AN ALGÉSICOS AN T I - INFLAM ATORIOS DE USO MÁS FRECUENTE. CARAC T ER Í S T ICAS

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1 AN ALGÉSICOS AN T I - INFLAM ATORIOS DE USO MÁS FRECUENTE. CARAC T ER Í S T ICAS Citaremos los más empleados, no obstante en las tablas se contemplan datos de otros fármacos no opioides con el fin de respetar la opción de empleo en función de la historia del paciente y la experiencia del médico (Tabla 1). ÁCIDO ACETILSALICÍLICO La absorción es bastante rápida, estando en relación con el ph del medio, aumentada por la existencia de aclorhidria y disminuida por la presencia de alimentos Aparecen niveles plasmáticos máximos entre 1-2 horas con un volumen de distribución para el ácido acetilsalicílico 0,15-0,2 I/kg y de 0,13 I/kg para el ácido salicílico. La vida media plasmática es para el ácido acetilsalicílico de minutos, normalmente la cinética es de primer orden, siendo hidrolizados a ácidos salicílicos en estómago, sangre e hígado, la eliminación es por vía renal en un 50-70% como ácido salicilúrico, 10-20% como glucurónidos fenólicos, 5-10% como derivados acídicos, 1-5% como ácido gentísico y 10% como ácido salicílico. El ácido acetilsalicílico es, sin duda, el más representativo de todos los salicilatos y el más comúnmente utilizado. Es considerado como prototipo de todos los analgésicos no opioides. Cuyas acciones más importantes son: Antiinflamatoria: el efecto antiinflamatorio del ácido acetilsalicílico se admitió de forma oficial y unánime en el simposio sobre analgésicos celebrado en Milán en 1965, a dosis superiores a 4 g/día. Antipirética cuando la temperatura se encuentra patológicamente elevada. Analgésica frente a dolores muy diversos, cefaleas, dolores articulares, musculares, etc., a dosis entre 1-3 g/día. Sobre metabolismo del ácido úrico: a dosis altas (6 a 10 g/día) aumenta la eliminación de ácido úrico; por inhibir la secreción tubular de ácido úrico lo retiene y por inhibir la reabsorción tubular proximal de ácido úrico lo elimina. Sobre SNC estimula el centro respiratorio dando lugar a hiperpnea e hipocapnia, lo que genera un cuadro de alcalosis respiratoria, con metabolismo tisular alterado. Estimulando la producción de CO 2 y metabolitos ácidos por desacoplamiento de la fosforilización oxidativa, dando un cuadro final de acidosis mixta. Desplaza a las hormonas tiroideas de su unión a proteínas plasmáticas. 131

2 Plan Nacional para la Enseñanza y Formación en Técnicas y Tratamiento del Dolor FÁRMACOS NO OPIOIDES. CARACTERÍSTICAS GENERALES Fármacos Vía Dosis Intervalos Máxima Duración Efecto Efecto (mg) dosis (h) intensidad (h) analgesia (h) analgésico a n t i i n f l a m a t o r i o Ác. acetilsalicílico po Ác. propiónico po Azapropazona po Benzotiazina po Butibufeno po Diclofenaco po 50 8 vr im,iv Tópica Diflunisal po Etodolaco po Fenbufeno po Fenilbutazona po vr Fenoprofeno po Flurbiprofeno po vr Ibuprofeno po Indometacina po vr Nimesulida po Ketoprofeno po vr im Ketorolaco po im,iv ,5-0, Ác. mefenámico po Metamizol po iv Tabla

3 Unidad Didáctica 3. Capítulo 2. Analgésicos antiinflamatorios de uso más frecuente. Características FÁRMACOS NO OPIOIDES. CARACTERÍSTICAS GENERALES (continuación) Fármacos Vía Dosis Intervalos Máxima Duración Efecto Efecto (mg) dosis (h) intensidad (h) analgesia (h) analgésico a n t i i n f l a m a t o r i o Nabumetona po Naproxeno po vr Paracetamol po , Propacetamol po iv Piroxicam po vr Sulindaco po Meloxicam po Rofecoxib po 12, Parecoxib im Tabla 1. Acción tópica: irritante-revulsivo, esclerosante, bacteriostático, antifúngico, queratolítico. Hematológica: dosis superiores a 5 g/día, disminuyen la síntesis de protrombina. Siendo antiagregante plaquetario a dosis de 0,3-0,5 g/día. Efectos secundarios: Digestivos: dando lugar a irritación en mucosa gástrica, la cual puede erosionar, ulcerar con hematemesis y melenas. Este cuadro va acompañado de dispepsias, náuseas y vómitos, cefaleas, zumbidos de oídos y disminución de la agudeza auditiva. Hipersensibilidad a salicilatos que cursa con edema angioneurótico, rinitis, poliposis nasal, urticaria, broncoespasmo y disnea. Esta hipersensibilidad es cruzada con otros AlNEs. En sangre: alteración de la coagulación, adhesividad plaquetaria, anemia hemolítica por déficit de Glu-6-P-dH e hipoprotrombinemia. Salicilismo por consumo prolongado de salicilatos, cuyas manifestaciones clínicas son: náuseas-vómitos, somnolencia, confusión mental, sed, parestesias, sudoración, hiperventilación, taquicardia, intolerancia a la glucosa, necrosis renal en papilas, a veces alteraciones hemorrágicas. Intoxicación aguda: si las concentraciones plasmáticas son superiores a 200 mg/ml. Se inicia con un cuadro de hiperventilación que da lugar a alcalosis respiratoria, que es compensada con acidosis metabólica que favorece la hipopotasemia. Posteriormente se produce una depresión del centro respiratorio, con acidosis respirato- 133

4 Plan Nacional para la Enseñanza y Formación en Técnicas y Tratamiento del Dolor ria y metabólica, con disminución de la reserva alcalina. La traducción clínica viene definida por: vértigo, colapsos cardiovasculares, inquietud, locualidad, delirios, hipoprotrombinemia, miopía transitoria, fiebre hemorragia en sábana gastrointestinal, anemia, alucinaciones, convulsiones; si es grave, depresión del SNC y coma. Tratamiento: recuperar la homeostasis orgánica. Corrigiendo: la acidosis metabólica, la hipoglucemia, la hipopotasemia, la hipertermia. Mediante rehidratación alcalinización de la orina, diálisis, lavado de estómago, bicarbonato sódico intravenoso o THAM. INDICACIONES Están indicados: Como analgésicos en: algias postoperatorias, algias postparto, síndrome paraneoplásico, cefaleas, mialgias, artralgias, algias de estructuras tegumentales (no viscerales), migraña. En oftalmología: Retinopatía diabética o secundaria a policitemia. Catarata senil. En alteraciones metabólico-endocrinas: síndrome de Bartter, diabetes (por estimular la liberación de insulina y glucagón), hiperpirexia, gota a dosis altas, intolerancia a la lactosa, hiperlipemias por disminución de colesterol. En conectivopatías: enfermedad de Kawasaki, lupus eritematoso sistémico (3,6-7,6 g/día). En afecciones de la piel: lepra lepromatosa, como queratolítico (tópicamente) (en f. de dosis también es hiperqueratósico), micosis cutáneas, picaduras de insectos. En aparato locomotor: osteitis deformante (Paget), enfermedades reumáticas. En aparato digestivo: diarreas. En alteraciones del aparato cardiovascular: infarto de miocardio (convalecencia y prevención), procesos tromboembólicos, púrpuras trombocitopénicas trombóticas, ductus arterioso persistente, varices. CONTRAINDICACIONES Relativas: pacientes con dispepsias o lesiones de la mucosa gástrica, gota, insuficiencia renal, insuficiencia hepática. Extremar las precauciones en: niños, deshidratados, alérgicos. Absolutas: ante proceso intestinal sangrante, hemofílicos. Enfermos con déficit de vitamina K y coagulopatías, si existe hipersensibilidad a salicilatos, niños menores de 1 año. INTERACCIONES Potencian sus efectos tóxicos: los dicumarínicos, el alcohol, las sulfonilureas, los barbitúricos, el metotrexato, los sedantes. Acortan la eficacia terapéutica: el probenecid, la sulfinpirazona. Los salicilatos más hidróxido de Al o Mg disminuyen los niveles plasmáticos de salicilatos. Los salicilatos más óxido de Mg retrasan la absorción. Disminuyen la unión a proteínas plasmáticas: la cloxacilina, la dicloxacilina, la nafcilina, la oxacilina, la benzilpenicilina, la fenoximetilpenicilina. Interaccionan con: los betabloqueantes, los inhibidores de la anhidrasa carbónica, los corticoides, el diclofenaco, la furosemida, el metotrexato, el paracetamol, la espirolactona. Interfieren: la determinación de albúmina sérica, bilirrubina, compuestos cetónicos, glu- 134

5 Unidad Didáctica 3. Capítulo 2. Analgésicos antiinflamatorios de uso más frecuente. Características cosa, ácido 5-hidroxiindolacético, ácido vanilmandélico en orina. Altera los niveles plasmáticos de: teofilina, iodo, T3, T4, ácido úrico, amilasa. Altera la eliminación de bromoftaleína. DOSIFICACIÓN A d u l t o s : Acción analgésica-antipirética 500 m g /4-6 h vía oral hasta un máximo de 4 g/día. Acción antiinflamatoria 3-8 g/día en 4-6 tomas. N i ñ o s : mg/kg/día vo en dosis fraccionadas cada 4-6 horas. Si existe proceso reumático podemos incrementar hasta mg/kg/día. IBUPROFENO Administrado por vía oral se absorbe bien en el tracto gastrointestinal, llegando a los niveles plasmáticos máximos a las 1-2 horas de haber sido ingerido. Por vía rectal se tarda más en alcanzar esos niveles máximos. Se suele unir a proteínas en un 99%. Volumen de distribución de 0,1 a 0,15 l/kg. Su vida media 2 horas. Pasa la barrera placentaria, llega al líquido sinovial y se elimina por orina. Inhibe la ciclooxigenasa. Igual que el resto de los antiinflamatorios antitérmicos analgésicos. Sus efectos gastrointestinales parecen tolerarse mejor que los de los salicilatos. Posee el reconocimiento de medicamento esencial por la OMS. El efecto secundario más frecuente son las molestias gastrointestinales, incluso llegando a la ulceración y a la hemorragia. También podemos encontrarnos con un Síndrome de Stevens-Johnson, caracterizado por: prurito, rash cutáneo, broncoespasmo, eritema multiforme, edema laríngeo y urticaria. Se han descrito casos de: hepatitis tóxica, alopecia, insuficiencia renal, trastornos hematológicos: agranulocitosis, leucopenia y anemia hemolítica. Síndrome meníngeo aséptico. Alteraciones de la visión: escotoma, visión borrosa, ambliopía tóxica, modificaciones en la percepción de colores. Trastornos gastrointestinales: diarrea, constipación. A veces hace resurgir un proceso tuberculoso antiguo. Entre las indicaciones nos encontramos: artritis reumatoide, poliartritis juvenil, gota, osteoartrosis, coxartrosis, gonartrosis, osteoartrosis, Síndrome de Bartter, dismenorrea, dolores postparto, contusión de tejidos blandos, cirugía oral y oftálmica, lumbago, bursitis, periartritis. Todas estas indicaciones se basan en el efecto antiinflamatorio analgésico antitérmico que posee el Ibuprofeno. Se administrara con precaución en enfermos con vasculopatías, problemas de coagulación y ulcus péptico. No se debe administrar a los alérgicos a salicilatos ni junto con aspirina. Dosis de ataque: mg. Dosis de mantenimiento: mg/día en varias tomas con comida. Dosis máxima/día mg. Dosis en niños: mg/kg. Dosis máxima de 500 mg/día en los niños, que pesen menos de 30 kg. Si se asocian a glucocorticoides disminuiremos las dosis. Ibuprofeno Arginato es una sal de Ibuprofeno, en el que destaca una rápida actividad analgésica unida a una elevada seguridad tras su administración por vía oral. La Arginina es un aminoácido básico que en la mucosa intestinal posee un mecanismo de transporte biológico activo específico. Esto conl l eva a que el complejo iónico presente un perfil farmacocinético más favorable, que se traduce en la consecución de una mayor rápidez de absorción y mayores niveles plasmáticos, mejorando la biodisponibilidad del Ibuprofeno. 135

6 Plan Nacional para la Enseñanza y Formación en Técnicas y Tratamiento del Dolor Se ha demostrado claramente que arginina aumenta en un 30-60% la Cmáx del Ibuprofeno y reduce el Tmáx a menos de 25 m i n u t o s. En relación a la seguridad de estos fármacos (AINEs), se sabe que la administración de AINEs se asocia con un riesgo de complicaciones en el tracto digestivo. Así, la incidencia de erosiones en la mucosa del cuerpo gástrico puede ser elevada tras el consumo de dosis plenas de estos fármacos. Mediante la incorporación del aminoácido Arginina, precursor fisiológico del óxido nítrico, se mantienen los mecanismos protectores de la mucosa gastrointestinal, lo que implica una disminución del riesgo de lesión gástrica. En los estudios efectuados se ha observado un mayor margen de seguridad gástrica de Ibuprofeno Arginato respecto a Ibuprofeno solo. En resumen, gracias a sus mejores características farmacocinéticas y a su efecto terapéutico más rápido, Ibuprofeno Arginato ha demostrado ser útil en las situaciones clínicas que precisen un alivio rápido del dolor, reduciendo el riesgo de gastrolesividad. NAPROXENO De absorción rápida en el tracto gastrointestinal. Niveles plasmáticos máximos de 2-4 horas postadministración. Vida media de horas. Unión a proteínas plasmáticas en un 99%. Se elimina en orina el 95% y parcialmente en la leche. Pasa la barrera placentaria y la hematoencefálica. Toxicidad y efectos secundarios: suele ser de los AINEs mejor tolerados. Trastornos digestivos más frecuentes son: náuseas, vómitos, diarreas, constipación, si por vía rectal molestias anales, melenas, úlcera gastroduodenal y lesiones hepáticas. Alteraciones nerviosas: cefaleas, vértigos, somnolencia, pérdida de conocimiento transitorio, irritabilidad, depresión, insomnio. Sordera pasajera. Muy poco frecuente: agranulocitosis, prurito y alteraciones cutáneas, reacción alérgica, descompensación de la insuficiencia cardiaca, descenso del poder de contracción uterina en parto. Está contraindicado en pacientes con úlcera gastroduodenal, en embarazadas y mujeres lactantes, en los pacientes con insuficiencia renal y en los que poseen alergia a los antiinflamatorios acídicos. Disminuye el poder de la furosemida como diurético, con los anticoagulantes dicumarínicos desplazándolos en su unión a proteínas plasmáticas, los antiácidos disminuyen su absorción por vía digestiva, la asociación naproxeno y aspirina disminuye los niveles plasmáticos de aspirina, la asociación naproxeno y probenecid aumenta los niveles plasmáticos de naproxeno. Se puede emplear como antitérmico y analgésico, su efecto es semejante a la aspirina pero con mejor tolerancia, como antiinflamatorio está indicado en: espondiloartritis, síndrome de Bartter, poliartritis, fiebre reumática, dismenorreas, menorragia, como uricoeliminador en la gota. Posología: 250 mg/día en dos tomas cada 12 horas. Se puede llegar a mg. En niño >5 años 10 mg/kg peso/día en dos tomas cada 12 horas. DICLOFENACO SÓDICO Con niveles máximos plasmáticos a las 2 horas de administrarlo. 90% unido a proteínas. Eliminación por vía renal y también por bilis. Volumen de distribución: 0,15-0,25 I/kg. Semivida plasmática de 1,5 horas. 136

7 Unidad Didáctica 3. Capítulo 2. Analgésicos antiinflamatorios de uso más frecuente. Características A veces aparecen náuseas, vómitos, diarreas y gastralgia, que ceden sin necesidad de retirar el tratamiento. Raramente existe elevación de transaminasas, exantema, edemas, alergias en enfermos sensibles a la aspirina, etc. El cuadro de intoxicación se manifiesta con: irritabilidad, mioclonías, cefaleas, vértigos, ataxias, convulsiones, agitación motora; alteraciones digestivas con náuseas, vómitos, diarrea, ulcus gastroduodenal; oliguria, ictericia. Su tratamiento consistirá en: retirar el fármaco del estómago mediante lavado gástrico, en evitar las convulsiones mediante diazepam o fenobarbital y descender los niveles plasmáticos con diálisis. Diclofenaco puede dar lugar a alteraciones de la coagulación, por ser antiagregante plaquetario, lo que plantea un cuidado especial con la asociación de anticoagulantes orales. Las indicaciones son como antiinflamatorio y analgésico en procesos osteoarticulares como: artritis reumatoide, lumbalgias, poliartritis, etc. Se utiliza como analgésico y antitérmico en traumatismos que han producido tumefacción inflamatoria. Esta contraindicado en enfermos con ulcus gastroduodenal. No se han descartado posibles efectos teratógenos, por lo que no se recomienda en embarazadas. También está contraindicado en pacientes alérgicos a otros inflamatorios no esteroideos, ya que existe sensibilidad cruzada con e l l o s. INDOMETACINA Por vía oral se absorbe bien por intestino, con bicarbonato sódico y con hidróxido de aluminio. Los niveles plasmáticos máximos se alcanzan a 1/2 a 2 horas tras la administración. Vida media plasmática: 2-3 horas. Se une el 90% a proteínas plasmáticas. Es capaz de cruzar la barrera hematoencefálica. El metabolismo es hepático y se elimina por heces, orina, bilis y secreción láctea. Los niveles tóxicos se manifiestan cuando existe en sangre 10 mg/ml, encontrándose efectos secundarios con niveles 6 mg/ml. Según estadísticas recientes el 35% de los pacientes tratados con indometacina presentan algún efecto secundario y el 20% se agravan, siendo necesario retirar el tratamiento. Podemos citar como efectos secundarios más importantes: Cefaleas frontales pulsátiles. Gastrointestinales: náuseas, vómitos, ulcus gástrico, sangrado intestinal, diarrea y rectorragia si se administra por vía rectal. Pancreatitis aguda (frecuente). Hepatitis tóxica cuadro ictérico (muy grave). Vértigos, acúfenos. Relacionados con SNC: obnubilación, somnolencia, temblores, confusión mental, visión borrosa, insomnio, etc. Con menor frecuencia encontramos: depresiones, psicosis, confusión, convulsiones, síncopa y coma. Se han descrito suicidios. Neuropatía periférica. Reacciones de hipersensibilidad. Existen cuadros cruzados con la hipersensibilidad a aspirina (broncoespasmo, rashs, edema angineurótico). Hematológicamente: anemia por sangrado intestinal crónico, neutropenia, trombocitopenia (sobre todo), anemia aplásica y agranulocitosis. Alteraciones de la coagulación: epíxtasis y hemorragias vaginales. 137

8 Plan Nacional para la Enseñanza y Formación en Técnicas y Tratamiento del Dolor Oftalmología: retinopatía, opacidad corneal, alteración de la agudeza visual. Metabolismo: hiperpotasemia, hiperglicemia e hipoaldosteronismo. A veces cuadros de porfiria. Efecto paradójico en artropatía agravándola. Está indicado en patología reumática, como antiinflamatorio en procesos inflamatorios de partes blandas, dismenorreas, gota aguda, p r evención del parto prematuro, fiebres resistentes en enfermedad de Hodgkin, edemas musculares, osteomielitis; como analgésico en la enfermedad de Reiter, en neonatos en los que la persistencia del ductus les implique una insuficiencia cardiaca, hipotensión ortostática, también es útil en reacción lepromatosa, migraña, cólicos nefríticos y glomerulonefritis, asmáticos con enfermedad respiratoria asoc i a d a. Contraindicado en enfermos con ulcus péptico e hipersensibilidad a los salicilatos, en pacientes que vayan a utilizar maquinaria peligrosa o conducir, en insuficientes hepáticos. En: nefropatía, coagulopatía, epilepsia, parkinsonismo, trastornos de índole psiquiátrico en el anciano. En pacientes con tratamientos prolongados deben ser sometidos a controles oftalmológicos y sanguíneos. No se recomienda en embarazadas y en mujeres lactantes. No debe darse junto a diflunisal. Los antiácidos como el carbonato magnésico, hidróxido de aluminio e hidróxido magnésico disminuyen su absorción. Puede reducir la acción antihipertensiva de betabloqueantes, diuréticos tiazídicos y furosemida. Asociados a glucocorticoides las ulceraciones gastrointestinales son más frecuentes. Por vía oral la dosis es de mg/2-3 veces/día asociando leche o antiácidos o tomándolo tras las comidas. Para dolor nocturno y/o rigidez matutina 100 mg al acostarse. Dosis máxima 200 mg/día. Duración del tratamiento: 5-14 días, las dosis de mantenimiento se ajustarán en función del paciente y resultados. Vía rectal: 100 mg al acostarse y otros 100 mg al levantarse a la mañana siguiente. En un cuadro de gota: 50 mg/3-4 veces/día/2-3 días (5). En un ductus arterioso persistente: 2-3,75 mg/kg durante 2 días. SULINDACO Insoluble en agua, su poder de actuación se debe a su metabolismo sulfurado, 500 veces más potente como inhibidor de la ciclooxigenasa. Pero en general su poder terapéutico es menor que el de la indometacina. Por otra parte posee rapidez de acción, buena tolerancia gastrointestinal y vida media más prolongada (permite dosificación cada 12 horas). Está indicado en: Procesos reumatológicos. Enfermedades inflamatorias osteoarticulares: osteoartritis, espondilitis anquilosante, periartritis escapulohumeral, tenosinovitis, artritis gotosa, traumatismos artioculares y de partes blandas, inflamaciones en general. Está contraindicado: En enfermos con hipersensibilidad al fármaco. En pacientes que han sufrido ataques de asma con antiinflamatorios no esteroideos. Pacientes con sangrado activo gastrointestinal. 138

9 Unidad Didáctica 3. Capítulo 2. Analgésicos antiinflamatorios de uso más frecuente. Características No dar a niños, embarazadas o lactantes. Precaución en enfermos con: úlcera péptica activa, tratamiento anticoagulante o hipoglucemiantes orales. Incompatibilidades: el probenecid aumenta los niveles plasmáticos de sulindaco y de su metabolito sulfona y menos del metabolito sulfuro. En general es mejor tolerado que la indometacina, pudiendo provocar los mismos efectos secundarios que ésta, remitiendo generalmente al reducir la dosis. Se han descrito cuadros de neumonitis tóxica y de necrólisis epidérmica. Siendo las dosis de 200 mg cada doce horas, junto a alimentos. No se recomiendan dosis superiores a 600 mg/día. PIROXICAM Presenta una absorción oral y rectal buena. Vida media de unas 38 horas por vía oral y 40 horas por vía rectal, pero en función de variaciones en cada individuo. Se une en un 99,3% a proteínas plasmáticas. Eliminación por aclaramiento renal. Cuyas acciones son como analgésico, antipirético, antiinflamatorio, antiagregante plaquetario. Dentro de los efectos secundarios los más frecuentes son: Gastrointestinales: son los más frecuentes, pero normalmente no es necesario retirar el tratamiento. Necrosis papilares renales. Interacción con el periodo motor del parto. Alargan el tiempo de Quick al asociarlos a anticoagulantes. Cefaleas y mareos. Está indicado en artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis anquilosante, alteraciones músculo-esqueléticas agudas, artritis reumatoide juvenil, ataque agudo de gota, traumatismos músculo-esqueléticos, dolores postparto. Contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a esta sustancia o con ulcus péptico. La dosis oral es de mg/día. Puede aumentarse a 40 mg/día en casos agudos. En gota aguda dosis de 40 mg/día en una sola toma el primer día y 40 mg/día en varias tomas los días siguientes. KETOROLACO La absorción de ketorolaco es rápida y completa. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan entre los 30 o 40 minutos después de su administración oral y a los 40 o 50 de la administración intramuscular. Ketorolaco no sufre un grado significativo de metabolismo presistémico, y estudios realizados en voluntarios sanos indican que la biodisponibilidad oscila entre el 81 y casi el 100%. La vida media de ketorolaco en el plasma oscila entre las 5 y 7 horas, según la edad del paciente; en sujetos jóvenes sanos la vida media en plasma es de 5,3-11 horas y sujetos ancianos sanos es de 7-11,4 horas. El volumen de distribución de ketorolaco es bajo, ya que más del 97% se liga a proteínas plasmáticas. La vía de eliminación metabólica más importante de ketorolaco es la conjugación con ácido glucurónico. Actúa inhibiendo la ciclooxigenasa, en el metabolismo del ácido araquidónico, y de ese modo inhibiendo la síntesis de prostaglandinas. Como consecuencia, desensibiliza los receptores nerviosos sensitivos periféricos y amortigua la génesis de la sensación dolorosa a nivel de receptores nociceptivos periféricos; este bloqueo impide la captación y propaga- 139

10 Plan Nacional para la Enseñanza y Formación en Técnicas y Tratamiento del Dolor ción de la sensación dolorosa hacia los centros n e rviosos medulares y cerebrales. La intensidad del dolor es aliviada o totalmente eliminada. La casuística de reacciones adversas ha sido establecida a través de la amplia experiencia clínica mundial con ketorolaco. Las reacciones adversas detectadas con ketorolaco, tanto en la fase experimental como en la fase de postcomercialización, son las atribuibles a cualquier AINE; y se centran principalmente en el tracto gastrointestinal (estreñimiento, diarrea, dispepsia, dolor gastrointestinal, náuseas) y en el sistema nervioso central (vértigos, cefaleas, insomnio, excitabilidad, somnolencia). Las reacciones adversas suelen ser reversibles, de baja intensidad y dosis dependientes. En diferentes estudios se ha comprobado que la RAM (reacciones adversas por millón de prescripciones) para ketorolaco sería: RAM totales 31 casos por millón de prescripciones. RAM digestivas 11 casos por millón de prescripciones. Muertes 1,9 casos por millón de prescripciones. En cuanto a otros AINEs de uso frecuente, los RAM totales oscilan desde 13,2 para el ibuprofeno hasta 68,1 para el piroxicam; las RAM digestivas de 6,6 para ibuprofeno hasta 58,7 para piroxicam; en cuanto a las muertes van de 0,7 para ibuprofeno hasta 6,2 para piroxicam; comprobando según estos datos que ibuprofeno se encuentra siempre en el rango inferior de riesgo. A instancias de la FDA se ha realizado en Estados Unidos un estudio sobre la seguridad de ketorolaco comparada con la de analgésicos opioides (estudio del profesor Strom), este estudio se llevó a cabo durante casi dos años en 35 hospitales, en pacientes hospitalizados que requerían analgesia. Al tratarse de fármacos con mecanismos de acción y perfil distintos, los efectos adversos encontrados en ambos grupos fueron diferentes, tal como ya se había prev i s t o. En el grupo de ketorolaco apareció un ligero aumento del sangrado gastrointestinal y postoperatorio, especialmente en pacientes ancianos, ya que estas reacciones adversas son atribuibles a cualquier AINE. Por otro lado, también en el grupo ketorolaco, se constató una disminución en el riesgo de reacciones alérgicas, en el riesgo de complicaciones clínicas, un marcado descenso en el riesgo de infarto de miocardio y una disminución en el riesgo de muerte. El ketorolaco trometamol, es un AINE con un marcado efecto analgésico y una potencia antiinflamatoria mucho menor, por lo tanto está especialmente indicado para el tratamiento del dolor agudo. Ketorolaco pertenece al grupo de los derivados del ácido pirrolacético Ketorolaco ha demostrado ser una alternativa terapéutica en el tratamiento del dolor desde leve o moderado hasta severo. Las dosis orales de 10 mg, también han mostrado ser tan efectivos como mg de paracetamol asociado a 60 mg de codeína, 400 mg de ibuprofeno, 100 mg de fenilbutazona, 50 mg de diclofenaco, 100 mg de propoxifeno asociado a 100 mg de AAS, y 100 mg de defenazona. Se debe contraindicar en pacientes con hipersensibilidad a antiinflamatorios no esteroideos. Existe la posibilidad de hipersensibilidad cruzada con el AAS. No se recomienda durante el embarazo o la lactancia: Administración oral: 10 mg hasta cuatro veces al día durante siete días. Administración parenteral: im o iv, 50 mg hasta 90 mg al día, durante dos días. PARACETAMOL Con buena absorción gastrointestinal. Se une un 20-50% a proteínas plasmáticas. 140

11 Unidad Didáctica 3. Capítulo 2. Analgésicos antiinflamatorios de uso más frecuente. Características Siendo la vida media de 1-4 horas. Con metabolización hepática y eliminación renal. Las acciones son: analgésico, antitérmico, no antiinflamatorio, no antiplaquetario. Efectos secundarios: poco frecuentes y de menor gravedad. De s t a c a n: las lesiones en piel y mucosas, necrosis hepática si damos de g, alteraciones sanguíneas: agranulocitosis, pancitopenia, trombocitopenia, metahemoglobinemia, anemia hemolítica ligada al déficit de Glu-6-P-dH. Fiebre farmacológica. Nefritis int e r s t i c i a l. Intoxicación aguda: náuseas, vómitos, cianosis, anorexia y dolor abdominal, posteriormente encontramos aumento de la bilirrubina con ictericia y aumento del tiempo de protrombina. Un estado de acidosis metabólica con intolerancia a la glucosa y glucosuria. Puede surgir una encefalopatía hepática que puede conducir al coma y muerte. Tratamiento: vaciado y lavado gástrico con un purgante (sulfato sódico 30 mg en 250 ml de agua) y carbón vegetal. Forzar la diuresis. Contraindicado en individuos alérgicos al paracetamol, en pacientes con insuficiencia renal y/o hepática. Se usa como antiálgico y antipirético en pacientes donde no se pueden administrar los derivados acídicos. Útil en: cefaleas, algias estomatológicas, cuadros gripales febriles. Posee unas ventajas sobre el AAS por poder utilizarse en: alérgicos a salicilatos, enfermos con coagulopatía e intolerancia gástrica, en tratamientos con anticoagulantes orales y en pacientes con asma, ulcus, hiperuricemia, artritis gotosa. Interacciones: paracetamol más alcohol o fenobarbital pueden dar un cuadro de hepatotoxicidad. Con anticoagulantes orales, cloranfenicol y antiepilépticos. Posología es de 500 mg/4 horas, siendo la dosis máxima: mg/3 horas. METAMIZOL Presenta una buena absorción por vía oral, alcanzando el nivel plasmático máximo a la hora y media de su adminitración, la vida media es de 6-7 horas. Su eliminación se produce en un 71,6% por vía urinaria en las primeras 24 horas. Está comprobado que atraviesa la barrera hematoencefálica y hematoplacentaria. Entre las reacciones adversas destaca la agranulocitosis y la anemia aplásica. Se ha comprobado que el riesgo de padecer agranulocitosis es bajo, aproximadamente de 1,1 casos por millón, referido a una o más exposiciones del fármaco en la semana precedente, según se desprende del estudio Boston. El riesgo de anemia aplásica es muy bajo si se compara con otros AINEs. Su acción sobre la mucosa gástrica es baja. Posee, en consecuencia, una excelente tolerancia gástrica. El riesgo de hemorragia gastrointestinal es comparable al presentado por paracetamol. Otros efectos adversos son las reacciones cutáneas tipo exantema, somnolencia e hipotensión tras la administración intravenosa rápida. La dosis habitual es de mg cada 6-8 horas dependiendo de la intensidad del dolor. Por vía oral 500 mg / 6-8 h son suficientes en dolor moderado y por vía parenteral 2 g/8 h si el dolor es severo. El metamizol presenta una eficacia analgésica superior a los salicilatos y con un menor riesgo de hemorragia gastrointestinal. Su principal indicación es en el dolor de intensidad moderada a severa. Posee un efecto relajante sobre la musculatura lisa, lo que lo hace útil en el dolor de tipo cólico. Asimismo, es útil en el tratamiento de las odontalgias y en el dolor postoperatorio. 141

12 Plan Nacional para la Enseñanza y Formación en Técnicas y Tratamiento del Dolor OTROS NO OPIOIDES DE NUEVA GENERACIÓN Existe un grupo de fármacos de reciente aparición que actúan de forma más o menos especifica sobre la COX-2, con escasa experiencia en su aplicación en clínica. En teoría, los inhibidores específicos de la COX-2 ofrecerían por fin la perspectiva de una mejor tolerancia y seguridad digestiva, al precio de una eficacia conservada en el tratamiento de enfermedades con dolor crónico como la artritis reumatoide o la osteoartritis invalidante. Por tanto, la aparente ausencia de alteraciones digestivas de los inhibidores selectivos de la COX-2 sugiere un uso incrementado en la clínica en los próximos años. Sin embargo, dada la implicación de la COX-2 en diversas enfermedades, además de la inflamación y de las enfermedades reumáticas, queda aún mucho por aprender sobre las acciones pleiotrópicas de este enzima. Aunque la idea existente en la actualidad, del efecto beneficioso de la inhibición especifica de la COX-2, está bien consolidada, datos recientes sugieren que, en algunos modelos experimentales, las prostaglandinas pudieran ser beneficiosas en la resolución de la inflamación o en el daño tisular. En un modelo de inflamación pleural, inducido por la inyección local de carragenina, se observó que durante la fase temprana, en la cual existe acúmulo de células polimorfonucleares, la COX-2 puede ser proinflamatoria. Sin embargo, en la fase tardía, en la cual predominan las células mononucleares, la COX-2 podría regular la inflamación aguda generando una serie de prostaglandinas, tales como las de la familia de la ciclopentenona. Aunque los datos de este estudio no son extrapolables a las enfermedades con dolor crónico de origen inflamatorio, sugieren, por el contrario, la necesidad de estudios adecuados a largo plazo en este tipo de pacientes de AINEs clásicos durante varios meses, e incluso años. Está aún por determinar si dosis mayores de los inhibidores de la COX-2 utilizadas de manera crónica evitarían la aparición de accidentes digestivos. Los efectos de la inhibición crónica de la COX-2 a nivel renal tampoco son conocidos y deben ser estudiados, en particular en pacientes de riesgo (enfermedades renales o cardiovasculares previas, u otras). Como es lógico, tampoco son conocidas las repercusiones a largo plazo de una inhibición crónica de la COX-2 en los tejidos en que no exista inflamación. Aunque es esperable que los inhibidores específicos de la COX-2 tengan un gran impacto en el tratamiento de la inflamación y la analgesia, no está aún plenamente demostrada su superioridad real en relación a los inhibidores preferenciales de la COX-2 en situaciones clínicas concretas. Las diferencias en el diseño en los estudios clínicos publicados (dosis, duración del tratamiento, enfermedades estudiadas, etc.) hace difícil obtener conclusiones directas sobre la superioridad manifiesta en materia de seguridad de los inhibidores específicos versus los preferenciales. Nosotros, por el interés que tienen estos fármacos y las espectativas que presentan, las citaremos de forma somera, divididos en dos grupos. INHIBIDORES PREFERENCIALES DE LA COX 2 El m e l o x i c a m es una enolcarboxamida relacionada con el piroxicam. En diversos ensayos se ha estimado que el meloxicam es entre 3 y 7 veces más selectivo para la COX-2. Por esta selectividad restringida algunos autores han denominado a este AINE como inhibidor preferencial de la COX-2. El meloxicam tiene una vida media de alrededor de 20 horas, lo que permite una dosificación diaria. Su efecto antiinflamatorio es similar o mejor que los de otros 142

13 Unidad Didáctica 3. Capítulo 2. Analgésicos antiinflamatorios de uso más frecuente. Características AINEs en modelos animales y su índice terapéutico es mayor. En voluntarios sanos, dosis de 7,5 o 15 mg de meloxicam indujeron menos lesiones en la mucosa gastroduodenal, observada por gastroscopia, que 20 mg de pirox i c a m, apreciándose una diferencia significativa entre la dosis de 7,5 mg de meloxicam y piroxicam. En ensayos clínicos comparativos, el melox i c a m fue por lo menos tan eficaz como piroxicam y n a p r oxeno en pacientes con artritis reumatoide, y que diclofenaco y piroxicam en pacientes con osteoartritis. En ensayos de tolerabilidad en gran escala, 7,5 mg diarios de meloxicam causaron significativamente menos efectos adversos que 100 mg diarios de diclofenaco En un modelo experimental de artritis en el conejo se ha observado que 1 mg/kg día de meloxicam es tan eficaz como 15 mg/kg de diclofenaco en la reducción del número de polimorfonucleares en el líquido sinovial. Por el contrario, sólo meloxicam fue capaz de disminuir los niveles de la COMP (cartilage oligomeric matrix protein), proteína que está siendo considerada como un marcador de daño articular. Por tanto, estos datos preliminares sugerirían que el meloxicam, por mecanismos aún desconocidos, ejercería un cierto efecto condroprotector. Está indicado en artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis anquilosante, alteraciones músculo esqueléticas agudas, artritis reumatoide juvenil, ataque agudo de gota, traumatismos músculoesqueléticos, dolores postparto. Las contraindicaciones son: pacientes con hipersensibilidad a esta sustancia o con ulcus péptico. Por vía oral se emplea a dosis 20 mg/día. Puede aumentarse a 40 mg/día en casos agudos. En gota aguda dosis de 40 mg/día en una sola toma el primer día y 40 mg/día en varias tomas los días siguientes. La n i m e s u l i d a, un AINE introducido en 1985, se diferencia químicamente de otros fármacos antiinflamatorios en el grupo ácido del anillo sulfonanilido. Al contrario de la indometacina, la nimesulida inhibe de forma más potente la síntesis de PGE-2 y tromboxano A2 en los exudados inflamatorios que en la mucosa normal del estómago. La nimesulida ha demostrado poseer un importante efecto antiinflamatorio y analgésico en un gran número de modelos experimentales, incluida la artritis por adyuvante en la rata. Experimentalmente, la nimesulida es alrededor de 4 veces más potente que la indometacina en disminuir la inflamación en tests convencionales. La nimesulida es entre 5 o 6 veces más selectiva para la COX-2 y su vida media es de 1,5 y 5 horas. Estudios clínicos han demostrado que la nimesulida tiene efectos analgésicos, antiinflamatorios y antipiréticos en diversas situaciones clínicas. Sin embargo, la tolerancia gastrointestinal no parece ser superior a otros AINEs y un estudio epidemiológico sugiere que las complicaciones ulcerosas de la nimesulida son tan comunes como los de otros AINEs. Además de inhibir la síntesis de PGE2, la nimesulida también disminuye la producción de radicales libres de oxígeno, fenómeno que puede ser de gran importancia, puesto que se han implicado en la patogenia de muchas enfermedades inflamatorias. Además, la nimesulida controla también la expresión y síntesis de algunas proteasas extracelulares que participan en la degradación de la matriz del cartílago, favoreciendo, por tanto, la síntesis de sus comp o n e n t e s. INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA COX-2 El celecoxib fue aprobado por la FDA en diciembre de 1998 como fármaco para a artritis reumatoide y osteoartritis. Basados en ensayos con enzima recombinante humano, el celecoxib es alrededor de 375 veces más selectivo para la COX-2. Es rápidamente absorbido y presenta una vida media alrededor de 11 horas. Dosis superiores al 50% de las recomendadas en la práctica clínica no tienen efecto so- 143

14 Plan Nacional para la Enseñanza y Formación en Técnicas y Tratamiento del Dolor bre el tromboxano sérico y plaquetario. La incidencia de úlceras gastroduodenales, evaluada por endoscopia, después de un período de tratamiento prolongado de 3-6 meses (200, 400 y 800 mg por día en dos tomas) fue similar a la del placebo e inferior a la del naproxeno (1.000 mg en dos tomas al día) o diclofenaco retard (160 mg día en dos tomas). El rofecoxib es selectivo alrededor de 800 veces para la COX-2. La vida media del rofecoxib es larga y por tanto su régimen de administración es un comprimido al día. Rofecoxib 50 mg es muy superior al placebo y al menos tan eficaz como el ibuprofeno 400 mg o el naproxeno 550 mg para aliviar el dolor tras una extracción dental. En la osteoartritis, 12,5 y 25 mg de rofecoxib por día fueron tan eficaces como 800 mg de ibuprofeno tres veces por día. La tolerancia gástrica apreciada por endoscopia es similar al placebo y superior a 2,4 g de ibuprofeno o 2,6 g de aspirina por día. Las dosis recomendadas de 12,5 y 25 mg, una vez al día, han resultado un tratamiento eficaz y seguro, algunos autores cuestionan la selectividad de rofecoxib y consideran que el bloqueo de la COX-2 no es suficiente para inducir analgesia, en modelos de inflamación articular aguda. El valdecoxib, según Torres LM, es un inhibidor competitivo de baja afinidad para COX-1 y de alta afinidad y no competitivo para la COX-2, debido a esto, la duración de acción de valdecoxib es más larga que su vida media. La CI50 COX - 2 / COX-1 es 100 veces más selectivo que la de celecox i b. En un estudio de DP, en pacientes a los que se había extraído dos o más de los terceros molares, se administró valdecoxib 20 mg, 40 mg, placebo u oxicodona mg + paracetamol mg. Valdecoxib fue más eficaz que el comparador. En un segundo estudio del mismo tipo donde se comparó valdecoxib 20, 40, 100 mg con ibuprofeno, se vio que el inicio de acción se alcanzó a los 30 minutos y que la máxima actividad analgésica se consiguió con 40 mg de valdecoxib, por lo que parece que esta es la dosis más adecuada. En todos estos ensayos se realizaron estudios de endoscopia digestiva al principio y a los 7 días del tratamiento, comparándolos con fármacos activos como naproxeno. Los pacientes que recibieron valdecoxib tuvieron una tasa más baja de ulceraciones gastroduodenales que los que recibieron naproxeno. Este fármaco presenta las mismas indicaciones que celecoxib, y al ser más eficaz, probablemente lo sustituya en el futuro. El parecoxib sódico es un profármaco de valdecoxib, hidrosoluble (formulado para administración parenteral). Su grupo sulfonamida es importante porque le confiere hidrosolubilidad y capacidad para ser administrado por vía parenteral. Cuando se administra por esta vía se convierte en valdecoxib por hidrólisis en el hígado. El fármaco ha sido estudiado en un amplio programa clínico de desarrollo, demostrando su inhibición de la COX-2 y casi nula inhibición de la COX-1. Su eficacia analgésica y su perfil de seguridad indican su uso tanto pre como postoperatoriamente y viene a llenar un hueco para los pacientes en los que no pueden usarse opioides o AINEs clásicos. Se ha predicho que en combinación con agentes centrales, tanto opioides como no opioides, como propacetamol o metamizol, podría producir una alta efectividad analgésica con un elevadísimo perfil de seguridad. La ausencia de efectos sobre la agregación plaquetaria y, por tanto, sobre el sangrado perioperatorio lo perfilan como el agente ideal para administración pre e intraoperatoriamente. En este contexto el fármaco puede ser útil no sólo para el tratamiento del dolor, sino también para su prevención. Las indicaciones actuales son: prevención y tratamiento a corto plazo del dolor agudo y ahorro de opioides cuando se usa concomitantemente con ellos. 144

15 Unidad Didáctica 3. Capítulo 2. Analgésicos antiinflamatorios de uso más frecuente. Características La capacidad para producir úlcera gastroduodenal ha sido estudiada sistemática y exhaustivamente mediante evaluación endoscópica no encontrando ni hemorragias, ni erosiones. Su efecto sobre las plaquetas es nulo, sobre la función renal se han encontrando evidencias de que puede producir una reducción en el flujo renal y en la diuresis. Aunque actualmente es evidente que existe una COX-2 constitutiva en el riñón, los diferentes modos de expresión y localización renal, de COX-1 y COX-2, sugieren que las dos isoenzimas podrían tener diferentes funciones bajo condiciones normales o patológicas, en cuanto los efectos hemodinámicos, se han encontrado leves disminuciones de la presión arterial y de la frecuencia cardiaca, sin efectos adversos sobre el electrocardiograma. Tras la administración del fármaco y una vez que es hidrolizado a valdecoxib, su vía metabólica es igual a la de éste administrado por vía oral. Su vida media terminal es de 8 horas, el pico plasmático se consigue a los 30 minutos, y entre 1-2 horas por vía im. Se une fuertemente a las proteínas plasmáticas (98%). Se metaboliza casi totalmente y sólo el 10% se elimina por vía urinaria. En los pacientes ancianos, años, se ha encontrado un 30% de disminución en su aclaramiento, resultando en un 40% de incremento en sus niveles plasmáticos, por lo que deben ajustarse las dosis en estos pacientes. La dosificación inicial recomendada actualmente es de 40 mg, seguida de una dosis de 20 mg cada 6-12 horas, según necesidades, hasta un máximo de 80 mg al día. Conclusión, parecoxib es un fármaco que representa un perfil de seguridad y una efectividad analgésica al menos igual que los AINEs más potentes para el tratamiento del dolor, y que, debido a su capacidad para ser administrado por vía parenteral, mejorará el tratamiento del dolor de los pacientes quirúrgicos. 145