Farmacogenética. Dianas farmacogenéticas de mayor interés clínico

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José Ignacio Castilla Nieto
hace 7 años
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1 Farmacogenética Dianas farmacogenéticas de mayor interés clínico XVIII Jornada de Formación Interhospitalaria del Laboratorio Clínico Estado del Arte en Monitorización de Fármacos Moisés Hernández Hernández Residente Bioquímica Clínica

2 Farmacogenética Medicina personalizada

3 Mismo diagnóstico Misma medicación Diferente respuesta Todos los pacientes con el mismo diagnóstico 2 No respondedores y reacciones adversas Tratamiento con fármaco o dosis alternativa 1 Respondedores Tratamiento con fármaco y dosis convencional

4 Factores que influyen en la variabilidad interindividual a un fármaco Edad Raza Peso Género Enfermedad Interacciones farmacológicas Genética

5 Farmacogenética - Estudio de las diferencias en la repuesta a los medicamentos debida a la variación alélica en los genes que actúan sobre el metabolismo, los transportadores o las dianas de los fármacos. Farmacocinética Farmacodinámica Farmacogenética

6 Farmacogenética Objetivo Terapia personalizada y racional Identificar y catalogar las variables genéticas que llevan a diferentes respuestas farmacológicas y su aplicación clínica - Screening de polimorfismos - Fármacos potencialmente peligrosos para determinados los portadores de determinados polimorfismo. - Establecer la frecuencia de fenotipos farmacogenéticos. 25 de noviembre de 2009 Farmacogenética

7 Farmacogenética Estructura de un gen Polimorfismo genético Conceptos genéticos Homozigótico / Heterozigótico Ley de Hardy-Weinberg

8 Farmacogenética Enlace entre polimorfismo genético (genotipo) y respuesta fenotípica a fármacos (fenotipo). - Los genes codifican: - Dianas farmacológicas - Proteínas que transportan fármacos - Enzimas que metabolizan fármacos - Los productos de estos genes pueden presentar polimorfismos en la población que podrían modificar su función.

9 Farmacogenética

10 Dianas farmacogenéticas de interés clínico - Enzimas metabolizadoras de fármacos - Proteínas de transporte - Dianas farmacológicas

11 Dianas farmacogenéticas recomendadas FDA - > 20 recomendadas Diana farmacogénetica Expresión c-kit CYP2C19 CYP2C9 CYP2D6 Del(5q) Deficiencia G6PD Sobre-expresión de Her2/neu Diferentes alelos de HLA-B N-acetiltransferasa Tiopurina metiltransferasa Fármaco Imatinib Clopidogrel, Voriconazole, Prasugrel Celekocib, Warfarin Atomoxetine, Fluoxetine, Codeine S Lenalidomide Rasburicase, Primaquine Trastuzumab Carbamazepine, Abacavir Rifampin, Isoniazide, Pyrazinamide Azathioprine

12 Dianas farmacogenéticas que actúan en la fase I del metabolismo de fármacos

13 Enzimas del citocromo P450 (CYP) - Las enzimas del citocromo P450 representan la principal familia de enzimas metabolizadoras de fármacos. - Esta familia cataliza el metabolismo de más fármacos que ninguna otra. CYP2D6 CYP2C9 CYP2C19 CYPA Debrisoquina, tamoxifeno Warfarina, fenitoína, hipoglicémicos orales Mefenitiona, omeprazol, propanolol, diazepam Gran versatilidad metabólica

14 CYP2D6 (P450 2D6) El mejor caracterizado de los polimorfismos dentro de los CYP Variantes alélicas Función enzimática Caucásicos Frecuencia alélica (%) Asiáticos Africanos subsaharianos Etíopes y árabes saudíes CYP2D6*2xN Incrementada CYP2D6*4 Inactiva CYP2D6*5 No enzima CYP2D6*10 Inestable CYP2D6*17 Afinidad reducida 0 ND

15 CYP2D6 (P450 2D6) Tiempo libre de recaída Tiempo libre de enfermedad Tiempo de supervivencia

16 Dianas farmacogenéticas que actúan en la fase II del metabolismo de fármacos

17 Tiopurina metiltransferasa (TPMT) - Los agentes tiopurínicos azatioprina y mercaptopurina son utilizados en el tratamiento de: - Leucemia - Enfermedades reumáticas - Enfermedades inflamatorias - Transplantes de órgano sólido - Son administrados como profármacos y se activan vía HPRT, dando lugar a las tioguaninas. - Su mecanismo de acción se basa en la incorporación de nucleótidos de tioguanina en el ADN.

18 Tiopurina metiltransferasa (TPMT) - La inactivación de los agentes tiopurínicos se produce vía oxidación o vía metilación. - La TPMT cataliza la S-metilación de los agentes tiopurínicos en los tejidos hematopoyéticos. - Los pacientes deficientes en TPMT van a presentar un alto riesgo de toxicidad hematológica al administrarles estos fármacos.

19 Tiopurina metiltransferasa (TPMT) - Gen polimórfico Proteína variable - La determinación del estado funcional de TPMT Actividad es de utilidad % de clínica para prevenir la toxicidad de la mercaptopurina enzimática y individuos de la azatioprina. Alta 90 TPMT Media Baja o indetectable 10 0,3 Análisis genético Actividad enzimática - Los pacientes poco-metiladores (homo- o heterozigóticos) necesitarían dosis más bajas para evitar la toxicidad.

20 Polimorfismos genéticos en genes que codifican las dianas terapéuticas de fármacos

21 Farmacogenética e inmunosupresores - Transplante de órganos - Rango terapéutico estrecho - TDM + Farmacogenética Tratamiento personalizado - Estudios farmacogenéticos: - Sólo TPMT y CYP3A gran influencia. - Son necesarios más estudios. 25 de noviembre de 2009 Farmacogenética

22 Conclusiones - La farmacogenética intenta alcanzar la terapia farmacológica personalizada para cada paciente en base a su información genética. - Estableciendo criterios objetivos para que se administre a cada paciente la dosis óptima del fármaco para su patología. - En el futuro, la farmacoproteómica y la farmacometabolómica darán información adicional.

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