02 Lung trial (Unicancer) Hughes A. et al. ESMO 2014

38 La genética puede también ser útila para stratificar a los pacientes en los ensayos clínicos BATTLE 1 Y BATTLE2 Protein Expression (IHQ): ip- AKT (Ser473), PTEN, HIF- 1α, LKB1 Muta1onal analysis (Sequenom): PI3KCA, BRAF, AKT1, HRAS, NRAS, MAP2K1 (MEK1), MET, CTNNB1, STK11 (LKB1) Gene Expression (Affimetrix )

39 BATTLE-1 (Lung Cancer)

40 BATTLE-2: Discovery New Signatures

41 Jornada Young SOGUG Clinical applica1ons Clinic Hereditary Syndromes NGS Basic Research Trasla1onal Clinical

42 Se podría aplicar esto en el SOGUG? PROSTATE BLADDER

43 PROSTATE CANCER ETS- Genes de Fusión (AR- V7) 57% PTEN- PI3K- AKT pathway >50% P53 pathway >53% DNA Rep. 20% Cell Cycle RAF (5%) 20% WNT 20%

44 Conclusiones El avance en el conocimiento de la biología tumoral está permi1endo desarrollar nuevas estrategias terapéu1cas más racionales. Se están desarrollando ensayos clínicos con diseños novedosos (por mutación, múl1ples ensayos en una misma situación clínica) Este cambio en el paradigma de la inves1gación (del órgano a la gené1ca) debe asociarse con el desarrollo de infraestructuras de inves1gación Debe estar orientado a aumentar la eficiencia y el rápido avance del conocimiento

45 Gracias!!!