MECANISMOS GENERALES DE CARDIOTOXICIDAD

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1 MECANISMOS GENERALES DE CARDIOTOXICIDAD 1 Contenido MECANISMOS GENERALES DE CARDIOTOXICIDAD... 1 Interferencia de la homeostasis iónica... 2 a) Inhibición de la Na+/ K+ ATPasa... 2 b) Bloqueo de los canales de Na c) Bloqueo de los canales del K d) Bloqueo de los canales del Ca Alteraciones del riego coronario... 3 a) Vasoconstricción coronaria... 3 b) Lesiones por isquemia-reperfusión... 3 Estrés oxidativo... 3 Alteraciones de las organelas... 3 a) Lesión del sarcolema, disfunción del retículo sarcoplásmico y sobrecarga de Ca b) Lesiones mitocondriales... 4 Apoptosis y oncosis... 4 TÓXICOS CARDÍACOS... 4 Alcohol... 4 Fármacos antiarrítmicos e inotrópicos... 5 TRASTORNOS DE LA ESTRUCTURA Y LA FUNCION DE LOS VASOS... 8 MECANISMOS BIOQUIMICOS DE LA TOXICIDAD VASCULAR... 8 TOXICOS VASCULARES... 9 Nicotina... 9 Cocaína... 9 Anticonceptivos orales Vitamina D Oxígeno Taller... 11

2 MECANISMOS GENERALES DE CARDIOTOXICIDAD Varias sustancias pueden actuar como tóxicos para el corazón mediante diferentes mecanismos que afectan su funcionamiento debido a sus efectos sobre la frecuencia de contracción, ritmo, aporte sanguíneo al miocardio, entre otros. 2 Mecanismos de cardiotoxicidad Interferencia con canales iónicos Alteración del flujo coronario Estrés oxidativo Alteración de organelas Apoptosis o necrosis Interferencia de la homeostasis iónica La función cardíaca depende de una estricta regulación del funcionamiento de los canales iónicos y de la homeostasis de los iones. Por consiguiente, cualquier xenobiótico que altera los movimientos o la homeostasis de los iones provoca una reacción cardiotóxica que se manifiesta principalmente por trastornos del ritmo cardiaco. a) Inhibición de la Na+/ K+ ATPasa La ATPasa de Na+ y K+ disminuye Na+ intracelular, que se intercambia con el K+ extracelular. Cuando se inhibe la ATPasa de Na+ y K+ del corazón, la concentración intracelular del Na+ aumenta en estado de reposo. Esto, a su vez, aumenta la concentración del Ca2+ intracelular a través de un intercambio Na+/ Ca2+, y el aumento del Ca2+ intracelular y de los depósitos de Ca2+ favorece las acciones inotrópicas de estos inhibidores. b) Bloqueo de los canales de Na+ Los agentes que inhiben los canales del sodio de las células cardiacas alteran la excitabilidad porque exigen mayor despolarización de la membrana para que puedan abrirse los canales del Na+. Las consecuencias del bloqueo de los canales del Na+ son; disminución de velocidad de la conducción, mayor duración de QRS y menor automatismo. c) Bloqueo de los canales del K+ En el corazón humano hay muchas clases de canales del K+. Su bloqueo aumenta la duración del potencial de acción y acentúa la refractariedad aunque no la absoluta, incrementando el riesgo de posdespolarizaciones tardías. d) Bloqueo de los canales del Ca2+ El canal del Ca2+ de tipo L favorece el acoplamiento de la excitación-contracción, mientras que los canales del Ca2+ de tipo T contribuyen a crear el potencial de marcapasos en el nódulo sinusal. El bloqueo de los canales del Ca2+ en el corazón produce un efecto inotrópico negativo debido a que se reduce la liberación del Ca2+ inducida por el propio Ca2+.

3 Alteraciones del riego coronario 3 a) Vasoconstricción coronaria La contracción de los vasos coronarios inducida por los xenobióticos produce síntomas compatibles con la CI. Normalmente, las catecolaminas, como la norepinefrina, aumentan indirectamente el riego coronario porque estimulan la liberación de sustancias metabólicas vasodilatadores y porque prolongan la duración de la diástole cuando las frecuencias cardiacas son más altas. El estímulo de los receptores β-adrenérgicos por la epinefrina aumenta la frecuencia cardiaca, la contractilidad y el consumo de oxígeno por el miocardio. En cambio, la acción directa de los agentes simpaticomiméticos sobre la circulación coronaria consiste en provocar vasoespasmos tras la estimulación de los receptores α- adrenérgicos. Si los receptores β-adrenérgicos están inhibidos o existen procesos fisiopatológicos subyacentes del corazón, puede predominar la acción directa de los simpaticomiméticos y dar lugar a vasoconstricción coronaria. b) Lesiones por isquemia-reperfusión Si la causa nociva de la isquemia se alivia (p. ej., con el tratamiento trombolítico después de un infarto agudo de miocardio) se obtiene la reperfusión del miocardio. Ahora bien, dependiendo de la duración de la isquemia, la función contráctil sigue deteriorada de forma reversible durante uno a varios días después de la reperfusión. La reperfusión del miocardio provoca una lesión tisular que puede ser reversible o permanente, fenómeno que se conoce como lesión de isquemia-reperfusión (I/R). Las consecuencias de la isquemia miocárdica son: acidosis intracelular, inhibición de la fosforilización oxidativa y agotamiento del ATP. Los mecanismos que tratan de explicar la lesión de reperfusión son: la formación de radicales tóxicos de oxigeno, la sobrecarga de Ca2+, las alteraciones del PH celular, el desacoplamiento de la fosforilización oxidativa en las mitocondrias y los daños materiales del sarcolema. Estrés oxidativo Durante la isquemia miocárdica y en el momento de la reperfusión se forman radicales de oxígeno reactivo. En los pacientes de ateroesclerosis se supone que las alteraciones oxidativas que sufren las lipoproteínas de baja densidad participan en la formación de las placas ateroescleróticas. Ciertos xenobióticos, como la doxorrubicina y el etanol es posible que desarrollen sus efectos cardiotóxicos a través de la formación de radicales de oxígeno reactivo. Alteraciones de las organelas a) Lesión del sarcolema, disfunción del retículo sarcoplásmico y sobrecarga de Ca2+ Todas las células tienen sistemas complejos que regulan el Ca2+ intracelular, porque el calcio es un segundo mensajero importante. Como normalmente las concentraciones del Ca2+ extracelular son superiores en varios órdenes de magnitud a las del Ca2+ intracelular en reposo, la membrana sarcolémica tiene que impedir la entrada rápida del Ca2+ y la consiguiente sobrecarga de Ca2+. La principal organela que regula el Ca2+ en los miocitos cardíacos es el retículo sarcoplásmico. Si los agentes tóxicos trastornan la homeostasis del Ca2+ cardíaco es posible que se altere la regulación de las funciones celulares.

4 b) Lesiones mitocondriales El ATP procede principalmente de la fosforilización oxidativa del difosfato de adenina que se produce en las mitocondrias. La fosforilización oxidativa se puede alterar en varios puntos de la cadena respiratoria cuando se utilizan algunos inhibidores químicos, como la retenona, el cianuro y el monóxido de carbono. A la inversa, los desacopladores como el 2.4-dinitrofenol estimulan el flujo de electrones y la respiración, pero impiden la formación de ATP al provocar un cortocircuito del flujo normal de protones a través de la sintetasa de ATP. 4 Apoptosis y oncosis En las primeras fases que siguen al infarto de miocardio, a la lesión isquémica, a la isquemia reperfusión o a la lesión inducida por un tóxico, la muerte del miocito cardiaco se produce probablemente a través del mecanismo de la apoptosis, mientras que la necrosis es un proceso mas tardío respecto al daño. Hay varios péptidos y citocinas que activan directamente las vías de señalización y la muerte de los miocitos cardíacos in vitro. Durante el desarrollo de algunas cardiopatías se observa una elevación en sangre y en el miocardio del péptido natriuretico auricular (PNA), de la angiotensina II (que también es un estímulo para el crecimiento hipertrófico), del factor de necrosis tumoral α (TNF-α) y del ligando Fas. Los xenobióticos que se han asociado in vitro a inducción de la apoptosis en los miocitos cardíacos son los siguientes: cocaína, daunorrubicina, doxorrubicina, isoproterenol y norepinefrina entre otros. TÓXICOS CARDÍACOS Los efectos cardiotóxicos de los fármacos que actúan sobre el sistema cardiovascular suelen consistir en una exageración de su principal acción farmacológica sobre el corazón. Por ejemplo, la digital, la quinidina y la procainamida son capaces de inducir arritmias si estos fármacos se administran en dosis excesivas. En cambio, otros agentes pueden ser tóxicos para el corazón a través de mecanismos que no están relacionados necesariamente en el uso terapéutico que se pretende ni con sus efectos farmacológicos principales. Alcohol La intoxicación aguda por alcohol produce retraso de la conducción y descenso del umbral para entrar en fibrilación ventricular (excitación repetida y rápida de los ventrículos). En el ser humano, el consumo prologando de etanol se ha asociado a alteraciones miocárdicas, arritmias y a un proceso conocido como miocardiopatía alcohólica cuyos síntomas pueden ser análogos a los de la insuficiencia cardíaca congestiva. Los metabolitos del alcohol pueden producir peroxidación de los lípidos de los miocitos cardíacos u oxidación de los tioles de las proteínas del citosol y de la membrana. El acetaldehído actúa directamente sobre el miocardio inhibiendo la síntesis de las proteínas, impidiendo el secuestro del Ca2+ por el retículo sarcoplásmico, alterando la respiración mitocondrial y provocando trastornos de acoplamiento actina-miosina.

5 Fármacos antiarrítmicos e inotrópicos a) Glucósidos cardiacos Los glucósidos cardíacos (digoxina y digitoxina), inhiben la Na+/K+ ATPasa, aumentan el Na+ intracelular, activan el intercambio Na+/Ca2+ y la cantidad de Ca2+ intracelular disponible para la contracción. La sobrecarga de Ca2+ puede ser cardiotóxica y manifestarse por arritmias. Los glucósidos cardíacos también disminuyen el potencial de membrana en reposo (se vuelve menos negativo) y producen posdespolarizaciones y contracciones ventriculares prematuras. Además, los glucósidos cardíacos poseen actividad parasimpática al estimular el nervio vago, pero a dosis mayores pueden tener efectos simpaticomiméticos cuando aumentan los impulsos simpáticos eferentes. Los principales efectos secundarios de los glucósidos cardíacos son: retraso de la conducción auriculo-ventricular, latidos ectópicos y bradicardia. En las sobredosis puede aparecer taquicardia ventricular seguida, cuando se agrava, de fibrilación ventricular. 5 b) Simpaticomiméticos La cardiotoxicidad inducida por las catecolaminas se manifiesta por aumento de la frecuencia cardíaca, de la demanda de oxígeno por el miocardio y de la presión arterial sistólica. Estos efectos pueden ir seguidos de hipoxia miocárdica y, si son lo bastante graves, pueden provocar lesiones necróticas del corazón. Las concentraciones elevadas de catecolaminas producen también insuficiencia coronaria debida a vasoespasmo coronario a reducción de los depósitos de fosfatos de alta energía consecutivamente al trastorno funcional de las mitocondrias, a mayor permeabilidad del sarcolema con el consiguiente trastorno electrolítico, a alteraciones del metabolismo de los lípidos seguidas de acumulación de los ácidos grasos, a sobrecarga intracelular de Ca2+ y a apoptosis de los miocitos cardiacos. c) Antraciclinas y otros agentes antineoplásicos La doxorrubina y la daunorrubicina son dos fármacos antineoplásicos cuya utilidad está limitada a causa de su cardiotoxicidad. Los efectos tóxicos agudos, que se parecen a los de una reacción anafiláctica, como taquicardia y varias arritmias, son todavía manejables y lo más probable es que se deban a la fuerte liberación de histamina por los mastocitos que a veces se observa al administrar dosis únicas y elevadas de estos compuestos. La exposición prolongada a las antraciclinas suele provocar la aparición de miocardiopatías y, en casos graves, de insuficiencia cardíaca congestiva. La etiología de la cardiotoxicidad a largo plazo es la generación de radicales libres y de peroxidación lipídica por las antraciclinas. Adicionalmente la doxorubucina altera la producción de energía en los miocitos cardíacos, disminuye el madn de la ADP / ATP traslocasa, disminuye la expresión de mrna de la Ca ATPasa del retículo sarcoplásmico y causa depleción de la glutatión peroxidasa cardíaca. La cardiotoxicidad aguda por antraciclinas pueden presentarse pocos minutos después de la administración, con disminución de la contractilidad, pericarditis, miocarditis, arritmia, elevaciones transitorias de biomarcadores como troponina o péptido natriurético cerebral (BNP), cambios inespecíficos del ST, cambios de la onda T, disminución del voltaje del QRS, prolongación del intervalo QT ó taquicardia sinusal. La presentación de cardiotoxicidad aguda no predice la crónica. La cardiotoxicidad crónica se caracteriza por disfunción progresiva del ventrículo izquierdo y es irreversible. Puede ser de inicio temprano (dentro del primer año de tratamiento) y persistir o progresar incluso después de la interrupción del tratamiento, o puede ser tardía generándose años después de que la quimioterapia se ha completado.

6 Respecto a los antineoplásicos antimetabolitos, se ha descrito isquemia por vasoespasmo y por trombosis coronaria secundaria a alteraciones de la coagulación y a respuestas autoinmunes; adicionalmente poseen efecto cardiotóxico directo mediante la acumulación de citrato intracitoplasmático por bloqueo del ciclo de Krebs y cambios histopatológicos como edema intersticial difuso, vacuolización intracitoplasmática e infiltrados inflamatorios, sugiriendo miocarditis tóxica. 6 La ciclofosfamida, por otra parte favorece la producción de radicales libres mediante su metabolito, la fosforamida. Dentro de los efectos cardiotóxicos que posee se encuentran el daño endotelial capilar con posterior hemorragia intersticial, edema y producción de microémbolos intracapilares coronarios e isquemia. Además, se han encontrado alteraciones del ritmo y de la conducción expresadas como taquiarritmias, bloqueos AV y cambios electrocardiográficos como QRS ancho y anormalidades inespecíficas del ST y de la onda T. Anticuerpos monoclonales como el trastuzumab, producen disfunción ventricular izquierda, con disminución de la fracción de eyección y falla cardiaca congestiva secundaria a la inhibición del receptor del factor de crecimiento epidérmico de cardiomiocitos (ErbB2), fundamental para el crecimiento y supervivencia de estas células. Su bloqueo lleva a depleción de ATP y disfunción contráctil. d) Antidepresivos tricíclicos La acción cardiotóxica de los antidepresivos tricíclicos estándar es considerable, sobre todo en casos de sobredosis, pues producen alteraciones del ECG y muerte brusca de origen cardíaco. Debido al bloqueo α-adrenérgico periférico, el efecto cardiovascular más destacado es la hipotensión postural. Muchos efectos secundarios de estos fármacos se han atribuido a sus acciones anticolinérgicas y adrenérgicas, pero los tricíclicos también ejercen acciones tóxicas directas sobre el corazón, concretamente sobre los miocitos cardíacos y sobre las células de Purkinje, donde deprimen las corrientes de entrada del Na+ y de salida del K+. e) Antipsicóticos Hay muchos agentes antipsicóticos que tienen efectos intensos sobre el sistema cardiovascular y que producen especialmente hipotensión ortostática. Además, pueden alterar la función cardiovascular actuando indirectamente sobre el sistema nervioso vegetativo y el sistema nervioso central, y directamente sobre el miocardio. El efecto más notable de los fármacos antipsicóticos sobre el sistema cardiovascular es la hipotensión ortostática. Los efectos directos sobre el miocardio consisten en su acción inotrópica negativa y en efectos del tipo de la quinidina. f) Anestésicos generales La anestesia general por inhalación puede disminuir el gasto cardiaco en un 20 a 50%, deprimir la contractilidad y producir arritmias. Estos anestésicos pueden también sensibilizar el corazón a los efectos arritmógenos de la epinefrina endógena o a los agonistas de los β-receptores. El halotano, como prototipo de anestésico, puede bloquear los canales del Ca2+, alterar la homeostasis del Ca2+ regulada por el RS y modificar la capacidad de respuesta de las proteínas contráctiles a la activación ejercida por el Ca2+. g) Anestésicos locales Los anestésicos locales dificultan la transmisión de los impulsos nerviosos en otros órganos excitables, como el corazón y el sistema circulatorio.

7 h) Cocaína La acción cardiotóxica de la cocaína consiste en su capacidad para actuar como un anestésico local y en impedir la conducción nerviosa mediante la inhibición reversible de los canales del Na+. En el corazón, la cocaína disminuye la intensidad de la despolarización y la amplitud del potencial de acción, retrasa la velocidad de conducción y prolonga el periodo refractario efectivo. Además, la cocaína inhibe la recaptación de la noradrenalina y la serotonina en las terminaciones nerviosas simpáticas. El resultado final de estas dos acciones farmacológicas es la inducción y el mantenimiento de la fibrilación ventricular. La cocaína favorece también la aparición de lesiones miocárdicas directas debido a la suma de los siguientes efectos: inhibición de los canales del Na+, trastornos de la homeostasis del Ca2+, inducción de estrés oxidativos, inhibición de la función mitocondrial y estimulación de la hipertrofia y la apoptosis. 7 i) Antihistamínicos Los antihistamínicos de segunda generación, como la terfenadina y el astemizol, se han asociado a arritmias del tipo torsades de pointes, que son una amenaza para la vida. Los efectos electrofisiológicos comprenden: alteraciones de la repolarización, ondas T invertidas y con muescas, intervalo QT prolongado, bloqueo AV, taquicardia y fibrilación ventricular. j) Esteroides y hormonas afines En el miocardio existen receptores para los esteroides, y el corazón es un órgano diana para los efectos de esas hormonas. Además, el tejido cardíaco puede sintetizar hormonas esteroides, aunque esa capacidad de síntesis puede ser mucho menor que la del tejido donde originalmente se forman. k) Estrógenos Los estrógenos alteran la proliferación de los fibroblastos cardíacos; se ha comprobado que los estrógenos aumentan y disminuyen esa proliferación. Además, se han descrito efectos antiapoptóticos de los estrógenos sobre los miocitos cardíacos. l) Andrógenos Los esteroides anabolizantes aumentan las lipoproteínas de baja densidad (LDL) y disminuyen el colesterol de las lipoproteínas de alta densidad (HDL). Cada vez hay más pruebas que indican que los esteroides anabolizantes androgénicos pueden tener acciones cardiotóxicas directas, como edema mitocondrial, desaparición de las unidades contráctiles de los sarcómeros y corrientes rápidas del Ca2+ (en ambas direcciones) en los miocitos cardíacos. En el hombre, las dosis altas de esteroides anabolizantes y de andrógenos se han acompañado de hipertrofia cardíaca e infarto de miocardio. m) Glucocorticoides La administración prolongada de glucocorticoides suele producir elevación del colesterol total, y del colesterol unido a las LDL y a las HDL. Además, se sabe que los glucocorticoides retienen agua y Na+ activando los receptores de los mineralocorticoides, lo que provocaría hipertensión en los tratamientos prolongados. Al parecer, los glucocorticoides estimulan directamente la fibrosis cardíaca, pues regulan la expresión del colágeno cardíaco independientemente de las alteraciones hemodinámicas. Asimismo, los glucocorticoides pueden favorecer el crecimiento hipertrófico y alterar la expresión de varios transportadores de iones.

8 n) Hormonas tiroideas La triyodotironina y la tiroxina actúan intensamente sobre el sistema cardiovascular. El hipotiroidismo se asocia a disminución de la frecuencia y del gasto cardíacos, mientras que el hipertiroidismo produce aumento de la frecuencia, de la contractilidad y del gasto cardíacos además de aumentar la fracción de eyección, y la masa del corazón. Las resistencias vasculares periféricas permanecen invariables o disminuyen independientemente del estado de la función tiroidea. Las hormonas tiroideas favorecen el crecimiento hipertrófico de los miocitos cardiacos, alteran la expresión de las proteínas cardiacas que regulan el Ca2+ del retículo sarcoplásmico y pueden estimular la aparición de arritmias. 8 TRASTORNOS DE LA ESTRUCTURA Y LA FUNCION DE LOS VASOS En las intoxicaciones agudas se observan con frecuencia cambios de la presión arterial. La hipotensión, es un signo habitual de las intoxicaciones por agentes depresores del SNC y por fármacos antihipertensivos, y también se observa en las reacciones anafilácticas. Los fármacos que disminuyen el gasto cardíaco o el volumen de sangre pueden provocar hipotensión postural, especialmente en los ancianos. La hipertensión puede deberse a una concentración elevada de sustancias vasoconstrictora circulantes, como la angiotensina II y las catecolaminas, o a trastornos de la regulación local mediados por mecanismos metabólicos, miogénicos o angiogénicos. El incremento de las resistencias vasculares se ha relacionado con hipertrofia y proliferación de las celular musculares lisas. La elevación sostenida de la presión arterial se ha asociado también a la destrucción de los capilares a nivel tisular y a la angiogénesis compensadora. La hipertensión sostenida es el factor de riesgo que mas predispone a las personas a la aterosclerosis coronaria y cerebral. La trombosis puede aparecer tanto en las arterias como en las venas como consecuencia del contacto con agentes tóxicos. La predisposición a las trombosis se produce por inducción de la agregación plaquetaria, por aumento de su adhesividad, o porque existe un estado de hipercoagulabilidad consecuente al aumento o activación de los factores de la coagulación. Los cambios bruscos del flujo sanguíneo pueden desencadenar trombosis arterial, mientras que la estasis venosa favorece el desarrollo de las trombosis venosas. Los fragmentos de un trombo pueden desprenderse y desplazarse por el árbol vascular hasta que se detienen y provocan embolias en un vaso de menor calibre que el de su origen. Las consecuencias dependen del punto ocluido, pero un trombo puede provocar la muerte. Los fármacos más conocidos causantes de tromboembolias son los esteroides usados como anticonceptivos. MECANISMOS BIOQUIMICOS DE LA TOXICIDAD VASCULAR Las sustancias químicas que se absorben en el tubo digestivo, por el aparato respiratorio, y a través de la piel o que se administran por vía intravenosa, se ponen en contacto con las células de los vasos antes de llegar a otros sitios del cuerpo. Este hecho basta para que el sistema vascular esté expuesto a sufrir agresiones tóxicas. Las lesiones inflamatorias o degenerativas que sufren los vasos sanguíneos expuestos a los agentes químicos pueden ser la consecuencia directa de un efecto farmacológico excesivo, o ser secundarios a la interacción del producto químico o de sus metabolitos con los componentes de la pared vascular. Los mecanismos habituales de la toxicidad vascular son: 1) alteraciones de la estructura y función de la membrana, 2) el estrés oxidativo, 3) la bioactivación de sustancias tóxicas especificas de los vasos, y 4)

9 la acumulación preferente de tóxicos activos en las células vasculares. En el curso de la respuesta del organismo a los tóxicos es frecuente que actúen muchos mecanismos de forma simultánea. 9 El metabolismo oxidativo de las lipoproteínas del plasma es esencial para que las lesiones de la aterosclerosis se desarrollen y se acentúen. Las LDL son oxidadas por los radicales libres de oxígeno que se forman en las células de las arterias. Las LDL modificadas de ese modo atraen los macrófagos e impiden su emigración a los tejidos, las LDL modificadas producen especies reactivas de oxígeno que pueden lesionar directamente las células endoteliales y aumentar la adherencia y el paso de los monocitos y los linfocitos T al interior del espacio subendotelial. La ulterior liberación de moduladores del crecimiento por parte de las células endoteliales y de los macrófagos favorece la proliferación de las células musculares lisas y la secreción de las proteínas de la matriz extracelular. El depósito de sustancias químicas en la pared vascular puede producir lesiones tóxicas en los vasos. Las consecuencias de la agresión vasculotóxica están condicionadas por las interacciones de las células vasculares y no vasculares, y por factores no celulares como las proteínas de la matriz extracelular, los factores de la coagulación, hormonas, complejos inmunes y lipoproteínas del plasma. Además, la respuesta de los vasos a los agentes tóxicos pueden estar modulada por factores mecánicos y hemodinámicos. TOXICOS VASCULARES Nicotina La nicotina, un alcaloide vegetal, produce a dosis farmacológicas aumento de la frecuencia cardíaca y de la presión arterial como consecuencia de la estimulación de los ganglios simpáticos y de la medula suprarrenal. Crónicamente induce aterosclerosis. Cocaína El abuso de cocaína se asocia habitualmente a trastornos cardiovasculares. Por sus acciones centrales, la cocaína provoca aumento de las concentraciones circulantes de catecolaminas y un estado de vasoconstricción generalizada. La hipertensión, el infarto agudo del miocardio y los accidentes cerebrovasculares son complicaciones vasculares importantes. En las embarazadas, las lesiones vasculares inducidas por la cocaína se han asociado a abortos espontáneos. A continuación un esquema de los mecanismos de cardiotoxicidad de la cocaína.

10 10 Anticonceptivos orales Los esteroides anticonceptivos tomados por boca producen trastornos tromboembólicos como flebitis de las venas profundas y embolias pulmonares. También se han observado trombosis venosas intracraneales y aumento secundario del riesgo de accidentes cerebrovasculares. Vitamina D La hipervitaminosis D produce degeneración de la media, calcificación de las arterias coronarias y proliferación de las células musculares lisas en los animales de laboratorio. Oxígeno La administración de oxígeno a un prematuro puede provocarle vasoconstricción y obstrucción irreversible de los vasos retinianos, capaz de causar la ceguera permanente.

11 Taller Haga un listado de medicamentos que se asocien a incremento del QTc 2. Haga un listado de medicamentos que bloqueen canales de sodio Realice la lectura del artículo Carleton, B.; Maxwell; Antoine T, Jenkins. Drug-induced heart failure. American Journal of Health-System Pharmacy. 2011, 68: y responda las siguientes preguntas: 3. Cuál es el mecanismo por el cual se han asociado las tiazolidinedionas a falla cardíaca? 4. Actualmente la FDA retiró la precaución de riesgo de incremento cardiovascular en pacientes en tratamiento con rosiglotazona. Por cuál motivo? 5. Cuál es el mecanismo de cardiotoxicidad de las antraciclinas? Cuál es la dosis acumulada relacionada con la cardiotoxicidad? 6. Qué es la ciclofosfamida? Qué manifestaciones cardiotóxicas se han generado con su administración? 7. El trastuzumab es un anticuerpo monoclonal anti ERBB2 que se ha asociado a falla cardíaca. Cuáles son los factores de riesgo que se han asociado a la presentación de falla cardíaca con este agente biológico? Cuál es el mecanismo de cardiotoxicidad? Qué agentes parecen reducir la progresión de la miocardiopatía? 8. Qué pacientes tienen mayor riesgo de presentar cardiotoxicidad por AINEs? Cuál es el mecanismo por el cual los AINEs generan cardiotoxicidad?