Carolina Castañeda López Enfermera Especialista en Oncología Centro de Responsabilidad Oncología Medica INC

Transcripción

1 Carolina Castañeda López Enfermera Especialista en Oncología Centro de Responsabilidad Oncología Medica INC

2 Anticuerpos Monoclonales, Novedades.

3 Que son los Anticuerpos Monoclonales?

4 Anticuerpos Monoclonales Son Ac producidos en el laboratorio que se unen a antígenos específicos expresados por células cancerosas, como una proteína que está presente en la superficie de las células cancerosas pero está ausente (o es expresada en concentraciones más bajas) en las células normales. Su objetivo es dirigir selectivamente el tto antitumoral hacia antígenos presentes específicamente en las células tumorales evitando así la exposición de las células no tumorales al agente citotoxico y no presentan por lo tanto la toxicidad y el estrecho margen terapéutico de la mayoría de los fármacos quimioterapicos convencionales Considerados Inmunoterapia pasiva

5 Haciendo un poco de historia

6 En 1975 George Kohler y Cesar Milstein Describieron la técnica de producción de hibridomas para la obtención de Mab. Se les concedió el Premio Nobel en Trabajo de gran impacto en la investigación, desarrollo e innovación de todos las áreas que emplean la unión antigeno-anticuerpo.

7 Que son los Mab? Son anticuerpos producidos por un único clon, linfocitos B ( derivado de una misma célula), son químicamente puros y que pueden producirse a voluntad. Antisuero convencional formado por una mezcla variada de inmunoglobulinas que nunca puede ser reproducida: Policlonales.

8 Tecnología Anticuerpos Monoclonales

9 Proceso de producción 1. Inmunizar un ratón con el antígeno deseado. 2. Obtención de linfocitos B del ratón. 3. Fusión de linfocitos B + células del mieloma. 4. Los hibridomas, producto del paso 3, son cultivados en un medio selectivo HAT. 5. Por medio de una prueba de ELISA, se seleccionan los pocillos que contengan híbridos productores de anticuerpos. 6. Se someten a procesos de clonación (separación de células) 7. Cultivo en gran escala. 8. Purificación de los anticuerpos obtenidos.

10 Aplicaciones Técnicas de diagnostico. Estos anticuerpos permiten la realización de pruebas y reacciones mas especificas, sensibles y estandarizadas. Estudio y tipificación de la estructura y morfología de patógenos, contribuyendo al desarrollo de vacunas. Terapia en el caso de enfermedades, autoinmunes y cáncer. Transplantes.

11 Estructura del Anticuerpo: Parte proteica: 4 cadenas polipeptídicas unidas entre sí por enlaces covalentes y puentes disulfuro en forma de Y : 2 cadenas L : pequeñas. 2 cadenas H : grandes. Región bisagra: zona de unión de los tres brazos de la Y.

12 Desa Desarrollo de los Anticuerpos Monoclonales La terminación mab indica que es un Anticuerpo Monoclonal Ratón Quimérico Humanizado Humano 100% Proteína de ratón ~34% Proteína de ratón ~10% Proteína de ratón 100% Proteína Humana La sílaba antes de mab indica que tipo de Anticuerpo Monoclonal es: momab ximab zumab mumab Yang XD, et al. Crit Rev Oncol Hematol 2001;38:17-23.

13 El modo de acción de los Ac. Monoclonales es complejo y puede involucrar contribuciones desde múltiples mecanismos Activación de mecanismos efectores Citotoxicidad dependiente de anticuerpo (ADCC) (Ej: Rituximab) Inhibición de Traducción de Señal o Activación de Receptor Inhibición de fijación a ligando (Ej: Cetuximab) Inducción de internalización de receptor (Ej: IGF-IR Abs) Inhibición de dimerización de receptor (Ej: Pertuzumab) Inhibición de receptor shedding(ej: Trastuzumab) NK-Cel Ligando Activación del Complejo CDC (Ej: Rituximab) Célula tumoral Inducción de Apoptosis (Ej: Rituximab) T-Cel Activación de Células-T (Ej: Catumaxomab) Targeting de Toxinas (Ej: T-DM1) Bloqueo Fijación a Ligando (Ej: Bevacizumab) Hasmann M. et al. (2009)

14 Comparación del tamaño molecular

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18 Primer Anticuerpo Monoclonal 1986: Muromonab El primer anticuerpo monoclonal desarrollado a partir de ratones registrado en EEUU, siendo el primer anticuerpo aprobado para su uso terapéutico en humanos. Este anticuerpo previene el rechazo de trasplantes renales (muromonab de Ortho Biotech).

19 Anticuerpos Monoclonales Anticuerpo Monoclonal Abciximab (Reopro ) Adalimumab (Humira ) Alemtuzumab (Campath ) Basiliximab (Simulect ) Bevacizumab (Avastin ) Cetuximab (Erbitux ) Daclizumab (Zenapax ) Denozumab (Xgeva ) Edrecolomab (Panorex ) Antígeno Mecanismo de Acción Indicaciones Glicoproteína GpIIb/IIIa Inhibe la agregación plaquetaria Antitrombótico en intervenciones coronarias y angioplásticas TNF-alfa Inhibe el efecto proinflamatorio de TNF-alfa Enfermedad de Crohn, Artritis reumatoide, Espondilitis anquilopoyética Psoriasis CD52 CD25 ADCC( Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity), CDC Inhibe la activación de linfocitos T mediada por CD25 Leucemia linfoide crónica B Prevención del rechazo agudo en trasplante de riñón. VEGF-A Inhibe el efecto proangiogénico del VEGF-A Cáncer colorrectal, Cáncer de pulmón, glioblastoma, Cáncer de ovario EGFR CD25 Bloquea la unión de EGF a su receptor en las células tumorales y su proliferación ADCC, CDC Inhibe la activación de linfocitos T mediada por CD25 Cáncer colorrectal, cáncer de cabeza y cuello Prevención del rechazo agudo en trasplante de riñón RANKL Inhibición de los osteoclastos Osteoporosis en mujeres posmenopausicas con alto riesgo de fracturas EpCAM, ADCC, CDC Inhibe receptores de factores de crecimiento Cáncer colorrectal

20 Anticuerpos Monoclonales Anticuerpo Monoclonal Antígeno Mecanismo de Acción Indicaciones Efalizumab (Raptiva ) CD11a Inhibe la adhesión de linfocitos T al endotelio y su activación Psoriasis, Retirado del mercado FG-3019 (2) CTGB Inhibe los niveles del factor de crecimiento de tejido conectivo Fibrosis pulmonar Gemtuzumab (Mylotarg ) CD33 Efecto citotóxico por daño al ADN y apoptosis Leucemia mieloide aguda Ibritumomab (Zevalin ) CD20 Radioterapia, ADCC, CDC, apoptosis Linfoma no Hodgkin Ignasimab CD36 Radioterapia, Receptor Bistué Síndrome Manent Infliximab (Remicade ) Infliximab (Remicade ) TNF-alfa Inhibe el efecto proinflamatorio de TNF-alfa Enfermedad de Crohn, Artritis reumatoide, Espondilitis anquilopoyética, Psoriasis TNF-alfa Inhibe el efecto proinflamatorio de TNF-alfa Enfermedad de Crohn, Artritis reumatoide, Espondilitis anquilopoyética, Psoriasis Muromomab (Orthoclone OKT3) CD3 Inmunosupresor; anergia y apoptosis de linfocitos T tras su activación Tratamiento del rechazo agudo en trasplante Ofatumumab (Arzerra ) CD20 Produce apoptosis Leucemia linfática crónica, Linfoma no Hodgkin folicular,, artritis reumatoide y esclerosis múltiple

21 Anticuerpos Monoclonales Anticuerpo monoclonal Omalizumab (Xolair ) Palivizumab (Synagis ) Pertuzumab (Perjeta ) Ranibizumab (Lucentis ) Rituximab (Mabthera ) Tositumomab (Bexxar ) Antígeno Mecanismo de acción Indicación IgE VSR proteína F ErbB3/neu Disminuye los niveles de IgE en circulación, bloquea la unión a sus receptores Inmunoterapia pasiva Bloquea la dimerización de HER2 y HER3 inhibiendo la proliferación celular Asma de origen alérgico Profilaxis enfermedad virus sincicial respiratorio en niños Primera línea de Cáncer de mama metastásico (HER2+) VEGF Inhibe el efecto pro-angiogénico del VEGF Degeneración macular asociada a la edad de tipo exudativo CD20, ADCC, CDC CD20 Produce apoptosis Radioterapia, ADCC, CDC, muerte dependiente de lisosomas y adhesión homotípica, no apoptótica ni autofágica Linfoma no Hodgkin, Leucemia linfática crónica Linfoma no Hodgkin Trastuzumab (Herceptin ) ErbB2/neu Inhibe la proliferación de células tumorales mediada por ErbB2 y ADCC Cáncer de mama Neo-Adyuvante, Adyuvante y metastásico. Cáncer Gástrico Avanzado (HER2+) T-DM1 (Kadcyla ) ErbB2/neu Inhibe la proliferación de células tumorales mediada por ErbB2, ADCC y libera un agente citotóxico intra celular Segunda línea de Cáncer de mama metastásico (HER2+)

22 Herceptin (Trastuzumab) 1998: Herceptin (Trastuzumab) El primer anticuerpo monoclonal humanizado para el tratamiento del cáncer de mama metastásico HER2 positivo aprobado por la FDA. En el año 2000 Herceptin fue aprobado en la Unión Europea y en Chile. En el año 2011 se abre un programa piloto en es sistema público para un grupo pequeño de pacientes HER2 positivo, como tratamiento adyuvante. El 2012, esta disponible en el sistema público en pacientes con cáncer de mama HER2 positivo, tanto adyuvante como metastásico.

23 Mabthera (Rituximab) El rituximab es un Ac monoclonal, un tipo de proteína, que se une a la superficie de un tipo de glóbulos blancos, los linfocitos B. Cuando el rituximab se une a la superficie de estas células, causa su muerte. El rituximab se encuentra aprobado desde 1997 para el tratamiento de linfomas no Hodgkin, y desde entonces sus indicaciones se han diversificado, incluyendo otros tipos de neoplasias y patologías autoinmunes

24 Lo novedoso!!!! La Presentacion subcutanea de Trastuzumab autorizada por el ISP en Chile 14 Agosto de 2013 y proximamente de Retuximab que busca revolucionar la administración convencional En el Ambito de la gestion del cuidado de nuestros pacientes En el ambito costo/efectividad

25 Para nuestros pacientes Mejora de la eficiencia y la calidad de la atención a los pacientes. Reduce la carga y molestias de los procedimientos IV Una inyección subcutánea de de cinco minutos puede ser una alternativa a la IV muy eficiente y eficaz. El personal podría aumentar su eficiencia al tiempo que las pacientes con reducirían su permanencia en la sala de atencion ambulatoria. Disminución de los costos.

26 Para el Equipo Dosis fija independiente de la SC Menor tiempo de administracion. Disminucion de los insumos utilizados Disminucion para UPDO en los tiempos de preparacion. Inevitable y convenientemente una Disminución de los costos. Con los mismos resultados.

27 Un sistema innovador en el medicamento permite la inyección subcutánea de grandes volúmenes de anticuerpos monoclonales La compleja estructura 3-D del tejido intersticial limita el volumen de inyección subcutánea 1 + mab altamente concentrado Sistema de administración completamente en base a enzimas humanizadas (rhuph20) La tecnología permite la absorción de mayores volúmenes por los espacios intersticiales 1 El sistema de administración en base a enzimas reduce en forma pasajera la viscosidad y aumenta la flexibilidad de la matriz intersticial a través de un proceso natural y totalmente reversible 1. Bookbinder LH, et al. J Control Release 2006; 114:

28 Hialuronidasa recombinante humana (rhuph20) Formulación con rhuph20 ofrece potencial para administración de grandes volúmenes en forma SC Halozyme Therapeutics Inc. desarrollo una forma recombinante de hialuronidasa humana PH20 (rhuph20) rhuph20 usado por Roche esta fabricado con un proceso mejorado rhuph20 clasificado como un nuevo excipiente Sin efecto terapéutico Impacto transitorio y reversible Opinión positiva recibida a través de un proceso centralizado de asesoramiento científico Validado por todos los países de EU

29 Desarrollo de formulación SC Administración SC de Anticuerpos Monoclonales ha sido posible por el uso de la haloenzima humanizada Administración SC de grandes volúmenes esta limitada por la estructura y fisiología de la capa subcutánea Contiene una matriz de fibras de acido hialurónico y fibras de colágeno, que limitan la administración subcutánea a <1 ml Hialuronano es degradado por una enzima natural, llamada hialuronidasa. Hialuronidasa Recombinante humano (rhuph20) provoca la degradación temporal y local del acido hialurónico Permitiendo un aumento temporal en el área de dispersión local subcutánea, y así lograr administrar grandes volúmenes de liquido Después de la administración a las 24hs el tejido subcutáneo vuelve a su estado normal, sin cambios histológicos ni inflamación

30 Sitio de la inyección con o sin rhuph20 Reduce el impacto sobre la piel con el uso del recombinante humano hialuronidasa Inyección sin rhuph20 Inyección con rhuph U/mL Antes de la infusion Inmediatamente post-infusion Antes de la infusion Inmediatamente post-infusion Imagenes del brazo izquierdo y derecho del sujeto 106 en el estudio HALO

31 T-DM1: Un inmunoconjugado(adc) único T-DM1 es el único inmunoconjugado anti-her2 en desarrollo clínico para el tratamiento del cáncer de mama HER2-positivo T-DM1 conjuga, en una misma molécula, un anticuerpo monoclonal humanizado (trastuzumab), un enlace estable (MCC) y un agente citotóxico (DM1) Trastuzumab permite liberar, de forma específica, en el tumor, DM1, un potente citotóxico, que produce la muerte celular al inhibir el ensamblaje de los microtúbulos 1 DM1, un derivado de la maintansina, ha demostrado in vitro ser de 25 a 4000 veces más potente que los agentes quimioterápicos utilizados actualmente en la clínica (ej, paclitaxel 2,3 y doxorubicina 2 ) T-DM1 es el único inmnoconjugado en el que la fracción del anticuerpo, está aprobado por la FDA para el tratamiento del cáncer de mama HER2- positivo 2 La fracción de trastuzumab de T-DM1 tiene la misma actividad antitumoral que trastuzumab no conjugado 2 Cassady et al. Chem Pharm Bull (Tokyo). 2004; 2. Junttila et al. Breast Cancer Res Treat. 2010; 3. Kovtun et al. Cancer Res. 2010

32 Mecanismo de Acción de T-DM1 A través de trastuzumab, T-DM1 se une al receptor Her2 e inhibe la cascada de señalización Permite el aporte intracelular dirigido de DM1, un potente agente antimicrotúbulo T-DM1 se une a la proteína Her2 de las células tumorales El complejo receptor-t- DM1 se internaliza en el interior de la célular tumoral Her2+ Señalización intracelular El inmunoconjugado se degrada por la acción del lisosoma, dejando libre DM1, un potente inhibidor de microtúbulos, que lleva a la célula a la muerte por apoptosis Inhibición/Bloqueo de la cascada de señalización Muerte celular

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35 Gracias