10 ÉTICA DE LA INVESTIGACIÓN. FUNCIONES Y ACTIVIDAD DE LOS COMITÉS DE ÉTICA DE INVESTIGACIÓN CLÍNICA

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1 10 ÉTICA DE LA INVESTIGACIÓN. FUNCIONES Y ACTIVIDAD DE FUNDACIÓN Ortega-Marañón Fundación José Ortega y Gasset y Gregorio Marañón

2 (nac. 1958), médico y catedrático de farmacología clínica en la facultad de Medicina de la Universidad de La Laguna. Ha sido miembro de la Comisión Deontológica del Colegio de Médicos de Tenerife desde el año 1982 y presidente durante un período de más de 15 años. Es Presidente del CEIC del Hospital Universitario Nuestra Señora de Candelaria. Ha sido el director de las tres ediciones del Máster Interuniversitario de Bioética (Universidades de La Laguna, Las Palmas, País Vasco, Rovira i Virgili y Zaragoza) y es miembro de la Comisión Asesora de Bioética de Canarias. En la facultad de Medicina es el responsable de las asignaturas de "Aspectos éticos, legales y humanísticos de la medicina y comunicación asistencial", y su Decano desde

3 índice INTRODUCCIÓN 5 ÉTICA DE LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA 6 El juicio de Nuremberg 6 La "Declaración del Helsinki" 8 Algunos "escándalos" en la investigación médica 10 Inyección de células cancerosas en el "Jewish Chronic Disease Hospital" 10 Infección de niños en el "Willowbrook State School for the retarded" 11 El "Tuskegee Syphilis Study" 11 Experimentos con Sífilis en Guatemala en los Qué hemos aprendido de este proceso histórico?. 15 ORGANISMO REGULADORES DE LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA 16 CIOMS (Council for International Organizations of Medical Sciences) 16 Normativa española e internacional que regula la investigación clínica 20 COMITÉS ÉTICOS DE INVESTIGACIÓN CLÍNICA (CEIC) 25 Aspectos del control ético de la investigación clínica por los CEIC 27 Funciones, acreditación, composición y normas de funcionamiento de los CEIC 27 Evaluación de ensayos clínicos. El "dictamen único" 27 Información y consentimiento 30 Seguro para la protección de los pacientes 32 Compensaciones económicas por la investigación clínica 32 Publicación de resultados de investigación 34 3

4 Evaluación de otros tipos de Investigación 36 Estudios con animales 38 Investigación clínica "no intrusiva" 38 CONCLUSIÓN 41 BIBLIOGRAFÍA 42 4

5 INTRODUCCIÓN La investigación clínica es esencial para el progreso y el desarrollo de la Medicina actual. Sin el análisis y la experimentación de datos clínicos y la realización de experimentos científicos en seres humanos no es posible el progreso y la identificación de procedimientos diagnósticos y terapéuticos que supongan un avance, y no un retroceso o un peligro, para los pacientes. Antes de aprobar un nuevo remedio terapéutico o una nueva prueba diagnóstica es imprescindible asegurar que son útiles y seguros; a ser posible más útiles y seguros que lo anterior. Y hay que probarlo en pacientes reales. Los aspectos éticos de la investigación clínica, realizada en humanos, tienen características diferenciadoras de los condicionamientos éticos del resto de la investigación científica. La protección de la vida y la salud humanas son los valores más relevantes, y que precisan de una protección mayor. Sin embargo la definición de los criterios básicos que regulan los aspectos éticos de la investigación clínica sólo se ha completado en las últimas décadas, y en muchos casos se ha llegado a ellos a través de las respuestas a situaciones, dramáticas en muchas ocasiones, en las que se han llevado a cabo experimentos que han ocasionado dolor y sufrimiento innecesarios para muchos seres humanos. Hasta principios del siglo XX la Medicina carecía de remedios terapéuticos bien establecidos y el avance en el conocimiento era esencialmente empírico. A partir de los comienzos del siglo XX se desarrolla la medicina científica y en la segunda mitad lo que se ha denominado la explosión farmacológica, con la aparición de multitud de nuevos fármacos: primero antibióticos y luego muchos otros. En esos momentos la relación médico-paciente seguía siendo esencialmente paternalista, y los médicos no consideraban a los pacientes como individuos autónomos con capacidad de tomar decisiones sobre su enfermedad o su tratamiento. Un paternalismo que imponía cargas muy grandes sobre el médico y su ética profesional, obligado a buscar en primer lugar, y por encima incluso de sus propios intereses, el bienestar y la salud del paciente. Pero que no presuponía un diálogo entre personas igualmente responsables: la asimetría era evidente en la relación clínica. Por eso no tiene nada de extraño que la investigación clínica se hiciese, en el mejor de los casos, en beneficio de los pacientes, pero que no se plantease siquiera explicársela a estos, o pedirles su consentimiento. Si acaso se podía dar una información más completa, siempre y cuando no pusiese en riesgo la propia naturaleza de la investigación. Desde luego el panorama de la medicina y de la relación clínica ha cambiado en esa segunda mitad del siglo XX y los principios de este, al menos en plano teórico, aunque en relación con la ética de la investigación clínica se ha avanzado a golpes de escándalos. 5

6 Mucho de los supuestos que ahora se dan por axiomáticos, (información, consentimiento, autonomía, etc.) ni lo eran hace poco menos de 100 años, ni probablemente se habría llegado a ellos tan claramente de no haber ocurrido algunas de las situaciones que se comentarán. La aparición de los Comités Éticos, tanto de asistencia clínica como de investigación, ha ocurrido también a la luz de situaciones difíciles que requerían respuestas delicadas. Para poder enfrentarse a esos problemas fue necesario constituir ámbitos de reflexión y decisión basados en el diálogo conjunto de diferentes partes implicadas, que valorasen los aspectos legales, las normas deontológicas, y los criterios éticos, así como las condiciones particulares de casos concretos, en los que era necesario tomar una decisión, que no es evidente de por sí y que se escapa de la práctica clínica habitual. Esta es la esencia de los Comités de Ética y por eso el ámbito, la constitución y el funcionamiento de los diferentes tipos de comités se adapta a las características concretas de su encargo. En este tema vamos a tratar más particularmente los comités éticos de investigación clínica y los relacionados con los aspectos éticos de la investigación, dejando para otro tema un desarrollo más pormenorizado de los denominados comités de, o para, la ética asistencial. ÉTICA DE LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA Probablemente la primera llamada de atención sobre los aspectos que había que tener en cuenta a la hora de realizar una investigación clínica, con humanos, fueron los juicios de Nuremberg donde se juzgaron los crímenes de lesa humanidad perpetrados por médicos nazis en campos de concentración durante la segunda guerra mundial. El juicio de Nuremberg En la Alemania nazi se llevaron a cabo múltiples experimentos médicos y en algunos campos, como el de Dachau ( ), se buscó el límite de resistencia humana al someter a presos a situaciones más parecidas a la tortura que a la investigación. En el juicio de Nuremberg fueron puestos en evidencia y juzgados 23 de los médicos que participaron en estos experimentos. En ese juicio varios médicos alemanes arguyeron que algunos de los experimentos realizados no diferían sustancialmente de otros llevados a cabo previamente por médicos americanos o alemanes, y que no había ninguna ley o código que permitiese distinguir los experimentos legales de los ilegales en la experimentación humana. De hecho, este argumento hizo que el Dr. Leo Alexander (que trabajaba con el fiscal del caso) enviase un memorándum al United States Counsel for War Crimes con seis puntos básicos 6

7 para legitimar la investigación con humanos. El veredicto final recoge estos puntos, los amplía hasta 10 y los describe en una sección titulada Experimentos médicos permisibles. Sin embargo no existe ninguna referencia a esta sección en la sentencia final de cada acusado, y no se incorporaron a ninguna legislación, alemana, americana o de cualquier otro país, quedando en una mera declaración de intenciones. En cualquier caso este código de Nuremberg 1 (Agosto 1947), sentó las bases de la ética de la investigación clínica a partir de la segunda mitad del siglo XX. Se trata de una declaración corta y muy sustanciosa, que se presenta aquí resumida. - El consentimiento voluntario del sujeto humano es absolutamente esencial. - El experimento debería ser tal que prometiera dar resultado beneficiosos para el bienestar de la sociedad, y que no pudieran ser obtenidos por otros medios de estudio. - El experimento deberá diseñarse y basarse sobre los datos de la experimentación animal previa y sobre el conocimiento de la historia natural de la enfermedad y de otros problemas en estudio que puedan prometer resultados que justifiquen la realización del experimento. - El experimento deberá llevarse a cabo de modo que evite todo sufrimiento o daño físico o mental innecesario. - No se podrán realizar experimentos de los que haya razones a priori para creer que puedan producir la muerte o daños incapacitantes graves; excepto, quizás, en aquellos experimentos en los que los mismos experimentadores sirvan como sujetos. - El grado de riesgo que se corre nunca podrá exceder el determinado por la importancia humanitaria del problema que el experimento pretende resolver. - Deben tomarse las medidas apropiadas y se proporcionaran los dispositivos adecuados para proteger al sujeto de las posibilidades, aun de las más remotas, de lesión, incapacidad o muerte. - Los experimentos deberían ser realizados sólo por personas cualificadas científicamente. Deberá exigirse de los que dirigen o participan en el experimento el grado más alto de competencia y solicitud a lo largo de todas sus fases. - En el curso del experimento el sujeto será libre de hacer terminar el experimento, si considera que ha llegado a un estado físico o mental en que le parece imposible continuar en él. 7

8 - En el curso del experimento el científico responsable debe estar dispuesto a ponerle fin en cualquier momento, si tiene razones para creer, en el ejercicio de su buena fe, de su habilidad comprobada y de su juicio clínico, que la continuación del experimento puede probablemente dar por resultado la lesión, la incapacidad o la muerte del sujeto experimental. Al tener el código de Nuremberg sólo carácter orientador para los investigadores, y no poder coercitivo, durante los años siguientes se discutió su alcance y se criticó que solicitar el consentimiento al paciente era exagerado al no discriminar entre diferentes tipos de ensayos: los que se realizaban sobre pacientes en los que se esperaba obtener algún beneficio terapéutico y los que incluían sólo personas no enfermas. Los promotores de esta posición alegaban que el caso de los pacientes se resumía en un tipo de relación clínica en la que el paternalismo médico reinante no exigía la aprobación explícita del paciente- y en la que debería prevalecer el valor de la beneficencia. Según estos científicos donde habría que incidir sería en la valoración ética y moral del investigador. Henry K. Beecher fue uno de los principales científicos que defendió esta línea de pensamiento y publicó un artículo en JAMA en 1959, Experimentation in Man, donde se abogaba por la autorregulación, desde una posición crítica de la ética de la autonomía. Sin embargo Beecher fue evolucionando y llegó a ser uno de los principales redactores de la primera Declaración de Helsinki de la Asociación Médica Mundial, en el año De hecho, en 1966, el mismo Beecher, escribe otro artículo en el NEJM, Ethics and Clinical Research, en el que aboga por una regulación externa de la investigación. La Declaración del Helsinki De hecho, la declaración de Helsinki, es el primer intento de regulación supranacional, elaborada por la Asociación Médica Mundial (AMM), que obliga desde el punto de vista deontológico a toda la profesión médica, pero que ha tenido una muy desigual influencia en las leyes de los diferentes países. En el fondo no deja de ser un documento de autorregulación de la profesión. La redacción de la primera declaración estuvo marcada por el código de Nuremberg y por la polémica suscitada tras su publicación. Llevó varios años de trabajo, y se basaba en la consideración primordial de la integridad profesional y la responsabilidad personal del médico. Para la primera declaración del Helsinki el control ético de la investigación podía (y debía) mantenerse en el ámbito profesional de la medicina. Aunque supuso un avance con respecto a los criterios de Nuremberg, muchos de los postulados de la primea declaración nos parecen claramente insuficientes ahora. Por ejemplo distinguía entre la investigación clínico- 8

9 terapéutica (en la que se combinaba con la asistencia clínica habitual) y la investigación biomédica no clínica, de forma que el consentimiento libre y explícito era imprescindible para esta, pero para la clínico-terapéutica podría bastar con la aceptación del paciente de la atención médica en su globalidad. En estos casos sólo se debería obtener el consentimiento cuando fuese consistente con la psicología del paciente. Esta posición pervivió en diferentes ediciones y no fue erradicada hasta la VI declaración de Helsinki, aprobada en el año 2000 en Edimburgo. Tampoco se mencionaba la necesidad de que un Comité institucional o independiente aprobase previamente cualquier experimento médico. Sólo en la segunda redacción, en Tokio 1975, se defiende la necesidad de esos comités, aunque no se hace explícita la autoridad que deberían tener. Lo que sí aparece desde la primera declaración, y no estaba adecuadamente recogido en el código de Nuremberg, es la protección de sujetos menores, incapaces, o vulnerables. La última versión aprobada de la Declaración de Helsinki, aprobada en Seoul en , recoge 35 proposiciones: 10 en la Introducción, 20 Principios básicos aplicables a toda investigación médica y 5 Principios adicionales aplicables cuando la investigación médica se combina con la atención médica. Previamente a esta última versión se publicaron dos Notas de Clarificación, del Párrafo 29, agregada por la Asamblea General de la AMM, en Washington 2002 y del Párrafo 30, en Tokio En ellas se abordaban la polémica suscitada en torno al uso de placebo (párrafo 29) y en torno a la atención post-estudio (párrafo 30). Sin embargo algunos de estos aspectos siguen suscitando debates encendidos. De hecho dos aspectos especialmente controvertidos son la ética de la utilización de placebo y los aspectos éticos de la realización de ensayos clínicos en países en desarrollo. En relación con esto último se discute especialmente el nivel de cuidados que se deben ofrecer (cuando son superiores a los habituales en ese medio), la disponibilidad posterior de las intervenciones que se demuestran útiles y beneficiosas durante la investigación para las poblaciones sobre las que se ha efectuado (y que normalmente dejan de tener acceso a ellas al terminar el ensayo clínico), y la calidad (y cualidad) del consentimiento informado 3. La Declaración de Helsinki ha pasado de ser solamente un mecanismo de autorregulación de la profesión médica a incorporarse a las legislaciones de algunos países, como la española, y a ser la referencia para muchas otras regulaciones de la investigación clínica en casi todos los países. 9

10 Algunos escándalos en la investigación médica Si los juicios, y el código, de Nuremberg, y la posterior elaboración de la declaración de Helsinki, pretendían poner coto a los abusos en la investigación clínica, llegaron demasiado tarde para algunas de las investigaciones que más dolor han causado, y que han puesto más de manifiesto la necesidad de la regulación que se contempla en los párrafos anteriores. Los criterios éticos de la investigación clínica no habían calado y no lo hicieron suficientemente en el siglo XX. Uno de los casos más paradigmáticos fue el Tuskegee Syphilis Study iniciado en los años 30 en Alabama, pero que no terminó hasta bien entrados los 70. La investigación en personas vulnerables, con limitada capacidad de comprensión, sin información y consentimiento, y a sabiendas del daño que se podía infligir a los sujetos de experimentación, se continuó a través de décadas, amparado en la falta de controles y de legislación y en un supuesto interés mayor de la ciencia. En realidad los escándalos que conocemos son, probablemente, una parte de toda la experimentación de este tipo que se hizo en todo el mundo durante esos años. Cabe señalar que los escándalos conocidos, y a los que se ha podido intentar poner remedio y paliar sus consecuencias, son aquellos en los que, al menos posteriormente, comités de ética de investigación a diferentes niveles, sacaron a la luz e hicieron públicos. Y esta decisión no siempre fue fácil pues suponía una humillación para esas instituciones y esos países. En cualquier caso el conocimiento de algunos casos de investigaciones inhumanas ha permitido aquilatar y precisar aún más los límites de la investigación con humanos. Inyección de células cancerosas en el Jewish Chronic Disease Hospital En 1963, por ejemplo, se inició en el Jewish Chronic Disease Hospital de Nueva York, un experimento en el que se llevó a cabo la inyección subcutánea de células cancerosas en 22 personas incapaces y ancianos, para estudiar si células cancerosas de otros pacientes sobrevivirían mejor en pacientes debilitados por otras enfermedades que en pacientes debilitados por cáncer y si la respuesta inmunitaria sería distinta. Esta investigación fue pagada por el Servicio de Salud Pública de los EEUU y por la Sociedad Americana contra el cáncer y se publicó en los Ann. N. Y. Acad. Sci. en Formalmente se dijo que se había pedido el consentimiento oral, pero en la práctica no se les comunicó a los pacientes para no crear más ansiedad en pacientes que tenían muchas fobias e ignorancias en relación al cáncer. A juicio de los investigadores, la información y el consentimiento no eran 10

11 necesarios porque era costumbre llevar a cabo procedimientos médicos mucho más peligrosos sin el uso de los formularios de consentimiento. De hecho se descubrió que algunas historias clínicas se manipularon a posteriori para intentar incluir los consentimientos. Durante ese tiempo tres médicos presentaron su dimisión al comprobar que no se tuvieron en cuenta sus avisos y crítica sobre el experimento. Una vez descubierto, tuvo lugar una investigación oficial y los directores médicos y los investigadores principales fueron suspendidos por un año de su licencia para ejercer como médicos, aunque esta sanción se suspendió de manera cautelar y nunca la cumplieron. Es más, dos años después, el investigador principal (Dr. Dr. Chester M. Southam) fue elegido Vice-Presidente de la Sociedad Americana contra el Cáncer. Este caso fue uno de los que incidieron en la creación del primer comité de ética de la investigación clínica en los Institutos Nacionales de Salud (NIH) de EEUU. Infección de niños en el Willowbrook State School for the retarded Entre otros de los casos más famosos y con más relevancia pública se puede mencionar el de la Willowbrook State School for the retarded de Nueva York, donde, en 1955 y durante dos décadas, se infectó deliberadamente a niños deficientes, allí institucionalizados, para comprobar la evolución natural de la enfermedad y el efecto de las gamma globulinas. En este caso se obtuvo una hoja de consentimiento de los padres, pero la información que tenían era confusa y reducida y los niños de los padres que aceptaron participar tenían preferencia para permanecer en la institución; poco después llegó a ser considerado un requisito indispensable. De forma llamativa, este experimento había sido revisado y aprobado por el Armed Forces Epidemiological Board que era quien pagaba el estudio, y por el comité local para la investigación en humanos. En ese momento el código de Nuremberg (que se consideraba más como un código para prevenir crímenes de guerra, que para regular la investigación clínica) sí había sido publicado, pero todavía no la declaración de Helsinki. El Tuskegee Syphilis Study Pero quizás el caso que más ha influido en la elaboración de los criterios más reconocidos de la bioética en la actualidad ha sido el anteriormente citado Tuskegee Syphilis Study, que se inició en 1932, en Macon County (cerca de Tuskegee, Alabama) y que se cerró definitivamente en los años 70. Recientemente se han encontrado pruebas de otro estudio similar llevad a cabo en Guatemala, por médicos americanos, en esos mismos años, del que también se hará mención a continuación. 11

12 Tuskegee es una localidad de Alabama, de bajo nivel cultural y desarrollo en aquel tiempo, donde el Servicio de Salud Pública de EEUU organizó un estudio prospectivo observacional en casi 400 enfermos de sífilis, de raza negra y 200 individuos sanos, para observar la progresión de la sífilis si esta no era tratada, y si las diferencias raciales modificaban el curso de la enfermedad, comparando con otros estudios previamente publicados en raza blanca. En principio el estudio se diseñó a corto plazo (seis a ocho meses), pero posteriormente se prolongó de forma indefinida. A los pacientes, de muy bajo nivel cultural, se les ofrecía una analítica de sangre y tratamientos específicos gratis para la mala sangre, que consistían, por ejemplo, en punciones lumbares meramente diagnósticas, por parte de los médicos del Gobierno. Durante los primeros años del experimento no se contaba con remedios que hubiesen demostrado su eficacia, pero en cualquier caso no se les administraron a estos pacientes. Lo más relevante es que a partir de 1943, cuando se empezó a usar la penicilina para tratar la sífilis, y especialmente a partir de 1953, cuando ya estaba ampliamente disponible, con un efecto curativo de la enfermedad, a estos pacientes se les mantuvo explícita y deliberadamente sin el tratamiento, a pesar de que los propios resultados del estudio indicaban el doble de mortalidad de los hombres infectados frente a los controles sin sífilis. Cuando se cerró el estudio casi treinta pacientes habían muerto, más de 100 presentaban una incapacidad y se identificaron 19 casos de sífilis congénita. De los resultados de esta investigación se llegaron a publicar 13 artículos en revistas médicas. Aunque se levantaron varias voces críticas, el estudio, revisado varias veces por los responsables del Public Health Service (PHS) y varias sociedades médicas, no se detuvo hasta En 1997 se lanzó una película para TV con el título Miss Evers Boys, y en español como El experimento Tuskegee ( que refleja con bastante precisión todo el desarrollo de la historia. A raíz de varios de estos casos, en 1963 los NIH establecieron los primeros reglamentos sobre cómo llevar a cabo la investigación clínica con seres humanos, y poco a poco se fue aclarando la obligación de que todos pasaran por un comité específico que asegurase los derechos (y el bienestar) de los pacientes, analizase cómo se había obtenido el consentimiento y realizase un análisis global del balance de riesgo y beneficio. En 1971 el DHEW (Department of Health Education and Welfare) publicó un documento (The Institutional Guide to DHEW Policy on Protection of Human Subjects) que se conoció como el Yellow Book 4 (por su portada) que recogía sus directrices y requisitos para la realización de ensayos clínicos en humanos, y unos comentarios sobre cómo debían entenderse y aplicarse esos requisitos. 12

13 Cuando el estudio de Tuskegee se publicó en la portada del New York Times el DHEW designó un grupo ad hoc para revisar el estudio, así como las políticas del departamento y los procedimientos para la protección de los seres humanos. Lo llamativo es que la reglamentación del DHEW estuvo en vigor durante los últimos años del estudio de Tuskegee, pero tuvo que ser un periodista el que sacara el tema a la luz, y el experimento no se suspendió inmediatamente, sino sólo cuando terminaron las deliberaciones de este grupo. De hecho, el panel también recomendó que el Congreso estableciera un órgano permanente con la autoridad para regular por lo menos todas las investigaciones con apoyo federal con la participación seres humanos. Y mencionaba que a pesar de las lecciones de Nuremberg, el caso de la inyección de células cancerosas a pacientes en el Jewish Chronic Disease Hospital, y la Declaración de Helsinki, la supervisión de la investigación con sujetos y los mecanismos que garantizasen el consentimiento informado todavía eran insuficientes así como que se necesitaban nuevos enfoques para proteger adecuadamente los derechos y el bienestar de los seres humanos. El comité ad hoc del experimento de Tuskegee recomendaba la constitución de un organismo central que evaluase toda la investigación biomédica. Este planteamiento fue completamente derrotado en varias instancias políticas, y finalmente el Senador Kennedy impulsó la creación de la National Research Act con toda la regulación previamente aprobada por el DHEW, y estableciendo la creación de la National Commission for the Protection of Human Subjects of Biomedical and Behavioral Research (la conocida como National Comisión ). Esta comisión no tenía carácter ejecutivo, sino consultivo de esta manera, se evitaba la creación de un organismo de ámbito nacional en los EEUU (que no era aceptable por una mayoría del Congreso de los EEUU) pero se exigía que cada agencia gubernamental tuviese una regulación clara al respecto, aunque esta evaluación no fuese independiente de ella. Y que se formase una junta de revisión institucional, o IRB (Internal Review Board), para aprobar todas las investigaciones propuestas antes de que se pasaron al DHEW para su financiación. La National Commission funcionó durante cuatro años con el encargo de asesorar, de forma no vinculante, al Secretario del DHEW 5, y publicó 17 Informes. Durante su mandato, la comisión realizó un trabajo pionero, ya que trataba temas como la autonomía, el consentimiento informado y el consentimiento por terceros, en particular en relación con la investigación en seres vulnerables, como los presos, niños y personas con discapacidades cognitivas. Fue también la encargada de examinar el sistema de IRB (Comités de Ética) y los procedimientos del consentimiento informado, como base para la propuesta de nuevas directrices 13

14 que garantizasen que los principios éticos básicos quedaran bien establecidos en el sistema de supervisión de la investigación y en la investigación con poblaciones vulnerables. En el curso de sus deliberaciones, la National Commission estableció tres principios morales generales: respeto por las personas, beneficencia y justicia, como el marco adecuado para orientar la ética de la investigación en seres humanos. Estos son conocidos como los principios del Informe Belmont, una de las principales publicaciones de la Comisión 6. Experimentos con Sífilis en Guatemala en los 40 Como se mencionó anteriormente, en los últimos años ha surgido un nuevo escándalo relacionado con la investigación clínica en seres humanos financiada por la Secretaría de Salud Pública (PHS) de Estados Unidos. Se trata de los experimentos sobre sífilis en Guatemala que tuvieron lugar entre los años 1946 a 1948 por médicos americanos y guatemaltecos. En este experimento se trataba de inocular la sífilis y otras enfermedades venéreas a varios individuos para comprobar la efectividad de la penicilina y otros antibióticos. Para ello primero se utilizó a prostitutas enfermas de gonorrea o sífilis para contagiar a soldados o pacientes de manicomios; sin embargo este sistema dio lugar a una baja tasa de infecciones. Entonces procedieron a inocular la bacteria de la sífilis (la espiroqueta Treponema pallidum) directamente en el pene, brazo o espalda a los casi sujetos de experimentación. Entre los sujetos implicados se encontraban soldados, presos de varias cárceles, pacientes psiquiátricos y niños de un orfanato (el hogar Rafael Ayau de la ciudad de Guatemala). El impulsor de este proyecto fue el médico John C. Cutler, un experto en enfermedades de transmisión sexual, internacionalmente reconocido, y que había sido director adjunto del Pan American Sanitary Bureau, organismo predecesor de la PAHO (Pan American Health Organization), que actúa como oficina regional de la OMS para las Américas; el Dr. Cutler, además, había trabajado en el experimento de Tuskegee. Precisamente todo el proyecto fue descubierto por la profesora de historia de la medicina Susan Reverby, al descubrir los archivos del difunto doctor John Cutler entre los documentos del caso Tuskegee. Todo el proyecto estuvo financiado por una beca de los NIH al Pan American Sanitary Bureau. En este caso los resultados de la investigación nunca fueron publicados. De hecho el Dr. Cutler reconoció la falta de ética en estos experimentos e impuso un muro de silencio para evitar impedimentos. Tanto que es posible que el Gobierno de Guatemala no tuviese un conocimiento, al menos completo, de lo que ocurría. Ninguno de los participantes tenía ninguna información sobre el estudio, y en ocasiones hay constancia de que fueron explícitamente engañados 7. 14

15 Las evidencias son tan consistentes que el 1 de octubre de 2010 el propio presidente Obama reconoció los sucesos y se disculpó públicamente, con una Declaración de la secretaria de Estado Hillary Clinton y la secretaria de Salud y Servicios Sociales Kathleen Sebelius sobre el Estudio de inoculación de enfermedades de transmisión sexual del Servicio de Salud Pública de Estados Unidos de 1946 a En esta Declaración el gobierno de los EEUU reconoce explícitamente que: Aunque estos sucesos ocurrieron hace más de 64 años, estamos indignados de que tal investigación reprochable haya ocurrido bajo el pretexto de la salud pública. Lamentamos profundamente que esto haya sucedido y ofrecemos nuestras disculpas a todas las personas que resultaron afectadas por esas abominables prácticas de investigación. La conducta demostrada durante el estudio no representa los valores de Estados Unidos ni nuestro compromiso con la dignidad humana y el gran respeto hacia el pueblo de Guatemala. El estudio es un triste recordatorio de que las garantías adecuadas para la investigación en seres humanos no existían hace medio siglo 8 Qué hemos aprendido de este proceso histórico? Qué hemos aprendido de este proceso histórico?. Se pueden señalar varios aspectos. En primer lugar que el reconocimiento de la dignidad del ser humano en cuanto sujeto de investigación biomédica es un proceso largo, en el que se ha recorrido mucho camino, pero queda todavía mucho por recorrer. Los casos que ilustran las quiebras sustanciales de estos derechos humanos son sólo algunas muestras. De hecho una investigación no muy pormenorizada podría identificar muchos más. Estos son famosos porque son rupturas claras de la ética de la investigación actualmente aceptada y porque fueron sacados a la luz por juicios, comités o comisiones que los identificaron como quiebras de la ética, y los usaron para avanzar en este terreno tan delicado. Es más que posible que otros muchos casos hayan quedado escondidos, involuntaria o voluntariamente en otros países. La tensión entre la autorregulación de la actividad médica (incluyendo la de investigación) y la regulación externa sigue siendo un tema capital. La aparición de comités interdisciplinares, en los que los médicos tienen voz, pero no ostentan la capacidad final de decisión, hacen que sea necesario reflexionar más profundamente sobre aspectos de la relación clínica que deben quedar a la exclusiva atención del médico y el paciente y otros que salen de esa esfera personal. En la investigación científica con seres humanos los comités tienen el papel de asegurar los derechos de los participantes, y no basta con suponer la honradez y buena práctica del profesional. Por tanto podrían interpretarse, o entenderse, como un ejercicio de desconfianza. Sin embargo la historia nos confirma que la 15

16 desigualdad entre el médico y el paciente requiere de aseguramientos internos cuando está en juego la aplicación de medidas no suficientemente probadas. ORGANISMO REGULADORES DE LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA La regulación de la investigación médica surgida desde el desarrollo legal en EEUU tras los casos descritos y la declaración de Helsinki de la AMM, se ha ido decantando en otros organismos internacionales y en la reglamentación de los diferentes países. Merece la pena detenerse brevemente en dos de ellos el CIOMS (Council for International Organizations of Medical Sciences) y el ICH (International Conference on Harmonisation) CIOMS (Council for International Organizations of Medical Sciences) El CIOMS es un organismo internacional, creado conjuntamente por la OMS y la UNESCO en 1949 para agrupar a las organizaciones internacionales dedicadas a la ciencia biomédica. El CIOMS se ha dedicado especialmente al campo de la ética, los valores, la educación, la política y la economía de la medicina. Cada año mantiene una Conferencia en la que se desarrollan directrices internacionales de gran relevancia. Destacan, por ejemplo, todo el trabajo en la harmonización de la farmacovigilancia, las directrices sobre investigación biomédica en animales, para la evaluación ética de estudios epidemiológicos, la declaración Inuyama sobre el proyecto Genoma Humano, el diagnóstico genético y la terapia génica, o la declaración Itxapa sobre la ética y la equidad de la promoción de la salud. Entre estas interesa especialmente a este respecto la declaración sobre Pautas éticas internacionales para la investigación biomédica en seres humanos preparadas por el CIOMS en colaboración con la OMS. Este documento fue publicado inicialmente en 1982, y posteriormente actualizado en 1993 y , con el objetivo de indicar el modo en que los principios éticos que debieran guiar la conducta de la investigación biomédica en seres humanos, establecidos por la Declaración de Helsinki, podían ser aplicados en forma efectiva, especialmente en los países en desarrollo, considerando sus circunstancias socioeconómicas, sus leyes y regulaciones, así como sus disposiciones ejecutivas y administrativas. El texto de 2002 establece principios éticos generales, un preámbulo y 21 pautas, con una introducción y una breve descripción de anteriores instrumentos y pautas. Está destinado a orientar, especialmente a los países de escasos recursos, en la 16

17 definición de pautas nacionales sobre ética de la investigación biomédica, aplicando estándares éticos en condiciones locales, y estableciendo o redefiniendo mecanismos adecuados para la evaluación ética de la investigación en seres humanos. Pautas éticas internacionales para la investigación biomédica en seres humanos. CIOMS Justificación ética y validación científica de la investigación biomédica en seres humanos. - Comités de evaluación ética. - Evaluación ética de la investigación patrocinada externamente. - Consentimiento informado individual. - Obtención del consentimiento informado: Información esencial para potenciales sujetos de investigación. - Obtención de consentimiento informado: Obligaciones de patrocinadores e investigadores. - Incentivos para participar en una investigación. - Beneficios y riesgos de participar en un estudio. - Limitaciones especiales del riesgo cuando se investiga en individuos incapaces de dar consentimiento informado. - Investigación en poblaciones y comunidades con recursos limitados. - Elección del control en ensayos clínicos. - Distribución equitativa de cargas y beneficios en la selección de grupos de sujetos en la investigación. - Investigación en que participan personas vulnerables. - Investigación en que participan niños. - Investigación en que participan individuos cuyos trastornos mentales o conductuales los incapacitan para dar adecuadamente consentimiento informado. 17

18 - Las mujeres como sujetos de investigación. - Mujeres embarazadas como sujetos de investigación. - Protección de la confidencialidad. - Derecho a tratamiento y compensación de sujetos perjudicados. - Fortalecimiento de la capacidad de evaluación ética y científica y de la investigación biomédica. - Obligación ética de los patrocinadores externos de proporcionar servicios para la atención de salud Estas pautas ponen énfasis en aspectos muy controvertidos de la investigación clínica. Por ejemplo, en el desarrollo de la pauta 11 sobre la elección del control en los ensayos clínicos se recogen los argumentos de las diferentes posturas principales con respecto al uso de placebo y la selección de los controles. Por ejemplo se han llevado a cabo experimentos en África sobre VIH, controlados con placebo, o sobre transmisión perinatal suspendidos prematuramente debido a un resultado positivo, pero dejando a las participantes en el ensayo sin acceso a esos medicamentos que tienen un coste aproximado de 800$ por paciente. Toda la discusión acerca de la ética de la experimentación en países en desarrollo ha tenido un lugar especial para su profundización en el ámbito del CIOMS. Por otro lado la International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH) ( es un proyecto que pretende integrar a las autoridades reguladoras de Europa, Japón y EEUU y expertos de la industria farmacéutica, para discutir aspectos científicos y técnicos del desarrollo y registro de nuevos productos farmacéuticos. El ICH ha desarrollado Guías de Buena Práctica en cuatro grandes áreas (Calidad, Seguridad, Eficacia y Guías Multidisciplinares). En el apartado de eficacia se han consensuado varías guías sobre Buenas prácticas clínicas (E6), Ensayos Clínicos (E7 a E11), y evaluación clínica según diferentes categorías terapéuticas (E12 a E14). Estas guías de Buena Práctica tienen un componente mucho más práctico y normativo que las declaraciones que se han tratado inicialmente. Tras estos apartados introductorios cabría proponerse los grandes temas de la ética de la investigación. Como recoge J. Judez 10, es preciso reflexionar sobre aspectos tan relevantes como: 18

19 - Qué es la investigación? - Hay estándares universales para la investigación? - Hay algún tipo de investigación que puede ser lícita sin seguir esos estándares? - Cuál debe ser la composición, la función y la autoridad de un comité de ética independiente? - Cómo debe obtenerse el consentimiento informado voluntario? - Qué información debe proveerse a los sujetos de investigación? - Cómo deben ponderarse los beneficios y los riesgos? - Cómo pueden evitarse las injusticias y la explotación en la selección de sujetos de investigación? - Cómo puede conciliarse la protección de la confidencialidad con la revisión y preservación de los datos? - Debe compensarse a los sujetos perjudicados en una investigación? Cómo? Con qué? La respuesta a estas preguntas es más fácil si se tiene en cuenta toda la experiencia acumulada y las numerosas declaraciones y códigos que se han presentado, pero esa abundancia de fuentes no exime de una reflexión personal que lleve a interiorizar los principios. En la segunda parte del tema se considerarán las normativas concretas que regulan, hoy, aquí en España, la evaluación ética de la investigación clínica y cómo se están aplicando los criterios éticos en nuestro país. Se puede completar esta parte del tema con la recomendación de la lectura de (al menos) dos capítulos del libro Más grandes que el amor de Dominique Lapierre, publicado en En estos capítulos (el 55: Pine Needle Lodge _ Bethesda, USA _ Otoño de 1985 AZT o placebo: la ruleta rusa y el 58: Nueva York _ Los Ángeles _ Miami _ San Francisco, USA Primavera- Verano de cobayas para un puñado de cápsulas amargas ) se describe el primer estudio con AZT en EEUU para el tratamiento del SIDA. Las dudas, la estructura y diseño de ese experimento, y la controversia que surgió en su entorno constituyen un magnífico instrumento para la reflexión y la docencia. 19

20 Normativa española e internacional que regula la investigación clínica Para comenzar a tratar sobre la normativa internacional y española que regula la investigación clínica en nuestro país merece la pena detenerse, en primer lugar, en el Convenio para la protección de los Derechos Humanos y la Dignidad del Ser Humano con respecto a las aplicaciones de la Biología y la Medicina 12, conocido también como Convenio sobre Derechos Humanos y Biomedicina, que fue presentado por el Council of Europe (CETS No.: 164) en abril de Es un tratado impulsado por el Consejo de Europa y que relaciona la bioética con la defensa y promoción de los derechos humanos, especialmente en ámbitos como la biomedicina. Este Convenio, firmado en Oviedo, ha sido ratificado y firmado por 35 países de Europa y ratificado por 28 de ellos. En el artículo 1 del tratado se cita que: Las partes del presente convenio protegerán al ser humano en su dignidad y su identidad y garantizarán a toda persona, sin discriminación alguna, el respeto a su integridad y demás derechos y libertades fundamentales con respecto a las aplicaciones de la biología y la medicina. El interés y el bienestar del ser humano deberán prevalecer sobre el interés exclusivo de la sociedad o de la ciencia. Aunque países como Alemania, Bélgica, Francia, Holanda, Irlanda, Italia, Polonia, el Reino Unido, Rusia o Suecia no lo han firmado o ratificado, el Congreso español lo ratificó por unanimidad en abril de 1999, y entró en vigor en España, con rango de ley el Posteriormente se han aprobado cuatro protocolos adicionales sobre Clonación en humanos (Paris, ), Trasplantes (Estrasburgo, ), Investigación Biomédica (Estrasburgo, ) y Pruebas genéticas para salud (Estrasburgo, ). El protocolo adicional sobre investigación biomédica cuenta con 40 artículos y un apéndice, y refleja los mismos valores que se han mencionado en este tema. El apéndice, por ejemplo, especifica la información que se debe dar a un comité de ética de la investigación para que este pueda dar un informe adecuado. En el ámbito específico de la investigación con medicamentos la legislación europea es muy abundante. Se puede encontrar en el sitio EUDRALEX ( y detalla todos los pasos, desde la investigación pre-clínica hasta los procedimientos de registro y comercialización. Pero específicamente las directivas 2001/20/CE sobre Buenas prácticas clínicas en Ensayos Clínicos con medicamentos de uso humano y posteriormente la 2005/28/CE sobre Buenas prácticas clínicas con medicamentos de investigación de uso humano han tenido que trasponerse a las legislaciones de los países miembros. 20

21 Desde este marco normativo europeo es necesario considerar cuales son las leyes y decretos que han cristalizado en nuestro país. En primer lugar merece la pena notar que la propia Constitución Española de 1978 recoge en sus artículos las bases sobre las que sustentar toda la legislación española. Así, por ejemplo en varios de sus artículos se refiere al Respeto a la dignidad de la persona (Cap 10), Derecho a la vida y a la integridad física (Cap 15), Derecho a la libertad y a la seguridad (Cap 17), Al honor y a la intimidad personal (Cap 18), Derecho a la producción científica (Cap 20), A la tutela judicial efectiva (Cap 24), A la protección de la Salud (Cap 43), o a la Competencia y responsabilidad de legislar sobre productos farmacéuticos (Cap 149). De igual modo la Ley General de Sanidad de 1986 recoge una serie de derechos entre los que se pueden destacar: El respeto a la personalidad, dignidad humana e intimidad sin discriminación de ningún género, A la confidencialidad, A ser advertido de la utilización de los procedimientos propios para fines docentes o de investigación, debiendo en tal sentido obtener la autorización expresa, A recibir información completa sobre el proceso, diagnóstico, pronóstico y alternativas, a la libre elección entre las opciones que le presente el responsable médico, siendo necesario el previo consentimiento escrito para la realización de cualquier intervención, excepto cuando la no intervención suponga un riesgo para la salud pública, En caso de incapacidad, en cuyo caso el derecho corresponderá a familiares o allegados, y cuando la urgencia no permita demoras por poderse ocasionar lesiones irreversibles o existir peligro de fallecimiento. Como se puede comprobar de esta manera algunos de los principios éticos de la investigación clínica quedan respaldados por la ley. También en esos años se aprueba la Ley del Medicamento 25/90 que se refiere a los medicamentos en investigación en su artículo 38 y dedica todo el Título III a la regulación de los ensayos clínicos. Esta ley se desarrolló posteriormente en el RD 561/1993 por el que se establecen los requisitos para la realización de ensayos clínicos con medicamentos. La última revisión del Código Deontológico del Consejo General de Colegios de Médicos fue aprobada el pasado 9 de Julio de 2011 por la Asamblea General. Si bien en varios de sus artículos menciona el respeto debido a la libertad del paciente (Art 12), la obligación de informarle y cómo (Art 15), cómo deben ser las relaciones con la industria (Art 23.8 y.9) o cómo se deben tratar las muestras genéticas y la información que se extrae de ellas (Art 58), es especialmente relevante el artículo 59 que se dedica íntegramente a los aspectos deontológicos de la investigación. Sus puntos están en consonancia con las ideas expuestas en todos los documentos anteriores. Otro hito en la legislación española, fue la aprobación en el Parlamento de la Ley 41/2002, de 14 de noviembre, básica reguladora de la autonomía del paciente y de derechos y obligaciones en materia de información y documentación clínica. Esta ley, no dirigida específicamente a la investigación, tuvo un respaldo muy especial al 21

22 ser aprobada por práctica unanimidad, tanto en el Senado como en el Congreso, por todos los grupos de la Cámara. En ella queda muy bien reflejado el derecho de los pacientes a la autonomía en la toma de decisiones, el derecho a recibir una información completa, y que le permita elegir con conocimiento de causa y otros aspectos relacionados con la práctica asistencial. Poco después de que esta legislación fuese aprobada en España, la Unión Europea publicó la directiva 2001/20/CE sobre Buenas prácticas clínicas en Ensayos Clínicos con medicamentos de uso humano que era necesario trasponer, y poco después se publicó el RD 223/2004, de 6 de febrero, por el que se regulan los ensayos clínicos con medicamentos, desarrollando la Ley del Medicamento, la ley 41/2002 de autonomía del paciente y sustituyendo al RD anterior y trasponiendo la directiva europea. Posteriormente otras órdenes y Decretos han venido a completar el marco legislativo en este área: Orden SAS/3470/2009, de 16 de diciembre, por la que se publican las directrices sobre estudios posautorización de tipo observacional para medicamentos de uso humano y el RD 1344/2007, de 11 de octubre, por el que se regula la farmacovigilancia de medicamentos de uso humano. El RD 223/2004 que regula los ensayos clínicos sigue vigente a pesar de que se han publicado posteriormente dos nuevas leyes, la Ley 14/2007, de 3 de julio, de Investigación biomédica y la Ley 14/2011, de 1 de junio, de la Ciencia, la Tecnología y la Innovación. En la ley de Investigación biomédica (14/2007) se excluye específicamente la investigación clínica cuando se trata de ensayos clínicos con medicamentos y productos sanitarios, que se regirán por su normativa específica (Art 1.3) que de momento sigue siendo el RD 223/2004. Sin embargo las consideraciones del artículo 2 sí que son de aplicación a toda investigación biomédica y clínica y a los ensayos clínicos, y no está en contradicción con lo legislado en el RD. En su artículo 2, dice: Artículo 2. Principios y garantías de la investigación biomédica. La realización de cualquier actividad de investigación biomédica comprendida en esta Ley estará sometida a la observancia de las siguientes garantías: a) Se asegurará la protección de la dignidad e identidad del ser humano con respecto a cualquier investigación que implique intervenciones sobre seres humanos en el campo de la biomedicina, garantizándose a toda persona, sin discriminación alguna, el respeto a la integridad y a sus demás derechos y libertades fundamentales. b) La salud, el interés y el bienestar del ser humano que participe en una investigación biomédica prevalecerán por encima del interés de la sociedad o de la ciencia. 22

23 c) Las investigaciones a partir de muestras biológicas humanas se realizarán en el marco del respeto a los derechos y libertades fundamentales, con garantías de confidencialidad en el tratamiento de los datos de carácter personal y de las muestras biológicas, en especial en la realización de análisis genéticos. d) Se garantizará la libertad de investigación y de producción científica en el ámbito de las ciencias biomédicas. e) La autorización y desarrollo de cualquier proyecto de investigación sobre seres humanos o su material biológico requerirá el previo y preceptivo informe favorable del Comité de Ética de la Investigación. f) La investigación se desarrollará de acuerdo con el principio de precaución para prevenir y evitar riesgos para la vida y la salud. g) La investigación deberá ser objeto de evaluación. Por tanto, cualquier actividad de investigación en el terreno biomédico debe ser evaluada, según la ley española, por un comité de ética de la investigación independiente y creado conforme a la normativa de esta ley. Se asegura la libertad de investigación para decidir sobre qué terreno es más adecuado dirigir los esfuerzos científicos de cada investigador, pero esto no significa una carta blanca para diseñar cualquier tipo de experimentos. Como recuerda en su artículo 2.g La investigación deberá ser objeto de evaluación. Posteriormente el artículo 4 recoge las condiciones sobre el consentimiento informado y el derecho a la información de todos los que participan en una investigación biomédica, que se desarrollan más detalladamente en los artículos También se establece la necesidad de contratar un seguro (art 18) cuando se trate de un procedimiento invasivo. Al establecer la obligación de que toda investigación sea evaluada externamente por un Comité de Ética de la Investigación (CEI), la ley desarrolla su estructura y actividad en el Artículo 12, así como la creación del Comité de Bioética de España (que queda recogido en los artículos 77 a 81). En ese artículo 12 se definen las funciones de los CEI, en consonancia con la obligación de velar por el cumplimiento del espíritu y la letra de la ley, y se deja sin especificar su composición, que debe ser interdisciplinar y sus miembros independientes e imparciales respecto a los promotores e investigadores de proyectos, a los mecanismos de acreditación por el órgano competente de la comunidad autónoma que corresponda. Las funciones de un CEI son: Art El Comité de Ética de la Investigación correspondiente al centro ejercerá las siguientes funciones: 23