Tema 3. Experto en Resistencias Microbianas Módulo 6 - Tratamiento de las infecciones por bacterias multirresistentes (2)

Transcripción

1 Tema 3 Experto en Resistencias Microbianas Infecciones por Staphylococcus aureus resistente a meticilina Prof. Dr. Luis Eduardo López Cortés Hospital Universitario Virgen Macarena Sevilla

2 JUSTIFICACIÓN E IMPORTANCIA DEL TEMA: - Patógeno relevante tanto en el medio comunitario como nosocomial - Existencia de un manejo clínico estándar que ha demostrado mejorar el pronóstico - Evolución clínica "no fácil" con cierta frecuencia, asociado a una elevada mortalidad en el caso de infecciones graves Índice del tema. - Epidemiología. Infecciones producidas por S. aureus. - Colonización - estado de portador - S. aureus resistente a meticilina. Influencia de la CMI en el pronóstico - Manejo clínico estándar - Tratamiento antibiótico. Opciones terapéuticas a corto y medio plazo Objetivos docentes. - Conocer la trascendencia de las infecciones por S. aureus resistente a meticilina (SARM) - Conocer los principales factores epidemiológicos asociados a las infecciones por SARM de adquisición comunitaria - Conocer el manejo clínico básico de la bacteriemia por S. aureus. Saber identificar situaciones clínicas que requieren una mayor atención y un manejo clínico específico. Preguntas específicas. - Importa la CMI a la hora de seleccionar tratamiento dirigido? - Qué se entiende por bacteriemia complicada?. Qué implicaciones de manejo clínico conlleva?. Qué hacer en presencia de bacteriemia persistente y foco controlado? - Qué nuevos antibióticos tendremos en un futuro a nuestra disposición? Página 2 de 11

3 Introducción Es probable que cualquier clínico conozca la relevancia de Staphylococcus aureus, aunque sea de forma aproximada. Su capacidad para producir un amplio abanico de infecciones tanto en el medio comunitario como en el nosocomial, su elevada incidencia y elevada mortalidad asociada en el caso de infecciones graves lo justifican. Tan solo utilizando Pubmed como buscador bibliográfico obtenemos a día de hoy más de publicaciones que contienen la palabra S. aureus en su título o en su resumen (aproximadamente la mitad de ellos sólo en los últimos 10 años). Este dato refleja muy bien el interés que S. aureus despierta y la complejidad subyacente de las infecciones producidas por este patógeno. Según los datos este año del estudio de prevalencia de infecciones nosocomiales en España (EPINE), S. aureus es el segundo microorganismo más frecuentemente aislado tanto en el contexto de infecciones comunitarias (8,8%) como nosocomiales (10,3%), sólo Escherichia coli. El espectro de infecciones causadas por S. aureus es muy amplio, incluyendo infecciones de piel y partes blandas, infecciones osteoarticulares, neumonías, meningitis, infecciones endovasculares y endocarditis, entre otros. Además, puede ser responsable de un amplio número de cuadros mediados por toxinas, tales como el síndrome de la piel escaldada, el síndrome del shock tóxico o diferentes toxiinfecciones alimentarias. Sin embargo, el síndrome más representativo y estudiado es sin duda la bacteriemia. Cualquier infección invasiva por S. aureus puede acompañarse de bacteriemia. En el caso de pacientes hospitalizados, la causa más frecuente es la infección asociada a catéteres vasculares, mientras que en el medio comunitario la constituyen las infecciones de piel y partes blandas. En relación con las bacteriemias adquiridas en el medio comunitario, no debemos olvidar que hasta un tercio son de foco desconocido, lo que debe siempre Página 3 de 11

4 hacernos al menos contemplar la posibilidad de estar ante una endocarditis infecciosa. Un hecho muchas veces infravalorado aunque íntimamente relacionado con la infección en el caso de S. aureus es la colonización. Aunque muestra preferencia por la región anterior de las fosas nasales, son múltiples las localizaciones que pueden servir de reservorio (faringe, tracto gastrointestinal, pubis o axilas). La prevalencia de portadores varía entre un 10 y un 40%, tanto en la población general como en pacientes hospitalizados. Aunque las razones reales se desconocen, se piensa que los determinantes básicos para la colonización persistente y la transitoria son diferentes. Los portadores persistentes normalmente se colonizan por una única cepa durante largos períodos de tiempo, mientras que los portadores intermitentes se colonizan por diferentes cepas a lo largo del tiempo. La colonización es más frecuente en personal sanitario, pacientes con diabetes mellitus, pacientes en hemodiálisis, con enfermedad hepática avanzada, obesos y pacientes con historia previa de accidentes vasculares cerebrales. Es lógico pensar que gran parte de estas situaciones o condiciones están traduciendo realmente un mayor contacto con el medio sanitario. La importancia de las infecciones por SARM radica fundamentalmente en tres aspectos: su mayor morbimortalidad, su reciente diseminación en el ámbito comunitario y su mayor coste económico asociado frente a las causadas por cepas sensibles a meticilina. Todos estos factores dependen a su vez del principal problema subyacente: el retraso en el inicio de un tratamiento adecuado y la escasez de recursos terapéuticos realmente eficaces frente a infecciones por SARM. Algunos autores han atribuido esta mayor mortalidad asociada al hecho de que las infecciones por SARM suelen presentarse en pacientes con mayor comorbilidad y mayor gravedad clínica que SASM. Sin embargo esta mayor mortalidad se ha constatado en el metaanálisis llevado a cabo por Cosgrove et al. en En dicho estudio y tras ajustar por comorbilidad, foco Página 4 de 11

5 de la bacteriemia y gravedad clínica, entre otros, la bacteriemia por SARM se asoció de forma significativa a una mayor mortalidad. Aunque hay algunas series descritas en hospitales de grandes ciudades con una incidencia no despreciable de infecciones comunitarias por cepas resistentes a meticilina en nuestro pais, la situación está lejos de ser un problema como ocurre en el continente americano. Los factores de riesgo para presentar una infección por SARM siguen siendo en gran parte los descritos inicialmente, teniendo todos como denominador común el contacto físico "frecuente" (deportistas, UDVP, presos, militares, etc) o el hecho de tener su procedencia en Estados Unidos o Sudamérica. Las infecciones por SARM comunitarias descritas con mayor frecuencia en nuestro medio son de piel y tejidos blandos, en forma de celulitis, forúnculos o abscesos (a menudo recurrentes en el mismo paciente o en el ambiente familiar), fascitis necrotizante o piomiositis, entre otras. Este fenómeno de infecciones de adquisición comunitaria frente a nosocomial no debe ser interpretado como una situación estática ya que en los últimos años se han descrito brotes hospitalarios causados por cepas comunitarias e infecciones comunitarias causadas cepas que presentan características genéticas propias de los SARM nosocomiales. Otro fenómeno que ha generado multitud de publicaciones, aunque muy poco frecuente en nuestro país, es la aparición de SARM con sensibilidad intermedia o resistencia a vancomicina. Estas cepas se caracterizan por presentar resistencia intermedia (4 CMI 8 mg/l) a vancomicina (VISA) en base a los criterios microbiológicos del Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). En caso de que dicha característica sea expresada sólo por una subpoblación del total se le denomina heterovisa (hvisa). Parece ser no existe una buena relación entre CMI y heterorresistencia, aunque es cierto que el porcentaje de cepas heterorresistentes en un inóculo aumenta conforme se incrementa su CMI. Desafortunadamente, los métodos que permiten poner de manifiesto el mencionado fenotipo son inviables para su uso en la práctica rutinaria. El artículo publicado en 2008 por Soriano A. et al en Clinical Infectious Página 5 de 11

6 Diseases fue un poco más allá de los puntos de cortes establecidos por CLSI, al relacionar la existencia de valores iguales o superiores a 1,5 mg/l con un peor pronóstico, basando la explicación de este hecho en las características PK/PD de vancomicina. Este artículo generó tanto revuelo que motivó en parte la publicación de 4 metaanálisis en los años posteriores. El último de ellos publicado en JAMA en 2014, no encontró asociación estadísticamente significativa entre CMI elevada y mortalidad, a pesar de realizar análisis estratificados en base a la técnica utilizada (E-test frente a microdilución), realizar una restricción a estudios de alta calidad o incluso una metaregresión incluyendo distintas variables (score de Charlson, tratamiento en los 6 meses previos con vancomicina, niveles valle vancomicina, duración de la bacteriemia, frecuencia de endocarditis e ingreso en UCI, entre otras). Esta misma cuestión se ha trasladado en los últimos años a pacientes con bacteriemia por S. aureus sensibles a meticilina no tratados con vancomicina (e incluso a estafilococos coagulasa negativos), sin que por el momento se haya llegado a acuerdo. El manejo clínico distinto al tratamiento antibiótico propiamente dicho es crucial en la bacteriemia por S. aureus. En este sentido, se ha demostrado en numerosas publicaciones que el manejo clínico basado en recomendaciones de expertos en enfermedades infecciosas se asocia a un mejor cumplimiento de los indicadores existentes y en consecuencia a un mejor pronóstico. El manejo clínico debe comprender al menos los siguientes indicadores: 1) tratamiento empírico precoz y activo frente a cepas sensibles y resistentes a meticilina; 2) Control del foco primario siempre que sea posible; 3) Descartar de forma activa situaciones de bacteriemia complicada; 4) Ecocardiografía (al menos transtorácica) en todas las bacteriemias complicadas o con sospecha de endocarditis infecciosa; 5) Duración del tratamiento acorde a la complejidad clínica. No debemos olvidar además la trascendencia pronóstica de los niveles plasmáticos de vancomicina. En caso de emplear este antibiótico en el tratamiento de bacteriemias por SARM debemos hacerlo con dosis ajustadas al peso del paciente (15-20 mg/kg cada 8 ó 12 horas en función de la dosis a Página 6 de 11

7 perfundir) y realizando determinaciones de niveles plasmáticos valle a las horas de tratamiento (y de forma repetida durante el tratamiento) con el objetivo de alcanzar valores comprendidos entre los mg/l. Niveles plasmáticos superiores se asocian a una mayor frecuencia de nefrotoxicidad. Por los motivos PK/PD descritos previamente, en el caso de cepas con CMI a vancomicina 1,5 mg/l por E-test conviene emplear otras opciones terapéuticas, siendo probablemente la primera opción daptomicina a dosis elevada (al menos 8-10 mg/kg/día). La identificación de factores precoces asociados a peor pronóstico y/o aparición de recidivas es de gran trascendencia. Las primeras definiciones de bacteriemia complicada datan de 1976, mientras que las más recientes tienen como base las propuestas por Vance Fowler en Archives of Internal Medicine en No existe una definición universalmente aceptada, aunque podríamos afirmar que debería considerarse a una bacteriemia complicad si cumpliera al menos uno de los siguientes criterios: existencia de prótesis articulares o vasculares, bacteriemia persistente tras horas de tratamiento adecuado, fiebre persistente durante más de 72 horas, existencia de lesiones cutáneas sugestivas de infección sistémica, y ausencia de control del foco primario o presencia de un foco desconocido. La adquisición comunitaria, el retraso en el inicio del tratamiento adecuado superior a 48 horas, los pacientes en tratamiento con diálisis, un IMC superior a 30 y el aislamiento de SARM con una CMI por E- test 1,5 mg/l a vancomicina, también son situaciones que deben ponernos en alerta ante el desarrollo de potenciales complicaciones. Quizás en un futuro seamos capaces de incluir entre estos criterios algún determinante más como por ejemplo algún factor de virulencia o la carga de ADN bacteriano. El objetivo final es intentar delimitar aquellas situaciones clínicas que pueden potencialmente asociarse a peor pronóstico, bien por existir un foco infeccioso (tanto primario como secundario, puesto en evidencia o sospechado) que conlleve una mayor frecuencia de fracaso clínico y/o de recidivas. En toda bacteriemia complicada debemos realizar al menos una ecografía transtorácica Página 7 de 11

8 y plantearnos prolongar el tratamiento antibiótico a 4 semanas (6 si la sospecha de endocarditis es alta o existe un foco osteoarticular no drenado). En casos de bacteriemia persistente es imprescindible asegurarnos de que el foco primario se ha controlado (ojo a tromboflebitis sépticas "silentes") y que no existen focos secundarios que hayan pasado inadvertidos (atención al dolor vertebral de tipo mecánico de reciente aparición, o al desarrollo de lesiones cutáneas distales). Aunque no existen recomendaciones estrictas al respecto, la realización de una gammagrafía con leucocitos marcados o una tomografía por emisión de positrones (PET-TAC) en el caso de pacientes con prótesis valvulares (en caso contrario no se ha demostrado suficiente rentabilidad diagnóstica) puede ayudarnos en casos de "desesperación diagnóstica". Si hemos sido incapaces de demostrar un foco que justifique la persistencia de la bacteriemia a pesar de tratamiento adecuado, podríamos recurrir al tratamiento combinado. Desgraciadamente no existen recomendaciones con nivel de recomendación alto. Dependiendo de la situación clínica podríamos realizar combinaciones de vancomicina (optimizando dosis en base a niveles plasmáticos valle) con fosfomicina disódica a dosis elevadas (4 g/6h), o con rifampicina (en el caso de existir un material protésico implicado); o bien daptomicina a dosis elevadas (10-12 mg/kg/día) más fosfomicina, o rifampicina (en el caso de existir un material protésico implicado); o imipenem (1g/6h) más fosfomicina, etc. En realidad, hay estudios (sobre todo con metodología retrospectiva) que recogen su experiencia con casi cualquier combinación imaginable (vancomicina más piperacilinatazobactam, cefepime, o ceftriaxona; daptomicina más trimetoprimsulfametoxazol, entre otras). Los únicos antibióticos aprobados en base a ficha técnica a día de hoy para el tratamiento de la bacteriemia por SARM son vancomicina y daptomicina. Otras opciones terapéuticas sólo están autorizadas a día de hoy para el tratamiento de infecciones de piel y partes blandas y/o neumonía, según el caso. Entre los lipoglicopéptidos, dispondremos de telavancina y oritavancina (derivados de la vancomicina) así como de dalbavancina (dereivada de la teicoplanina). Éste último ha sido el único empleado en un ensayo clínico en fase II en pacientes bacteriemia (relacionada Página 8 de 11

9 con catéter por S. aureus y S. coagulasa negativo) frente a vancomicina, mostrando resultados significativamente superiores a su comparador. Ceftaroline y ceftobiprole son cefalosporinas de 5ª generación con actividad frente a SARM, aunque aún no hay experiencia en pacientes con bacteriemia. Por último, tedizolid es una oxazolidinona derivada de linezolid. Los ensayos clínicos realizados hasta el momento muestran una no inferioridad frente a linezolid en infecciones de piel y partes blandas, aunque con una menor frecuencia de reacciones adversas gastrointestinales y hematológicas. Estos ensayos incluyeron 27 pacientes con bacteriemia de distinta etiología sobre los que no existen datos específicos publicados. Aunque parece probable que a medio plazo dispongamos de nuevas opciones terapéuticas, por el momento tendremos que seguir centrando nuestros esfuerzos en la optimización y/o las combinaciones de los antibióticos ya existentes. Página 9 de 11

10 Documentos clave: 1. Liu C, Bayer A, Cosgrove SE, Daum RS et al. Clinical practice guidelines by the infectious diseases society of america for the treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections in adults and children: executive summary. Clin Infect Dis. 2011; 52(3): Tong SY, Davis JS, Eichenberger E, Holland TL, Fowler VG Jr. Staphylococcus aureus infections: epidemiology, pathophysiology, clinical manifestations, and management. Clin Microbiol Rev. 2015; 28(3): Holland TL, Arnold C, Fowler VG Jr. Clinical management of Staphylococcus aureus bacteremia: a review. JAMA. 2014; 312(13): Gasch O, Camoez M, Domínguez MA et al; REIPI/GEIH Study Groups. Predictive factors for early mortality among patients with methicillin-resistant Staphylococcus aureus bacteraemia. J Antimicrob Chemother. 2013; 68(6): López-Cortés LE, Del Toro MD, Gálvez-Acebal J et al; REIPI/SAB group. Impact of an evidence-based bundle intervention in the quality-of-care management and outcome of Staphylococcus aureus bacteremia. Clin Infect Dis. 2013; 57(9): Kalil AC, Van Schooneveld TC, Fey Pd et al. Association between vancomycin minimum inhibitory concentration and mortality among patients with Staphylococcus aureus bloodstream infections: a systematic review and metaanalysis. JAMA. 2014; 312(15): Rodvold KA, McConeghy KW. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus therapy: past, present, and future. Clin Infect Dis. 2014; 58 Suppl 1:S Morata L, Mensa J, Soriano A. New antibiotics against gram-positives: present and future indications. Curr Opin Pharmacol ; 24: Página 10 de 11

11 Documentos a profundizar: 1. de Kraker ME, Wolkewitz M, Davey PG et al; BURDEN Study Group. Clinical impact of antimicrobial resistance in European hospitals: excess mortality and length of hospital stay related to methicillin-resistant Staphylococcus aureus bloodstream infections. Antimicrob Agents Chemother. 2011; 55(4): Soriano A, Marco F, Martínez JA et al. Influence of vancomycin minimum inhibitory concentration on the treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus bacteremia. Clin Infect Dis. 2008; 46(2): Hanses F, Spaeth C, Ehrenstein BP et al. Risk factors associated with longterm prognosis of patients with Staphylococcus aureus bacteremia. Infection. 2010; 38(6): Chong YP, Park SJ, Kim HSet al. Persistent Staphylococcus aureus bacteremia: a prospective analysis of risk factors, outcomes, and microbiologic and genotypic characteristics of isolates. Medicine (Baltimore). 2013; 92(2): Joseph JP, Meddows TR, Webster DP et al. Prioritizing echocardiography in Staphylococcus aureus bacteraemia. J Antimicrob Chemother. 2013; 68(2): Poovelikunnel T, Gethin G, Humphreys H. Mupirocin resistance: clinical implications and potential alternatives for the eradication of MRSA. J Antimicrob Chemother. 2015; 70(10): Townsend J, Pelletier J, Peterson G et al. Quality Improvement of Staphylococcus aureus Bacteremia Management and Predictors of Relapse- Free Survival. Am J Med En prensa. 8. del Río A, Gasch O, Moreno A et al; FOSIMI Investigators. Efficacy and safety of fosfomycin plus imipenem as rescue therapy for complicated bacteremia and endocarditis due to methicillin-resistant Staphylococcus aureus: a multicenter clinical trial. Clin Infect Dis. 2014; 59(8): Página 11 de 11