Alergia a Betalactámicos en pediatría, puesta al día y realidad en nuestro medio.

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1 Alergia a Betalactámicos en pediatría, puesta al día y realidad en nuestro medio. Dr. Claudio A S Parisi, Sección Alergia Pediátrica, Servicio de Clínica Pediátrica, Sección Alergia Adultos, Servicio de Clínica Médica del Hospital Italiano de Buenos Aires, Argentina. Introducción Los antibióticos betalactámicos son la causa más frecuentemente reportada de alergia a fármacos en todo el mundo. Este tipo de alergia representa una causa importante de muerte por anafilaxia, representando a más de un 20% de las muertes en Europa y más de un 75% en Estados Unidos. La prevalencia estimada se encuentra entre el 5 al 10 % de la población general. Sin embargo entre el 80 y el 95% de los pacientes etiquetados como alérgicos a estos fármacos resultan no serlo. 1,2 Las posibles razones por las cuales los pacientes supuestamente alérgicos toleran las penicilinas son: que el paciente haya sido mal diagnosticado, los síntomas fueron provocados por la enfermedad subyacente o la interacción de la enfermedad y el fármaco (cuadros virales como principal causa de urticaria en niños, o interacción del fármaco con el antibiótico, ej.: amoxicilina + virus de Epstein Barr), los niveles de inmunoglobulina E específica van disminuyendo con el tiempo (no siempre sucede) y el paciente se curó de su alergia. 3 Los costos médicos de aquellos pacientes con un diagnóstico erróneo son mayores 4, hasta un 63 % más en comparación con los no alérgicos 5. Esto se debe a que habitualmente estos pacientes deben utilizar antibióticos más caros y de más amplio espectro. Además el uso de antibióticos de amplio espectro es un factor de riesgo de resistencia bacteriana 6. También deben tenerse en cuenta el impacto en la calidad de vida de los pacientes y las familias o cuidadores, los miedos innecesarios y el uso de antibióticos generalmente de menor tolerancia por el niño, debido a otros efectos adversos o simplemente el sabor de las formulaciones Epidemiología Si bien la bencilpenicilina fue el betalactámico más frecuentemente reportado como causa de alergia, en la actualidad y en particular en la población pediátrica, la amoxicilina ocupa este primer lugar 7. Las reacciones alérgicas a betalactámicos en niños son usualmente diagnosticadas por médicos de atención primaria, pediatras o por la propia familia del niño sin investigaciones posteriores. La prevalencia de alergia a betalactámicos auto-reportada en niños varía 8,9, 10 entre 1,7 y 5,2% En los estudios en la población pediátrica la amoxicilina como etiología representa en 1.4 %, otras penicilinas el 1.2 % y la cefalosporinas el 0.7 %. 8 Solo una minoría de los niños con sospecha de alergia a betalactámicos (16%) son diagnosticados como verdaderamente alérgicos 11. 1

2 Mecanismos fisiopatológicos Las manifestaciones de hipersensibilidad pueden llevarse a cabo por cualquiera de los cuatro tipos de mecanismos descriptos por Coombs y Gell 12. Las reacciones de tipo I o inmediatas ocurren en menos de una hora después de la administración del fármaco y son mediadas por anticuerpos IgE específicos con manifestaciones clínicas típicas de urticaria y anafilaxia entre otras. Las reacciones de tipo II (citotóxicas) y tipo III (inmunocomplejos) son mediadas por anticuerpos IgG o IgM capaces de fijar componentes del complemento. Los síntomas típicos son anemia hemolítica y enfermedad del suero. Las reacciones de tipo IV se dividen actualmente en a, b, c y d dependiendo del tipo de células efectoras involucradas (macrófagos, eosinófilos, linfocitos T o neutrófilos respectivamente). Estas se denominan clásicamente retardadas y son inducidas por linfocitos T. Las reacciones se producen entre las 24 a 48 horas del comienzo de la administración del fármaco y la forma más frecuente de presentación es el exantema maculo- papular. Tabla 1 Tipo de reacción Tipo I (inmediata) Tipo II (citotóxica) Mecanismos IgE mediada Mediada por otros anticuerpos Tipo III (Inmunocomplejos) Inmunocomplejos Sintomatología Urticaria Angioedema Anafilaxia Asma Rinitis, conjuntivitis Anemia Hemolítica Trombocitopenia Otras discrasias sanguíneas Reacciones órgano específicas Enfermedad del suero Vasculitis Reacciones órgano específicas Mediada por células T Tipo IV (retardada) Exantema máculo-papular Stevens- Johnson Necrólisis epidérmica tóxica Reacciones órgano específicas Pustulosis exantemática generalizada aguda Síndrome de Dress Erupción fija por drogas Eccema de contacto Urticaria retardada Dependiendo del intervalo entre la administración del fármaco y la ocurrencia de la reacción de hipersensibilidad, Levine 13 clasificó a las reacciones alérgicas en inmediatas, aceleradas o retardadas. Llevando esta clasificación hacia la práctica las reacciones pueden ser clasificadas en inmediatas (aparecen dentro de la hora de la exposición al fármaco) y no inmediatas (aparecen después de la hora). Esta clasificación no es estricta y muchas veces existe una superposición entre ambas, el sentido del uso de la misma es que representa una herramienta útil para la evaluación clínica y la definición de la estrategia diagnóstica. Formación de los conjugados hapteno carrier o concepto hapteno. Los betalactámicos son moléculas demasiado pequeñas (haptenos) para ser antígenos completos y de esta manera generar una respuesta inmunológica. Desarrollan su inmunogenicidad mediante la unión covalente con proteínas tisulares o séricas. Una vez que la penicilina es administrada sigue un proceso de degradación espontánea, debido a la inestabilidad del anillo betalactámico, formando productos intermediarios reactivos los cuales pueden unirse a grupos amino de residuos de lisina sobre proteínas solubles o celulares 13, 14. Esto resulta en la formación de bencil penicilloyl que es el mayor determinante antigénico 2

3 de la penicilina o dicho en otras palabras, la mayoría de los pacientes alérgicos reaccionan a este determinante. El resto de la molécula de penicilina se degrada en un rango de derivados que también pueden actuar como haptenos. Estos son los denominados determinantes menores para los cuales reaccionan un 15 a 16% de los pacientes alérgicos. La mitad de los mismos reaccionan también con la molécula sin modificar de la bencilpenicilina G potásica. Los determinantes menores son una causa importante de reacciones anafilácticas 15. Además del anillo betalactámico, las cadenas laterales también pueden provocar reacciones alérgicas 16. Las cefalosporinas producen mayores productos de degradación y este proceso es más rápido que el de las penicilinas. Estos productos no han sido aún caracterizados. Por otro lado, el proceso de haptenización parece ser más lento y compleja que lo que sucede con la penicilina. Debido a estas diferencias en los procesos de degradación, las reacciones alérgicas a las penicilinas deben investigarse mediante la búsqueda de IgE específica para los determinantes mayores, determinantes menores y molécula completa del fármaco mientras que las alergias a las cefalosporinas solo pueden investigarse buscando IgE específica solo contra la molécula completa. Manifestaciones clínicas La piel es el órgano más frecuentemente involucrado y a veces va acompañada por síntomas sistémicos 17.En una minoría de los casos, las reacciones pueden no afectar la piel e involucrar uno o varios órganos como el hígado, riñón, pulmón, sistema hematopoyético etc. Tabla 1 Las reacciones inmediatas aparecen en un periodo que abarca entre los pocos minutos a 1 hora de la administración del antibiótico independientemente de la ruta de administración 13. Cuanto más rápido peor suele ser la severidad y la administración por vía endovenosa representa un riesgo mayor de reacciones severas. Las entidades clínicas asociadas a este tipo de reacciones son las IgE mediadas descriptas en la tabla 1 y su mayor riesgo está representado por el cuadro de shock anafiláctico. Reacciones no inmediatas engloban a las aceleradas y las retardadas de la clasificación de Levine 13. Estas reacciones aparecen usualmente entre las 24 a las 48 hs del contacto con el alérgeno aunque también pueden iniciarse en algunos casos dentro de la hora. Estas entidades pueden mimetizar los síntomas de enfermedades infecciosas o autoinmunes y muchas veces es difícil establecer si los síntomas son debidos al antibiótico o a una infección frecuentemente viral 18 La forma más frecuente de presentación es el exantema maculo-papular seguido por la urticaria, ambos considerados como cuadros benignos y principalmente causados por aminopenicilinas 19,20. En este punto debemos tomar en cuenta que la principal causa de este tipo de exantemas son los cuadros virales. En la práctica pediátrica las erupciones cutáneas relacionadas con el uso de antibióticos en menores de 4 años, son frecuentemente de tipo retardadas (aparecen después de la primera hora o días después del comienzo del tratamiento antibiótico) 10 Si bien no podemos descartar en una guardia la naturaleza viral o alérgica del cuadro, se debe considerar suspender el antibiótico sospechoso y la posterior derivación al especialista para no caer en falsos diagnósticos. Existen otras presentaciones menos frecuentes pero más severas que incluyen a la pustulosis exantemática generalizada aguda (AGEP por sus siglas en inglés), el síndrome de rash por fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) y por último más raro pero bien documentados, el eritema multiforme, el síndrome de Steven Johnson (SJS) y la necrólisis epidérmica 19,20 tóxica (TEN) entre otras Existen también reacciones hematológicas y órgano específico cuya descripción se encuentra fuera de los objetivos de este artículo. Factores de riesgo para reacciones de hipersensibilidad inmediata Actualmente no existen factores de riesgo claramente entendidos y los que se describen en la tabla 2 tienen evidencia limitada. Historia de reacciones previas a penicilina Si la historia clínica es distante en el pasado (más de 15 años) esta se asocia con bajo riesgo (0.4%) de reaccionar ante una exposición. 21 3

4 Sexo femenino Las mujeres tienen más probabilidad de tener alergia a la penicilina que el hombre (11,1% vs 6.9%) 15 posiblemente por mayor prescripción de antibióticos en las mujeres. 22 Ruta de exposición La aplicación tópica de penicilina es más inmunogénica motivo por el cual se ha abandonado este indicación. La ruta parenteral es más sensibilizante y es más probable que cause anafilaxia 23 Los cursos frecuentes de antibióticos son más sensibilizantes, por ejemplo en pacientes con fibrosis quística 24 Edad La mayoría de las reacciones ocurren entre los 20 y 49 años 25 Infecciones concomitantes Algunas reacciones de hipersensibilidad sistémica no inmediatas están relacionadas con reactivaciones de herpes virus ( EBV, HHV, CMV) 26 Diagnóstico Como todo proceso diagnóstico el primer paso es la historia clínica, teniendo en cuenta que este elemento tomado en forma aislada no es suficiente. Del interrogatorio como en general en toda alergia a fármacos se deberá indagar lo siguiente.. Los síntomas y signos para poder establecer los mecanismos involucrados (tabla 1).. El tiempo que ha transcurrido desde la reacción hasta la consulta, esto nos permitirá evaluar las chances diagnósticas.. El tipo de tratamiento requirió el paciente, fármacos y/o hospitalización y la respuesta a los mismos, nos permitirá establecer mecanismos y severidad.. Cual fue la patología por la cual se indicó la medicación, para determinar si el cuadro de base pudo haber provocado los síntomas.. Dosis y ruta de administración.. Si el paciente utilizó previamente la medicación. Las reacciones alérgicas inmediatas requieren sensibilización previa por lo que haber estado expuesto aumenta las posibilidades de alergia. A veces la exposición es difícil de valorar porque pudo haber sido inadvertida, por ejemplo a través de la leche materna. También debemos tomar en cuenta si el paciente se expuso a fármacos con reactividad cruzada.. Si el paciente recibió medicamentos concurrentes al momento de la reacción ya que otros fármacos pueden ser la causa. Los AINES son una causa probable de reacciones alérgicas y se utilizan frecuentemente junto a los antibióticos.. El tiempo de comienzo de la reacción (tanto de la dosis precipitante como del comienzo del tratamiento) para determinar si la reacción fue inmediata o no inmediatas.. Si el paciente volvió a recibir el fármaco después de la reacción y si es así, si los síntomas recurrieron. Si tolera posteriormente es posible que el paciente no sea alérgico.. Si el paciente se expuso y tolera otros betalactámicos después de la reacción.. Si el paciente consulta durante el episodio podremos valorar el examen físico. En la mayoría de los casos el pediatra o especialista evalúa a su paciente un tiempo después. Test in vitro Luego de la historia clínica y ante la sospecha de alergia al antibiótico, la valoración inicial debe dirigirse a los mecanismos fisiopatológicos sospechados. Si los síntomas fueron inmediatos y sospechamos mecanismos IgE dependientes se puede comenzar buscando anticuerpos séricos a través de la realización de un Elisa (RAST, actualmente como nombre de fantasía ya que no se realiza esta técnica con radio isótopos). El Inmunocap (Phadia AB Uppsala) es el test más ampliamente usado para el diagnóstico de alergia a betalactámicos. Tiene una sensibilidad para Bencilpenicilina y amoxicilina de 54% mientras que la especificidad es del 95% 27. En nuestro país contamos con pocos centros con este tipo de tecnología diagnóstica. A modo de algoritmo algunos centros comienzan solicitando test que no expongan al paciente al fármaco sospechoso. Si la historia clínica es compatible y la IgE específica es positiva, el proceso diagnóstico debería detenerse. El RAST posee menos sensibilidad que los test cutáneos. Otro tipo de test como la activación de basófilos (BAT) que mide, mediante citología de flujo, la presencia de 4

5 moléculas de activación en la superficie celular como el CD63 o CD203c. Tiene una especificidad del 93% y una sensibilidad de solo el 50% 28. Actualmente no se realiza rutinariamente en nuestro país. Test cutáneos Una vez realizados los test serológicos y estos arrojan resultados negativos o dudosos, es imprescindible la realización de los test cutáneos. Estos test ponen en evidencia la sensibilización o presencia de IgE específica pero no necesariamente diagnostican alergia. En este último caso será necesaria no solamente la presencia de IgE específica sino también la correlación con los síntomas. Estos test no deben ser utilizados como screening y deben ser cuidadosamente interpretados por el especialista. Es importante saber que los pacientes con historia familiar de alergia a la penicilina pero sin antecedentes personales NO deben ser estudiados. El primer paso de los test cutáneos es realizar el denominado prick test (PT) o test epidérmico. El test se considera positivo cuando el resultado es una pápula mayor o igual a 3 mm, la coexistencia de eritema y prurito en la zona fortalece el resultado. Si el Prick test es negativo o inconsistente deberá realizar una intradermo reacción (IDR). En la IDR se debe inyectar 0.02 a 0.04 ml del fármaco en la zona volar del antebrazo en diluciones que pueden comenzar en 1/100. Para muchos fármacos, y este es el caso de los betalactámicos, existen diluciones no irritantes publicadas de manera de evitar falsos positivos. Un incremento del tamaño de la pápula que se forma al inyectar la solución, en más de 2-3 mm con eritema periférico se considera positivo. Reactivos para los test cutáneos Tanto los determinantes mayores, Bencil-penicilloylpoli-L-lisina (PPL), como una mezcla de determinantes menores (MDM) se encuentran validados y se comercializan en Europa (Laboratorio DIATER). Hasta el momento no contamos con estos reactivos en nuestro país, hecho que representa un escollo en el proceso diagnóstico, si los test con PPL y MDM no se realizan 14,7 a 47 % de los pacientes alérgicos pueden no ser diagnosticados 29. La penicilina G es un determinante menor importante por lo que debe realizarse el test cutáneo también con esta molécula. Omitirla en la realización de los test podría llevar a la no detección de un 13,4% de casos positivos 30. Un porcentaje importante de pacientes, especialmente en pediatría, tienen reacciones con amoxicilina. Es importante incluir esta aminopenicilina en el test. Se estima que cuando no se testea la amoxicilina, un 60% de las reacciones no van a ser diagnosticadas. 31 También ha sido descripta la sensibilidad al ácido clavulánico pero no contamos con reactivos en nuestro país. Es importante tener en cuenta esta posibilidad que, aunque menos frecuente, se puede dar en pacientes en tratamiento con la combinación con amoxicilina. Con respecto a la cefalosporinas, pueden usarse concentraciones no irritantes para test cutáneos. No se conocen actualmente los determinantes mayores y menores. Para la valoración de los cuadros no inmediatos pueden utilizarse el test de parche o la lectura tardía de la IDR. Mientras que el test de parche es más específico, la IDR es más sensible. 32 Test de provocación oral Aproximadamente 1/3 de los pacientes alérgicos a la penicilina tienen test cutáneos negativos y solo se diagnostican por test de provocación. Un test de provocación es básicamente exponer al paciente al fármaco para el cual se sospecha que es alérgico. Debido al riesgo de reacciones anafilácticas las primeras dosis del test de provocación deben realizarse en un ambiente controlado y por un médico y personal entrenado, luego el test continúa en forma ambulatoria por 5 a 7 días. Este tipo de test no debe realizarse en pacientes que han tenido SJS, TEN, AGEP o en pacientes con asma inestable. El médico especialista determinara de acuerdo a la valoración de síntomas y necesidades del paciente si la provocación es una alternativa útil. También explicará a los padres las características del test, sus riesgos y beneficios y se deberá firmar un consentimiento informado. La mayoría de las reacciones no inmediatas son diagnosticadas por el test de provocación 11. Con respecto a los resultados del test, menos del 7% de los niños son alérgicos al re exponerlos al fármaco 10, las reacciones en los test de provocación suelen ser leves a moderadas y resuelven habitualmente con anti histamínicos y corticoides 11 5

6 Reactividades cruzadas Debido a la similitud estructural de esta familia de antibióticos, se ha demostrado la presencia de reactividad cruzada entre diferentes penicilinas y cefalosporinas de primera generación, fundamentalmente reacciones de hipersensibilidad inmediata. La frecuencia de reactividad cruzada con cefalosporinas de primera generación es aproximadamente del 10% 33, este probabilidad en mucho menor con las cefalosporinas de segunda y tercera generación. La reactividad cruzada se incrementa en un 30% si las penicilinas comparten cadenas laterales idénticas por ejemplo el cefadroxilo y la amoxicilina, la ampicilina y la cefalexina 34. Conocer que moléculas comparten cadenas laterales puede ser útil en la elección de fármacos alternativos. Tabla 3 La reactividad cruzada con otros grupos de betalactámicos es muy baja. Se ha reportado con una frecuencia de un 0.9 % entre imipenen y penicilinas 35, en general los pacientes con alergia a la penicilina toleran el aztreonan 36. Fármaco 1 Fármaco 2 Fármaco 3 Fármaco 4 Amoxicilina Cefadroxilo Ampicilina Cefalexina Tabla 3 Betalactámicos que comparten cadenas laterales Piperacilina Aztreonan Cefoperazona Ceftazidime Cefalotina Bencil penicilina Cefamandol Cefaloridina Tratamiento Evitar el fármaco o la familia de fármacos, educar a la familia y o cuidadores en este sentido así como en el reconocimiento temprano y tratamiento de reacciones severas como la anafilaxia. Identificar el paciente en la historia clínica y solicitar a la familia que el niño cuente con algún elemento identificatorio como tarjetas, pulseras o medallas dando cuenta del diagnóstico. Desensibilización Es un tratamiento que debe realizarse cuando el paciente tiene alergia al fármaco, requiere utilizarlo y no existen alternativas al mismo o el fármaco es crítico para el tratamiento del de su enfermedad. Se trata de la inducción de un estado temporario de ausencia de respuesta alérgica al fármaco. Este estado de tolerancia se pierde entre 24 y 48 hs después de discontinuar el fármaco. Estos procedimientos son de alto riesgo y deben ser realizados por especialistas en centros de alta complejidad. Resumen Muchos niños son evaluados en las guardias por presentar cuadros de urticaria o exantemas maculo-papulares durante el tratamiento con antibióticos y muchos de ellos pueden ser diagnosticados como alérgicos sin haber realizado estudios ulteriores. La amoxicilina es el antibiótico más frecuentemente involucrado seguramente porque es uno de los más indicados. Un diagnóstico incorrecto genera una serie importante de inconvenientes que afectan los futuros tratamientos al utilizar alternativas más complejas, más caras, a veces menos toleradas. Los pacientes pueden ver afectada su calidad de vida por el temor a reacciones severas. Muchos de estos niños consultarán en la vida adulta refiriendo el diagnóstico de alergia a la penicilina. Todos aquellos pacientes con cuadros compatibles con reacciones de hipersensibilidad deben evitar en primera instancia el antibiótico, pero deben a su vez ser derivados para estudiar y definir la sospecha. El especialista tendrá en cuenta las posibilidades diagnósticas, que aunque limitadas en nuestro entorno, representan herramientas útiles en manos experimentadas. Muchos de los niños estudiados en forma adecuada podrán seguir utilizando el antibiótico en forma segura mientras que una minoría de ellos, los verdaderamente alérgicos, recibirán una educación adecuada para evitar riesgos. 6

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