Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día

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1 Volumen 2. Número 1. Año 2003 Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día Revisiones Enfermedad de Crohn perianal Publicaciones españolas en revistas internacionales Los niveles séricos elevados de factor de necrosis tumoral alfa se asocian a falta de respuesta a infliximab en la enfermedad de Crohn fistulizante La mayor producción mucosa de factor de necrosis tumoral alfa en la enfermedad de Crohn puede regularse a la baja ex vivo mediante bacterias probióticas Azatioprina sin ciclosporina oral en el mantenimiento a largo plazo de la remisión inducida por ciclosporina intravenosa en la colitis ulcerosa grave refractaria a esteroides Resumen de artículos relevantes Respuesta de la colitis refractaria al tacrolimus (FK 506) intravenoso u oral Proctocolectomía restauradora laparascópica en una sola fase. Una alternativa al abordaje convencional? Terapéutica breve Talidomida en la enfermedad inflamatoria intestinal Noticiario Publicación de GETECCU para Formación Continuada

2 Director M. A. Gassull Secretario A. Obrador Comité Editorial R. Alós F. Casellas J. Clofent E. Domènech M. Esteve I. Fernández Blanco J. Gisbert F. Gómez Camacho F. Gomollón J. Hinojosa S. Lledó A. López San Román J. Martí Ragué J. F. Martínez-Salmerón J. Nerín P. Nos J. Panés V. Ruiz Ochoa C. Saro J. A. Solís-Herruzo Editor para artículos españoles en revistas internacionales F. Gomollón Editor para resumen de artículos relevantes J. Hinojosa Editor para terapéutica breve A. Obrador S.V: 367-R-CM Depósito Legal: M Avda. Filipinas, 1 bis- 7º Madrid de la edición: Adalia farma del contenido: GETECCU de la distribución: Laboratorios FERRING Reservados todos los derechos sobre esta publicación. Se prohibe la reproducción por cualquier medio o soporte del contenido total o parcial de esta publicación sin la autorización expresa del editor.

3 SUMARIO Editorial 1 Revisiones Enfermedad de Crohn perianal 2 J. Hinojosa, R. Alós Publicaciones españolas en revistas internacionales F. Gomollón High serum tumor necrosis factor alfa levels are associated with lack of response to Infliximab in fistulizing Crohn s disease 16 (Los niveles séricos elevados de factor de necrosis tumoral alfa se asocian a falta de respuesta a infliximab en la enfermedad de Crohn fistulizante) Increased mucosal tumour necrosis factor alfa production in Crohn s disease can be downregulated ex vivo by probiotic bacteria 17 (La mayor producción mucosa de factor de necrosis tumoral alfa en la enfermedad de Crohn puede regularse a la baja ex vivo mediante bacterias probióticas) Azathioprine without oral ciclosporin in the long-term maintenance of remission induced by intravenous ciclosporin in severe, steroid-refractory ulcerative colitis 18 (Azatioprina sin ciclosporina oral en el mantenimiento a largo plazo de la remisión inducida por ciclosporina intravenosa en la colitis ulcerosa grave refractaria a esteroides) Resumen de artículos relevantes J. Hinojosa Response of refractory colitis to intravenous or oral tacrolimus (FK 506) 19 (Respuesta de la colitis refractaria al tacrolimus (FK 506) intravenoso u oral) One-stage laparoscopic restorative proctocolectomy. An alternative to the conventional approach? 21 (Proctocolectomía restauradora laparascópica en una sola fase. Una alternativa al abordaje convencional?) Terapéutica breve A. Obrador Talidomida en la enfermedad inflamatoria intestinal 22 Noticiario 26

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5 EDITORIAL En los últimos años hemos asistido a un crecimiento importante de los conocimientos inmunológicos y genéticos, por mencionar sólo dos campos científicos relacionados con la enfermedad inflamatoria intestinal. Al mismo tiempo vemos, como sucede en toda la biomedicina, que las fronteras entre las ciencias básicas y aplicadas se van difuminando y las interacciones entre el laboratorio básico, los estudios experimentales y la clínica aumentan. Ante esta situación creemos pertinente comentar brevemente lo que puede suponer para el médico práctico este nuevo entorno. El tratamiento con inhibidores del TNF-α ha despertado un nuevo interés y ha ampliado los conocimientos sobre los mecanismos fisiopatológicos que subyacen en la enfermedad inflamatoria intestinal y especialmente en la enfermedad de Crohn. Toda la cascada inflamatoria local a nivel celular, mediadores de la inflamación, relación con la red vascular y nerviosa y su repercusión sistémica pueden encontrarse bien representados en la enfermedad inflamatoria intestinal. Posiblemente, en la historia de la enfermedad inflamatoria intestinal no encontraríamos un período en el cual pudiéramos contabilizar tantos fármacos que están en experimentación como en la actualidad. Las investigaciones terapéuticas han contribuido notablemente al conocimiento de los mecanismos de la inflamación. La mayoría de los nuevos fármacos centran su mecanismo de acción en un punto concreto del proceso inflamatorio y, por ello, los resultados en una enfermedad pueden trasladarse, con todas las precauciones, a otra enfermedad con un proceso inflamatorio parecido. Un ejemplo bien conocido de lo que venimos diciendo es el de la artritis reumatoide y la enfermedad de Crohn. Recientemente, en una revista médica de gran impacto hemos podido ver la coincidencia en el mismo número, de dos artículos dedicados al tratamiento de la enfermedad de Crohn y de la esclerosis múltiple con un anticuerpo monoclonal recombinante contra la integrina α4, natalizumab, y el editorial, comentaba conjuntamente ambos artículos. Por otra parte, hemos podido conocer en los últimos años los avances realizados en el conocimiento de diferentes genes implicados en el aumento de riesgo de la enfermedad de Crohn. Como cabía esperar en las enfermedades poligénicas, la distribución geográfica del gen más relevante, el NOD2, no es homogénea y por los datos disponibles hasta el momento parece ser que no afecta apenas a los pacientes japoneses con enfermedad de Crohn. Aunque los conocimientos genéticos han sido importantes, hay un aspecto que requerirá pasos importantes para dilucidar mejor los mecanismos fisiopatogénicos de la enfermedad inflamatoria intestinal. Nos referimos concretamente a la relación entre la carga genética que predispone a la enfermedad y los factores ambientales del entorno (dieta, hábitos, posibles contaminantes, etc.), y también a los condicionantes metabólicos de la luz intestinal y especialmente de la flora intestinal. Todos estos conocimientos parece que tendrán repercusión en la manera de tratar a los pacientes. Desde hace unos años sabemos la importancia del TPMT para tratar a los pacientes con azatioprina, pero es de esperar que la farmacogenómica nos aporte nuevos conocimientos que tendremos que incorporar a la práctica diaria. Por todo ello, los médicos en formación deberán incorporar estos elementos de ciencias básicas que explican los mecanismos moleculares de las enfermedades y, los médicos ya formados deberán hacer un esfuerzo para intentar entender estos nuevos conocimientos para que la práctica clínica sea algo más que aplicar mecánicamente unos conocimientos más o menos empíricos sin llegar a entender el porqué de los mismos. 1 Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 2 - Nº

6 REVISIONES Enfermedad de Crohn perianal Joaquín Hinojosa, Rafael Alós Hospital de Sagunto, Valencia. DEFINICIÓN Y CLASIFICACIÓN DE LAS LESIONES Bajo la denominación de enfermedad perianal (EPA) se incluyen las anomalías anorrectales (fisura, fístula y absceso, los repliegues cutáneos y la maceración perianal) presentes en los pacientes con enfermedad de Crohn (EC) de cualquier otra localización, o en los que los hallazgos anorrectales son compatibles con dicha enfermedad, pero sin evidencia objetiva de la misma (1). Por otro lado, pueden aparecer complicaciones a largo plazo en el curso evolutivo de la enfermedad de Crohn perianal (ECP), como la estenosis anal por fibrosis y la incontinencia fecal por destrucción esfinteriana (2). Aproximadamente un 9% de los pacientes con EC debutan con patología anal o perianal, e incluso ésta puede preceder al inicio de los síntomas intestinales en varios años (1). La mayoría de los enfermos con EC presentan alguna anomalía perianal que suele ser asintomática hasta en el 70% de los casos. La incidencia de problemas anales en la EC varía enormemente según las series publicadas, oscilando entre el 20 y el 80% (2,3). Esta incidencia también es variable según que la EC afecte al intestino delgado o al colon. Así, entre el 22 y 71% de los pacientes con EC de intestino delgado presentan afectación perianal, mientras que estas cifras se incrementan en la enfermedad de Crohn del colon, oscilando entre el 47 y 92% (4). Esta variabilidad de frecuencia es debida a que en estos estudios no se incluyen todas las diferentes y posibles manifestaciones anales o perianales de la EC, bien sea porque las lesiones son asintomáticas, porque los estudios son retrospectivos o bien porque la definición exacta de afección anal es variable (3,5). Se conoce poco la historia natural de la las fístulas en la enfermedad de Crohn. En un estudio recientemente publicado, que recoge la totalidad de pacientes diagnosticados de enfermedad de Crohn entre 1970 y 1993 en el estado de Olmsted (Minnesota), el 20% desarrollan fístulas perianales, siendo el riesgo acumulativo a los 10 y 20 años del 21% y el 26%, respectivamente; el 34% de los pacientes desarrollan fístulas recurrentes, el 83% requieren tratamiento quirúrgico, la mayor parte de las veces cirugía menor, y hasta un 23% requieren resección intestinal (6). La EPA incluye tres tipos de lesiones: primarias, secundarias y concomitantes o casuales (Tabla I). Las lesiones primarias derivan del proceso patológico primario encontrado a nivel intestinal, reflejando la actividad general de la propia EC. Las lesiones secundarias son complicaciones mecánicas o infecciosas de las lesiones primarias, más que una manifestación directa de la EC. Las lesiones concomitantes (o casuales), no relacionadas directamente con la EC, hacen referencia a cualquiera de las lesiones anteriores, que pueden preceder a la aparición de la enfermedad con independencia de la misma (5). La afectación del periné por fístulas, abscesos o úlceras intratables se denomina enfermedad perineal, aunque en sentido estricto deben englobarse dentro del concepto de enfermedad perianal. Tabla I. Clasificación de las lesiones en la enfermedad perianal LESIONES PRIMARIAS LESIONES SECUNDARIAS LESIONES CONCOMITANTES Fisuras anales Fístulas subcutáneas Todas las anteriores con independencia Úlceras cavitadas Fístulas anovaginales de la propia enfermedad Colgajos cutáneos edematosos Fístulas rectovaginales Estenosis anal Absceso perianal Colgajos cutáneos 2 Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 2 - Nº

7 Revisiones Tabla II. Manifestaciones clínicas de la EPA Forma de presentación - Erosiones superficiales - Repliegues cutáneos (skin tags) - Fisura - Fístula - Absceso - Estenosis anal Características generales de las lesiones - Paucisintomáticas - Multiplicidad - Localización atípica Diagnóstico fácil en paciente con EC conocida MANIFESTACIONES CLÍNICAS El diagnóstico de EPA es fácil si se conoce la historia previa de EC del paciente. Sin embargo, si las manifestaciones anales son los primeros síntomas de la enfermedad, el diagnóstico puede ser difícil o pasar desapercibido. La EPA se manifiesta como erosiones superficiales, repliegues cutáneos, fisura, fístula, absceso o estenosis anal (7). Algunos hechos en estas lesiones sugerirán que se está ante una EC, como la multiplicidad de las mismas, la localización lateral de las fisuras, la profundidad de las úlceras anales y perianales, la estenosis anal y los múltiples orificios fistulosos (9). Además, se observa que estas lesiones son muy poco sintomáticas en relación con la magnitud de su aspecto macroscópico (Tabla II). El hallazgo más frecuente de la EC son los pliegues cutáneos, que constituyen un verdadero barómetro de actividad de la EC (7). Cuando la enfermedad está activa son edematosos, de aspecto cianótico o rosa translúcido y con ulceraciones evidentes, mientras que se vuelven rígidos, opacos y con las úlceras recubiertas por una fina capa de epitelio cuando la enfermedad está inactiva. Estos repliegues cutáneos pueden dificultar la higiene local y exacerbar la irritación perianal provocada por las deposiciones características de la EC. Las fístulas en la EC son la segunda manifestación en orden de frecuencia; pueden originarse en una fisura penetrante o en una glándula anal infectada, y es frecuente que existan varios orificios fistulosos externos no sólo en la región perianal sino en zonas más alejadas, como los glúteos, los muslos o los genitales (8). Estas fístulas son crónicas e indoloras salvo que exista pus a tensión, y la mayoría suelen ser bajas y simples, aunque hay una proporción relativamente alta de fístulas complejas (9). En las mujeres son también frecuentes las fístulas anovaginales o rectovaginales, sobre todo si hay afectación rectal. Las fístulas rectouretrales son excepcionales y se requiere un alto índice de sospecha para su diagnóstico, puesto que de lo contrario se pensará en una fístula enterovesical, que es mucho más frecuente. Es muy importante realizar una clasificación adecuada de las fístulas perianales pues ayuda a determinar cuál puede ser la aproximación al tratamiento quirúrgico más adecuado. En este sentido, la clasificación de Cardiff (UFS), descrita por Hughes en 1978 (10) y posteriormente modificada por este mismo autor (7), puede ser útil en el manejo de estos pacientes (5,11). Esta clasificación de la EPA está basada en la presencia de tres alteraciones: 1) úlceras, 2) fístulas/abscesos y 3) estenosis (Tabla III). Cada una de estas tres lesiones se puntúan de 0 a 2 en función de la severidad (0 = no presente, 2 = severa). Existe una clasificación subsidiaria (APD) para valorar las condiciones locales asociadas, la enfermedad proximal y la actividad de la enfermedad perianal (5) (Tabla IV). Así, mediante una puntuación concisa basada en estas dos clasificaciones se puede valorar de modo objetivo todo un conjunto de alteraciones, en vez de tener que proceder a descripciones Tabla III. Clasificación básica de Hughes-Cardiff para la ECP (UFS) U F S ULCERACIÓN FÍSTULA / ABSCESO ESTENOSIS 0: Ausente 0: Ausente 0: Ausente 1: Fisura superficial 1: Baja/superficial 1: Estenosis reversible a) anterior a) perianal a) espasmo canal anal b) lateral b) anovulvar/anoescrotal b) membranosa/rectodistal c) con pliegues cutáneos edematosos c) interesfinteriana c) espasmo y dolor sin sepsis d) anovaginal 2: Úlcera cavitada 2: Alta/compleja 2: Estenosis irreversible a) canal anal a) supraelevadora a) estenosis anal b) recto inferior b) alta directa (anorrectal) b) estenosis extrarrectal c) extensión a piel perineal c) alta compleja d) rectovaginal e) ileoperineal 3 Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 2 - Nº

8 Tabla IV. Clasificación subsidiaria de Hughes-Cardiff para la ECP (APD). A P D PATOLOGÍA ANAL ENF. INTESTINAL ACTIVIDAD ASOCIADA PROXIMAL LESIONES ANALES 0: Ninguna 0: Ausente 0: Activa 1: Hemorroides 1: Enf. rectal contigua 1: Inactiva 2: Neoplasia 2: Colon (excepto recto) 3: No concluyente 3: Otras... 3: Intestino delgado 4: Estudio incompleto subjetivas, confusas y demasiado extensas (12). Sin embargo, la practicidad de esta clasificación es discutible, pues los sistemas de clasificación deben no sólo definir de forma adecuada las lesiones, utilizando para ello una terminología similar, sino permitir una correcta valoración de su gravedad, evaluar la respuesta al tratamiento y analizar el pronóstico evolutivo. Por lo tanto, de los diferentes sistemas de clasificación utilizados (básicamente el de Hughes-Cardiff), el más preciso anatómicamente, y por lo tanto el más útil clínicamente, es la clasificación de Parks (13) (Figura 1). Este sistema utiliza el esfínter anal interno y externo como referencia para la clasificación de las fístulas y considera cinco tipos diferentes de fístulas: a) fístula superficial: el trayecto fistuloso se sitúa por debajo de ambos esfínteres anales; b) fístula interesfinteriana: el trayecto se localiza entre ambos esfínteres a nivel del espacio interesfinteriano; c) fístula transesfinteriana: el trayecto fistuloso atraviesa el esfínter anal externo desde el espacio interesfinteriano; d) fístula supraesfinteriana: el trayecto fistuloso atraviesa el espacio interesfinteriano hacia la porción superior del músculo puborrectal y penetra en el elevador del ano antes de dirigirse hacia abajo, hacia la piel; e) fístula extraesfinteriana: el trayecto se origina en el recto, atraviesa el elevador del ano y, por fuera del esfínter anal externo, alcanza la piel. Este sistema es el que debe utilizarse a la hora de evaluar la región perianal en los pacientes con enfermedad de Crohn fistulizante. De una forma más esquemática, estos diferentes tipos de fístulas pueden ser englobados en dos grandes grupos: fístulas simples y fístulas complejas (Tabla V). Las fisuras anales tienden a ser úlceras de gran tamaño y profundas; un tercio son múltiples, dos tercios son asintomáticas y la mayoría se sitúan en la línea media posterior, aunque pueden estar ubicadas en cualquier localización alrededor del ano (14). Suelen doler poco y, si lo hacen, hay que pensar en una infección subyacente. El absceso anorrectal es la principal causa de dolor en el paciente con EPA. Puede originarse en las ulceraciones profundas del canal anal o ser criptoglandular. Alrededor del 78% suelen ser abscesos simples, mientras que el 22% son complejos y en herradura (15). En ocasiones, si la región perianal está indurada por la misma EPA, es difícil precisar la localización exacta del pus. Las estenosis anales aparecen como consecuencia de abscesos isquiorrectales crónicos o mal drenados. En cualquier paciente con EPA es muy frecuente cierto grado de estenosis, que no suele dar sintomatología debido en parte a la relativa fluidez de las heces de los pacientes con EC, lo cual hace que no aparezcan molestias excepto cuando las estenosis son menores de 1 cm de diámetro (16). La incontinencia fecal suele ser de origen yatrogénico y no por la progresión o agresividad de la propia enfermedad. Otro problema que puede ser causa de dolor anal y que puede coexistir con la EC son las A - Fístula superficial B - Fístula inter-esfinteriana C - Fístula trans-esfinteriana D - Fístula supra-esfinteriana E - Fístula extra-esfinterriana Tabla V. Clasificación general de las fístulas perianales FÍSTULAS SIMPLES FÍSTULAS COMPLEJAS Fístulas bajas Fístulas altas simples complejas Parks AG et al. Br j Surg 1976; 63: 1-12 E C Figura 1. Clasificación de Parks de las fístulas. A B Esfínter anal externo D Fístulas superficiales Fístulas interesfinterianas Fístulas transesfinterianas bajas Fístulas transesfinterianas altas Fístulas supraesfinterianas Fístulas extraesfinterianas Fístulas con orificio interno por encima de la línea dentada Fístulas con múltiples orificios externos 4 Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 2 - Nº

9 Revisiones Tabla VI. Métodos diagnósticos para evaluar la EPA Exploración de la región anal, perianal y del periné Examen físico del canal anal (bajo anestesia) Radiología baritada - Defecografía Endoscopia Ecografía endoanal / perianal Ultrasonografía endoscópica transrectal (USE) Tomografía Axial Computerizada (TAC) Resonancia Magnética Nuclear (RMN) hemorroides, que cursan con la sintomatología característica de las mismas, la hidrosadenitis supurativa y el carcinoma de ano. DIAGNÓSTICO (Tabla VI) En la evaluación inicial de la EPA es fundamental realizar una correcta exploración de la región anal y perianal, así como del periné. Sería aconsejable realizar esta exploración conjuntamente con un cirujano y tener presente que en la enfermedad fistulosa, especialmente en las fístulas complejas, puede requerirse una exploración bajo anestesia que ayude a determinar con precisión la extensión de la enfermedad e incluso a poder evaluar el recto en el caso de pacientes con estenosis del canal anal; esta técnica puede, en manos expertas, proporcionar tanta información como una técnica de imagen (seguridad diagnóstica en dos estudios controlados similar a la de la resonancia magnética nuclear RMN y a la de la ecografía endoanal), considerándose como el patrón oro de referencia para la valoración de las fístulas perianales (17). En todos estos pacientes debe realizarse un examen endoscópico del recto (si es posible) para valorar la existencia de actividad inflamatoria rectal, fundamental a la hora de plantear la estrategia terapéutica más adecuada. Asimismo, es importante establecer la existencia de actividad inflamatoria y definir la gravedad del brote intestinal (parámetros biológicos de actividad, índices de actividad). De manera similar, las técnicas de imagen tienen su precisa indicación y deben de aplicarse adecuadamente. La ecografía endoanal/endorrectal es quizás el método de elección para la valoración de los pacientes con EPA, pues no sólo es una técnica diagnóstica (abscesos, trayectos fistulosos, integridad esfinteriana, detección de carcinoma) sino en ocasiones terapéutica (drenajes de colecciones purulentas, colocación de sedales); sin embargo, su eficacia viene limitada por la estenosis del canal anal, aunque en estos casos es un método complementario a la exploración anal bajo anestesia (18). Su sensibilidad y especificidad son superiores en la evaluación de los abscesos que en la de las fístulas (100% y 77% frente a 89% y 66%, respectivamente), siendo en estos casos su utilidad limitada para distinguir el orificio interno de las mismas y valorar las fístulas extraesfinterianas y supraesfinterianas (19). La resonancia magnética nuclear de la pelvis presenta una serie de ventajas respecto a otras técnicas de imagen en la evaluación del anorrecto y del suelo de la pelvis, especialmente en el contexto de enfermedad inflamatoria y de la sepsis perianal (20). La RMN proporciona una buena definición del suelo pélvico y de los tejidos perirrectales, especialmente de los planos interesfinterianos y del puborrectal, estando especialmente indicada en la valoración de las colecciones purulentas de la pelvis y en la demostración de fístulas ocultas, de la extensión de la enfermedad proximal y del nivel de la fístula, especialmente en los pacientes con sepsis perianal y con síntomas recurrentes refractarios al tratamiento. La seguridad diagnóstica de la RMN oscila entre el 69% y el 96%, siendo inferior a la de la ecografía endoanal (75%-98%) (19) (Tabla VII). La tomografía axial computarizada (TAC) es útil para identificar abscesos, fístulas y otras complicaciones no sospechadas (infiltración grasa del mesenterio y del retroperitoneo, sinus, adenopatías, etc.), aunque en la valoración de la EPA, especialmente en los trayectos fistulosos a nivel de la pelvis menor y el canal anal, su sensibilidad (24%-60%) es inferior a la de la ecografía endoanal y a la de la RMN (21). Un estudio realizado recientemente, que comparaba la exploración bajo anestesia, la ecografía endoanal y la RMN en la evaluación de las fístulas perianales, demuestra que la seguridad diagnóstica es similar con los tres métodos (ecografía 91% [75%-98%], RMN Tabla VII. Resonancia magnética nuclear (RMN) y ecografía endoanal en la valoración de las fístulas y abscesos perianales en la enfermedad de Crohn ABSCESOS FÍSTULAS Sensibilidad Especificidad Sensibilidad Especificidad ECOGRAFÍA 100% 77% 89% 66% RMN 55% 77% 48% 80% Orsoni et al. Br J Med 1999; 86: Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 2 - Nº

10 ABSCESO Sin clínica de EPA PACIENTE CON ENFERMEDAD DE CROHN FÍSTULA Inspección anal Tacto rectal Anoscopia PATOLOGÍA Clasificar las lesiones Calcular el IAEPA (si factible) FISURA ULCERACIÓN A, B y C A, B y C Drenaje Dilatación anal TRATAMIENTO MÉDICO Con clínica de EPA ESTENOSIS COLGAJO CUTÁNEO A = Ecografía endoanal B = TAC C = RMN Figura 2. Aproximación al diagnóstico y tratamiento de las lesiones perianales. 87% [69%-96%], exploración bajo anestesia 91% [75%-98%]) y que la combinación de dos técnicas (cualquiera de ellas) clasifica de forma adecuada el 100% de las lesiones, sugiriéndose que, desde un punto de vista práctico, debería realizarse más de una exploración y que la combinación a utilizar debería de basarse en la experiencia y disponibilidad de cada centro (17). En resumen, las técnicas de imagen son métodos sensibles y específicos para poder evaluar las lesiones y definir la actividad de la enfermedad perianal / perineal en los pacientes con enfermedad de Crohn. Desde un punto de vista práctico debería de realizarse más de una exploración y la combinación a utilizar debería basarse en la experiencia y disponibilidad de cada centro; en los pacientes con enfermedad perianal complicada debería realizarse una exploración bajo anestesia junto con alguna técnica de imagen para poder establecer el tratamiento médico / quirúrgico más adecuado. En la Figura 2 se representa la aproximación al diagnóstico de la EPA. VALORACIÓN DE LA ACTIVIDAD Y DE LA GRAVEDAD DE LAS LESIONES A la hora de valorar la gravedad y la actividad de las lesiones perianales la utilidad del índice de actividad de la enfermedad de Crohn (CDAI) es discutible, ya que no está diseñado específicamente para ello. Actualmente no existe ningún índice de actividad de la EPA que haya sido validado científicamente; sin embargo, con la finalidad de unificar criterios, es conveniente aplicar alguno de los ya existentes (Hughes, Goligher,Parks) para valorar la gravedad de la enfermedad, su pronóstico y la respuesta a los diferentes tratamientos (5,10,11,13). Recientemente, coincidiendo con la aparición de las nuevas terapias biológicas y con la finalidad de evaluar la respuesta al tratamiento médico, se ha introducido un sistema de valoración de actividad de las lesiones de los pacientes con enfermedad de Crohn con fístulas perianales que analiza el número de orificios que supuran tanto de forma espontánea como a la presión digital, utilizando estos datos para establecer los conceptos de remisión completa y parcial (22). Sin embargo, estas clasificaciones descritas son fundamentalmente morfológicas y evalúan poco la función o la calidad de vida de los pacientes, por lo que es necesario disponer de un índice funcional de actividad que valore el efecto de la enfermedad sobre aspectos esenciales de la calidad de vida, como sentarse, defecar, pasear, la capacidad para el trabajo y la participación en actividades sociales y sexuales (12). En este aspecto podría resultar útil el índice de actividad de la enfermedad perianal (PDAI; Perianal Disease Activity Index) propuesto por el grupo de estudio de la enfermedad inflamatoria intestinal de la Universidad McMaster (23) (Tabla VIII). Esta clasificación resulta interesante puesto que la EPA es manejada frecuentemente desde un punto de vista sintomático y, por eso, una valoración objetiva funcional podría resultar apropiada en la toma de decisiones. Asimismo, estudios recientes han podido demostrar la importancia que las técnicas de imagen poseen en la evaluación de los pacientes con enfermedad de Crohn perianal, no sólo desde el punto de vista del diagnóstico sino también del tratamiento. Así, tanto la ecografía endoanal como la ecoendoscopia endorrectal y la resonancia magnética nuclear (RMN) de la región perianal y perineal suponen un notable avance en la aproximación no sólo al diagnóstico, sino también al tratamiento de los pacientes. Un estudio en el que se analizaron mediante ecografía perianal el número, el tamaño, el contenido, la presencia de burbujas de aire Tabla VIII. Índice de actividad de la ECP de la Universidad McMaster (IAEPA) ESCAPES DOLOR/ GRADO RESTRICCIÓN TIPO ENFERMEDAD RESTRICCIÓN ACTIVIDADES INDURACIÓN ACTIVIDAD SEXUAL PERIANAL 0: Ausente 0: Sin restricción 0: Sin induración 0: Sin restricción 0: Ausente/pliegues cutáneos 1: Mínimo mucoso 1: Escaso/no restricción 1: Mínimo 1: Leve 1: Fisura anal o desgarro mucoso 2: Moderado moco/pus 2: Moderado/algunas limitaciones 2: Moderado 2: Moderada 2: < 3 fístulas perianales 3: Importante 3: Marcado y restricción 3: Marcado 3: Marcada 3: fístulas perianales 4: Incontinencia fecal 4: Severo dolor y limitación 4: Fluctuación/absceso 4: Total 4: Ulceración esfínter anal 6 Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 2 - Nº

11 Revisiones Tabla IX. Principios generales del tratamiento médico y quirúrgico de la enfermedad de Crohn perianal Tratamiento individualizado Tratar sólo síntomas y complicaciones Clasificar las lesiones Establecer si hay afectación rectal Tratamiento médico de la EC intestinal activa Evitar cirugía en presencia de proctitis Evitar grandes heridas quirúrgicas Preservar la función esfinteriana y el contacto con el intestino de las fístulas, antes y después del tratamiento médico con antibióticos y anti-tnfα, demostró que hay una mala correlación entre la respuesta clínica definida por el cierre de los orificios externos y los hallazgos ecográficos (presencia de burbujas aéreas y contenido líquido en el 50% de los casos) (24). Estos resultados han sido confirmados en un estudio de características similares realizado en el contexto del tratamiento con infliximab en pacientes con enfermedad de Crohn perianal, pero utilizando la RMN como técnica de imagen, sugiriéndose su utilización como índice de gravedad de las lesiones mediante la valoración de la extensión local de las fístulas, la existencia de afectación de la pared rectal y la presencia de actividad (hiperintensidad T2, presencia de cavidad y de absceso), siendo la sensibilidad y la especificidad para definir la inflamación activa del trayecto fistuloso del 90% y del 100%, respectivamente (25). Al analizar los resultados tras el tratamiento con el anti-tnfα, se pudo confirmar la mala correlación existente entre el número de trayectos fistulosos y el de orificios externos (r=0,15), existiendo diferencias significativas entre los pacientes respondedores y no respondedores (p < 0,05). Por lo tanto, estos resultados sugieren que las técnicas de imagen pueden tener un papel importante no sólo a la hora del diagnóstico sino, lo que parece más importante, como marcadores pronósticos de respuesta al tratamiento médico y de la recidiva. Las implicaciones para la práctica clínica son evidentes y posiblemente deberemos incorporarlas de manera sistemática en el control de la eficacia de las distintas terapias médicas. TRATAMIENTO MÉDICO El tratamiento de la EPA en los pacientes con enfermedad de Crohn debe ser siempre individualizado y, en general, lo más conservador posible. Los objetivos del tratamiento son obtener la mejoría sintomática y prevenir las complicaciones, recordando siempre que una cirugía agresiva (con la excepción del drenaje de los abscesos) puede tener consecuencias indeseables y que es aconsejable realizarla siempre en los periodos de inactividad de la enfermedad. En todos los casos se debe: a) conocer la extensión y la actividad de la enfermedad inflamatoria intestinal en otros tramos del tracto digestivo, ya que su tratamiento específico mejorará las manifestaciones perianales; b) valorar la participación del recto, y c) definir el tipo de lesiones presentes y establecer, si es posible, su actividad (Tabla IX, Figura 2). Tratamiento de la actividad intestinal Aminosalicilatos: no hay estudios controlados de su eficacia en el tratamiento de la EPA. Solamente un estudio abierto sugiere que los pacientes con EC rectal mejoran con el tratamiento con supositorios de 5-ASA (26) ; por lo tanto, administrados por vía rectal (supositorios, enemas, espuma), pueden mejorar las lesiones cólicas distales. Son, pues, eficaces para controlar la actividad inflamatoria intestinal (ileal, cólica o rectal), pero no la EPA en sí misma. Los corticoides sistémicos no están indicados como única opción en el tratamiento de la EPA y, aunque no hay evidencias de que puedan afectar a ninguna complicación fistulizante de la EC, por sus características catabólicas pueden aumentar el riesgo de rotura tisular y la formación de fístulas. Por el contrario, los corticoides tópicos (triamcinolona, metil-prednisolona) pueden usarse en el tratamiento de la enfermedad activa del recto distal o del canal anal (27). La budesonida, un glucocorticoide de acción tópica, no ha sido evaluada en el tratamiento de la EPA. Tratamiento farmacológico de la enfermedad perianal En el tratamiento de la EPA se han utilizado diferentes agentes farmacológicos (Tabla X). Antibióticos: Metronidazol es un antibiótico que ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de la EC ileal y de colon. De manera similar, y a pesar de la no existencia de ensayos clínicos controlados, ha demostrado su eficacia en el tratamiento de la EPA, produciendo una reducción significativa del drenaje de las fístulas (28-30) (Tabla XI). La dosis recomendada es de mg/kg/día durante 8-12 semanas. Tras su supresión se produce una recidiva precoz de los puntos de drenaje (60%), con una buena respuesta al re-tratamiento. Por ello, se aconseja una Tabla X. Tratamiento farmacológico específico de la EPA ANTIBIÓTICOS INMUNOSUPRESORES ANTICUERPOS MONOCLONALES Metronidazol Ciprofloxacino Azatioprina 6-mercaptopurina Ciclosporina Metotrexato Otros: Tacrolimus, micofenolato Infliximab 7 Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 2 - Nº

12 Tabla XI. Metronidazol y ciprofloxacino en el tratamiento de la EPA. Estudios abiertos Metronidazol n % respuesta % recidiva Bernstein LH RC 48 / RP 38 Brandt LJ RC 58 / RP Jakobovits RC 50 / RP 50 0 Ciprofloxacino n % respuesta % recidiva Wolf JL RC 40 / RP Turunen U RC RC = Respuesta completa; RP = Respuesta parcial reducción progresiva de la dosis (durante 6 meses), debiendo controlarse la posible aparición de efectos secundarios, especialmente la polineuropatía periférica; no hay ningún estudio controlado que haya evaluado la eficacia de las dosis bajas de metronidazol (250 mg) en el mantenimiento de la remisión. Aunque solamente hay dos estudios no controlados, actualmente se considera ciprofloxacino (500 mg/12 h) como un tratamiento alternativo a metronidazol (31,32) (Tabla XI). Por otra parte, asociado a metronidazol (750 mg/día) en pacientes refractarios a éste, induce la remisión o la mejoría de las lesiones hasta en un 65% de los pacientes (33). De manera similar a lo referido para metronidazol, y aunque no hay datos de ensayos clínicos controlados, existe el consenso de que muchos pacientes requieren tratamiento de mantenimiento con este fármaco para prevenir la recidiva. Inmunosupresores Azatioprina/6-mercaptopurina: Los datos derivados del estudio inicial de Present (34) confirman la eficacia de los inmunosupresores clásicos en el tratamiento de la EC fistulizante (remisión completa, respuesta parcial y no respuesta de las fístulas en el 39%, 26% y 35% de los pacientes, respectivamente). En un meta-análisis de 5 estudios controlados frente a placebo posteriormente realizado, que analiza la eficacia de azatioprina y 6-mercaptopurina en el tratamiento de la EC, se confirma la eficacia de estos fármacos en la inducción de la remisión en los pacientes con EPA (OR 4,44, IC 95%: 1,50-13,20) (34-39). Sin embargo, hay que ser cautos a la hora de analizar estos resultados, ya que el examen fue ad hoc y solamente uno de los ensayos clínicos contemplaba como objetivo primario el cierre de las fístulas en los pacientes con EPA asociada. A menudo estos agentes se introducen para el tratamiento de los pacientes con EC corticodependiente y EPA asociada; la indicación de su uso en los pacientes con EPA sería en los no-respondedores al tratamiento antibiótico combinado que presentaran una recidiva precoz o fístulas complejas. Aunque la dosis óptima de estos inmunosupresores no ha sido establecida para el tratamiento de la EPA, se aceptan inicialmente las mismas que para el tratamiento de la EC en situación de corticodependencia o corticorresistencia, es decir, 2,5 mg/kg/día para azatioprina y 1,5 mg/kg/día para 6-mercaptopurina, debiéndose tener presente que el tiempo medio de respuesta es de 3-6 meses antes de considerar fracasado el tratamiento inmunosupresor. Tras la obtención de la remisión, el tratamiento inmunosupresor debe mantenerse teóricamente de forma indefinida. Sin embargo, no se ha realizado ningún ensayo clínico controlado con azatioprina/6-mercaptopurina cuyo objetivo primario sea el cierre de las fístulas en la enfermedad de Crohn perianal. Ciclosporina: su indicación principal es el tratamiento de la enfermedad perianal activa y de las fístulas refractarias al tratamiento médico convencional. El análisis de 7 estudios no controlados, en los que se evalúa su eficacia en el tratamiento de la EPA, confirman que la vía intravenosa es la más adecuada, la dosis óptima es de 5 mg/kg/día, el tiempo de cierre varía entre 4 días y 4 semanas con una mediana de respuesta de 2 semanas, el cierre inicial de las fístulas es del 76% (0-100%) y el cierre mantenido del 55% (0-100%), no observándose diferencias entre los diferentes tipos de fístulas. Asimismo, aunque en 4 de estos estudios se utilizó ciclosporina oral (8-10 mg/kg/día) y aparecieron un mayor número de fracasos, no existe experiencia alguna que haya evaluado la nueva solución neoral de ciclosporina en el tratamiento de la EPA (40-45). Por lo tanto, la ciclosporina intravenosa debería ser utilizada como tratamiento inicial para obtener una rápida remisión de la EPA y siempre como tratamiento puente hacia la utilización de azatioprina o 6-mercaptopurina. Es discutible la transición de ciclosporina intravenosa a ciclosporina oral para mantener la respuesta clínica, al menos en la actualidad, aunque puede realizarse esta transición administrando dosis orales de ciclosporina de 6-8 mg/kg durante al menos 3-6 meses, y siempre como puente hacia la utilización de azatioprina/6-mercaptopurina. Infliximab: es un anticuerpo quimérico monoclonal que bloquea la liberación y posterior unión del factor de necrosis tumoral alfa a sus receptores específicos en las células diana, inhibiendo el proceso inflamatorio (46). Está indicado en el tratamiento de los pacientes con EC refractaria a esteroides e inmunosupresores (azatioprina/6-mercaptopurina, ciclosporina y metotrexato) y en la EC con fístulas enterocutáneas (pared abdominal y región perianal) refractarias a otros inmunosupresores (47). Ha demostrado ser significativamente superior al placebo en la obtención del 8 Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 2 - Nº

13 Revisiones cierre de las fístulas y en la reducción de los puntos de drenaje (55% y 68% frente a 13% y 26% del grupo placebo, respectivamente) (48). La dosis utilizada es de 5 mg/kg en perfusión intravenosa continua durante un periodo de tiempo no inferior a 2 horas (aconsejable 3 horas), repitiéndose a las 2 y 6 semanas de la primera dosis (total: 3 dosis). La mayoría de los pacientes responden después de la primera y la segunda dosis, y los que no lo hacen es poco probable que lo hagan a la tercera; en estos casos puede administrarse una dosis adicional de 10 mg/kg y verse la respuesta. La mediana de respuesta es de 4 meses, observándose una recidiva progresiva del drenaje (90% al año de la perfusión). Los resultados del estudio ACCENT-II, presentados en la reunión de la AGA de este año, confirman los resultados de eficacia referidos en el estudio inicial de Present respecto a la inducción de la remisión en los pacientes con enfermedad de Crohn fistulizante (83% de fístulas perianales) y, lo que es más importante, confirman la eficacia de los re-tratamientos a intervalos de 8 semanas para el mantenimiento de la misma (48% en el grupo de anti-tnfα frente a 27% en el de placebo). Asimismo, este estudio sugiere la mayor eficacia del tratamiento concomitante con azatioprina o 6-mercaptopurina, por lo que éstas deben mantenerse si previamente las llevaba el paciente e introducirse en el caso de que no las hubiera recibido (49). Hay numerosos estudios no controlados que han analizado la eficacia de infliximab en el tratamiento de la EC fistulizante, con respuestas completas y parciales que oscilan entre el 25%-30% y el 40%-50%, respectivamente. En este sentido, los resultados preliminares de un estudio multicéntrico realizado en nuestro país sobre 40 pacientes con EC fistulizante confirman la eficacia del infliximab en la inducción de la remisión (respuesta completa: 30%; respuesta parcial: 17%; ausencia de drenaje sin cierre: 30%; falta de respuesta: 22%) (50). Sin embargo, es prioritario establecer bien los criterios de remisión completa y parcial para poder comparar los resultados de los diferentes estudios. Aunque no existen factores clínicos que predigan la respuesta al infliximab, y los biológicos (genéticos e inmunológicos) (51,52) son difíciles de aplicar en la clínica diaria, la introducción de la ecografía endoanal y perineal en la evaluación de la respuesta a las terapias biológicas ha sugerido que hay una mala correlación entre la respuesta clínica definida por el cierre de los orificios de drenaje y la persistencia de actividad a nivel de los trayectos fistulosos (presencia de burbujas de aire y contenido líquido en el 50% de los casos, con cierre del orificio externo) (24). Un estudio de características similares realizado en el contexto del tratamiento con infliximab en pacientes con enfermedad de Crohn perianal pero utilizando la RMN como técnica de imagen, ha confirmado la mala correlación existente entre la valoración clínica y los hallazgos radiológicos (r = 0,15), existiendo diferencias significativas entre los pacientes respondedores y no respondedores (p < 0,05) (25). Por lo tanto, estos resultados sugieren que las técnicas de imagen pueden tener un papel importante no solo a la hora del diagnóstico sino, lo que parece más importante, como marcadores pronósticos de respuesta al tratamiento médico y de la recidiva. Estos resultados vienen a explicar el que, a pesar de que alrededor del 60% de los pacientes tengan una respuesta parcial o completa, el tratamiento con infliximab no ha sustituido a la necesidad de cirugía en gran parte de los pacientes con EC fistulizante. Metotrexato: No hay estudios controlados que evalúen la eficacia de este agente en el tratamiento de las fístulas en la EC. En un estudio no controlado reciente, metotrexato intramuscular (25 mg) favorece el cierre de las fístulas en el 25% de los casos y reduce el flujo en el 31% (56% de respuestas), pero este efecto desaparece al reducir la dosis o cambiar al metotrexato oral (53). Tacrolimus: diferentes notificaciones han señalado que este agente puede ser eficaz en el tratamiento de la EPA para inducir la remisión y como puente hacia el tratamiento con azatioprina/6-mercaptopurina (54-56). La serie más amplia publicada incluye a 11 pacientes con EPA que mejoran con tacrolimus oral (0,15-0,30 mg/kg) y de los que 7 (64%) obtienen el cierre de sus fístulas; el 73% (8 pacientes) mantienen la remisión tras la supresión de tacrolimus y la administración de azatioprina/6-mercaptopurina (56). Recientemente se ha notificado que tacrolimus administrado tópicamente (preparado para solución tópica a partir del oral o endovenoso, obteniendo una concentración final de 0,5 mg/kg) induce la remisión en 5 de cada 6 pacientes con úlceras perineales (57). Otros inmunosupresores: la escasa experiencia disponible sobre la eficacia de micofenolato, el CDP571, un anti-tnf humanizado, y talidomida no aconsejan su uso en el tratamiento de la EPA, al menos en la actualidad (58). Otros tratamientos Nutrición parenteral y enteral: Ningún estudio ha analizado de forma específica la eficacia de la nutrición parenteral en el tratamiento de la EC perianal. Asimismo, las dietas elementales carecen de eficacia en el tratamiento de las fístulas perianales (59). Oxígeno hiperbárico: se ha utilizado en el tratamiento de la EC, asumiendo que existe una alteración de la oxigenación tisular que facilita la proliferación de anaerobios. La elevación de la presión parcial de O2 9 Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 2 - Nº

14 Antibióticos Drenaje de abscesos. Valoración de actividad y gravedad de las lesiones Azatioprina 6-MP C y A Infliximab Cirugía Remisión Remisión Azatioprina 6-mercaptopurina Figura 3. Aproximación al tratamiento médico de la EPA. durante un periodo de tiempo de 90 minutos en cámara hiperbárica (2,5 atmósferas absolutas) ha demostrado su eficacia en la inducción de la remisión en 10 pacientes con fístulas perianales (50% remisión completa; 20% remisión parcial; 20 a 40 sesiones) (60-62). Este efecto se asocia a una reducción significativa de los niveles de TNF-α, interleucina-1 e interleucina-6 durante el periodo de tratamiento (63). Aunque el O2 hiperbárico puede ser útil como última opción en los pacientes con EC perianal crónica refractaria a otros tratamientos, o como complemento de la cirugía, deben realizarse estudios controlados antes de recomendar esta opción de tratamiento en el manejo de la EPA. En la Figura 3 se representa una aproximación al tratamiento médico de la enfermedad de Crohn perianal. TRATAMIENTO QUIRÚRGICO Las diferentes formas de manifestarse la EPA en un paciente con EC intestinal, y las numerosas combinaciones posibles de ésta última con cada una de las lesiones anales o perianales, dan una idea de la dificultad de poder abordar el tratamiento quirúrgico de un modo sencillo y sistematizado. Por este motivo creemos que es importante clasificar las lesiones perianales con el fin de conseguir grupos homogéneos de pacientes, para poder valorar la gravedad de la enfermedad, su pronóstico y la respuesta a los diferentes tratamientos (8,11). Sin embargo, esto es muy difícil en la práctica quirúrgica, puesto que sólo entre un 3 y un 5% de los pacientes con enfermedad de Crohn perianal van a ser candidatos a cirugía, por lo que resulta difícil establecer reglas quirúrgicas para el tratamiento de estos enfermos (16). Por todas estas razones, cualquier tipo de tratamiento quirúrgico deberá ser analizado de forma individualizada, en permanente colaboración entre el paciente, el gastroenterólogo y el cirujano, debiendo seguir unos principios básicos (Tabla IX): a) tratar los síntomas y las complicaciones; b) intentar clasificar las lesiones; c) tratar médicamente la EC intestinal subyacente; c) evitar grandes heridas quirúrgicas por el riesgo de que no cicatricen y queden sinus persistentes, y d) preservar la función esfinteriana cuando actuemos quirúrgicamente sobre la región anal (11,12,16). Lesiones perianales: indicaciones y técnicas quirúrgicas Las alteraciones perianales propias de la EC que pueden requerir intervención quirúrgica son variables e incluyen los pliegues cutáneos hipertróficos, los abscesos perianales, las fístulas, las fisuras, las úlceras del canal anal, las estenosis y las incontinencias por destrucción esfinteriana, aunque esta última puede ser yatrógena en un gran porcentaje de estos pacientes (2). Además, pueden aparecer otros procesos anales de modo concomitante que también pueden tener indicación de cirugía, como las hemorroides, la hidrosadenitis supurativa y el carcinoma anal (9,14). Desde un Tabla XII. Esquema terapéutico quirúrgico en las lesiones sintomáticas propias de la EPA en las que ha fracasado el tratamiento médico TIPO DE LESIÓN PROCTITIS SIN PROCTITIS Repliegues cutáneos No operar Operar sólo si dificultan higiene Fisura anal No operar Esfinterotomía en casos muy seleccionados Abscesos Drenaje Drenaje Estenosis Dilatación digital Dilatación digital Fístula simple (baja) Sedal Fistulotomía Fístula compleja (alta) Sedal Colgajo de avance endorrectal Fístula rectovaginal Sedal + ileostomía derivativa Colgajo cutáneo, rectal o vaginal Asociar o no estoma derivativo Sepsis perianal Ileostomía vs proctectomía Estoma derivativo y tratar fístulas 10 Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 2 - Nº

15 Revisiones Primer episodio Buena respuesta Reducción progresiva del antibiótico (3-6 meses) ABSCESO PERIANAL Drenaje Tratamiento antibiótico (Metronidazol, ciprofloxacino) No respuesta No fluctuación palpable Evaluar la región perirrectal Ecografía endoanal/rectal TAC pelvis menor RNM pelvis /anorrecto Absceso profundo drenaje Figura 4. Aproximación al tratamiento del absceso perianal en la enfermedad de Crohn. punto de vista práctico se puede resumir que la cirugía en la enfermedad de Crohn perianal puede ser de dos tipos: cirugía local, más o menos compleja, para el tratamiento específico de las lesiones perianales y cirugía mayor o radical, mucho menos frecuente y reservada para casos graves y complejos de EPA. En función del tipo de lesión anal, variará la indicación y la técnica quirúrgica (Tabla XII) Cirugía local Repliegues cutáneos: rara vez son subsidiarios de ser extirpados y, sólo si interfieren seriamente con la higiene local, se puede proceder a su exéresis mediante anestesia local (7,8). Abscesos: constituyen la causa principal de dolor anal o perianal. Más de un 75% suelen ser abscesos simples, mientras que el resto son complejos y con extensión en herradura (15). Una vez diagnosticado el absceso, se efectuará un drenaje quirúrgico lo antes posible mediante una simple incisión, extirpando un área mínima de piel. Con esta actuación va a aliviarse el dolor y se va a prevenir la extensión del absceso. Si se trata de cavidades grandes, puede ser útil dejar en su interior una sonda de tipo Pezzer para facilitar el drenaje e incluso para poder hacer irrigaciones. Entre el 45 y el 56% de los abscesos drenados recidivarán con posterioridad. Si tras la intervención la herida no cicatriza, se deberá a que hay una fístula subyacente en la mayoría de los casos (64). Cuando se drene un absceso deberá administrarse simultáneamente metronidazol o ciprofloxacino (Figura 4). Fístulas: el éxito del tratamiento quirúrgico de las fístulas se correlaciona con la ausencia de enfermedad rectal y con la inactividad de la EC en cualquier tramo del tubo digestivo (8). Por ello, siempre debe controlarse médicamente la EC intestinal preoperatoriamente, incluso con terapias agresivas. Las fístulas simples suelen tener un solo orificio externo y un recorrido bajo, con lo cual la mayor parte del esfínter quedará por encima del trayecto fistuloso (Tabla V). Estas fístulas sencillas no suelen tener proctitis asociada y la fistulotomía es la técnica de elección, con un 80% de buenos resultados (8,9) pero con problemas de incontinencia menor en un 10% de los casos. Si existiera proctitis limitada o riesgo de incontinencia, puede emplearse un sedal blando de drenaje a través de todo el recorrido de la fístula, o bien un colgajo de avance mucoso asociado a exéresis del trayecto desde el orificio fistuloso externo hasta el esfínter. Si existe proctitis en actividad, el tratamiento médico puede completarse con un sedal de drenaje, aunque hay autores que han logrado buenos resultados con la fistulotomía. Si las fístulas son complejas y no hay proctitis o ésta es limitada, el colgajo de avance mucoso, con exéresis y drenaje del trayecto fistuloso, es una buena opción con resultados satisfactorios entre el 60 y el 75% de los casos (65,66), pudiendo volverse a realizar en caso de fracaso; sin embargo, es preferible el empleo de sedales anudados laxamente para que actúen de drenaje en los casos de fístulas complejas sin proctitis. Pero lo habitual en estas fístulas es que exista afectación rectal, en cuyo caso el tratamiento de elección es el sedal de drenaje. En los casos de sepsis perianal grave con fístulas complejas, los sedales de drenaje se colocan para evitar heridas perineales grandes, prevenir la extensión de los abscesos o fístulas y disminuir el dolor. Además, con ello se preserva la función esfinteriana y se mantiene la continencia anal. Las diferentes series demuestran mejorías en el 90% de los pacientes, evitando o retrasando la proctectomía o la diversión fecal (67,68). Existe controversia acerca de cuánto tiempo debe permanecer el sedal, pues una vez retirado existe un alto índice de recurrencias. Por este motivo, algunos piensan que debe mantenerse indefinidamente, aunque otros opinan que el sedal debe ser el primer paso para una cirugía posterior definitiva, como el colgajo de avance o fistulectomía (69). Las fístulas anovaginales o rectovaginales aparecen en un 9% de las pacientes (70). Los mismos principios que se aplican para el tratamiento de las fístulas perianales sirven para este tipo de fístulas. La mayoría serán anovaginales y no requerirán tratamiento si son muy bajas u ocasionan pocos síntomas, aunque en alguno de estos casos se puede hacer una fistulotomía. Las rectovaginales están asociadas a ulceraciones profundas o proctitis y su aparición es un factor pronóstico desfavorable, pudiendo necesitar el paciente en algún momento un estoma derivativo o una proctectomía. Si el recto está sano o mínimamente afectado, existe buena función esfinteriana y no hay EPA activa, se 11 Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 2 - Nº

16 puede proceder a su reparación mediante un colgajo endorrectal, cutáneo o vaginal, obteniéndose cifras de curación de entre el 30 y el 70% (71), aunque estos últimos serían más factibles si hubiese algún grado de proctitis o zonas cicatriciales anorrectales. Si se trata de fístulas recidivadas, estos procedimientos suelen fracasar y debería considerarse una interposición muscular (gracillis, bulbocavernoso o esfinteroplastia) (72). En caso de existir EC activa a nivel del recto o perianal, se impone el tratamiento médico de la proctitis y, además, se puede considerar la práctica de una ileostomía derivativa. Fisuras y úlceras: aunque en un paciente con EC puede aparecer una fisura anal típica idiopática, lo habitual es que aparezcan úlceras relacionadas con la enfermedad y con unas características especiales. Normalmente son úlceras de gran tamaño y profundas; en un tercio de los casos son múltiples, en alrededor del 70% son asintomáticas y en la mayoría se sitúan en la línea media posterior, aunque pueden estar ubicadas en cualquier lugar del conducto anal (14). Suelen doler poco y, si lo hacen, hay que pensar en una infección subyacente. Debido a que suelen curar espontáneamente hasta en el 80% de los casos, no van a precisar intervención quirúrgica. Sólo se planteará la cirugía si la fisura es muy dolorosa y ha fracasado el tratamiento médico convencional (aplicación de nitroglicerina tópica, cremas con anestésicos locales e incluso, teóricamente, la toxina botulínica, aunque con ésta no existe experiencia documentada en la EC). De todos modos, en un paciente con EC que tenga una fisura anal dolorosa a pesar de todas estas medidas, y en el que se vaya a realizar una cirugía, estamos obligados a descartar otras causas de dolor, como el absceso interesfinteriano. Si la cirugía se indica, la técnica de elección es la esfinterotomía lateral interna, preferentemente cerrada, si no hay proctitis en actividad (14). Estenosis anal: por este motivo rara vez los pacientes llegan a presentar síntomas, debido a las deposiciones blandas características de la EC. Si aparece dificultad para evacuar, puede corregirse con dilatación digital mínima; las estenosis largas o asociadas a fístulas o enfermedad rectal grave pueden requerir una proctectomía (16). Incontinencia fecal: si está relacionada con la enfermedad de Crohn, la solución final para estos pacientes acaba siendo la diversión fecal o la proctectomía. Hemorroides internas: son muy poco frecuentes y en la mayoría de las ocasiones el tratamiento local con esteroides o pomadas anestésicas es suficiente. Si provocan rectorragia es muy difícil discernir si ésta se debe a las propias hemorroides o a la inflamación mucosa de la EC. En estas circunstancias la esclerosis hemorroidal puede ser diagnóstica y terapéutica. Rara vez se prolapsan y en estos casos se pueden emplear con gran cautela las ligaduras elásticas o la fotocoagulación por infrarrojos. Sin embargo, la posibilidad de que estos métodos provoquen úlceras, sepsis y estenosis debe sopesarse frente a sus posibles beneficios (8). Aunque la conclusión es que hay que ser lo mas conservadores posibles por los problemas mencionados (8,64), algún autor ha obtenido buenos resultados con la hemorroidectomía. Hidrosadenitis perianal: si se encuentra en fase supurativa, se drenará mediante incisión simple. Si está quiescente, se pueden extirpar las zonas afectas si no son muy grandes, pero siempre cerrando las heridas o aplicando colgajos cutáneos (73). Cirugía mayor o radical Los pacientes que presentan afectación del recto suelen presentar lesiones graves y sintomáticas que pueden ser muy difíciles de manejar, sobre todo por los síntomas de enfermedad rectal, como la urgencia evacuatoria y la incontinencia. Si el proceso anal se caracteriza por la presencia de numerosas fístulas, con sepsis perianal sin respuesta al tratamiento médico, la situación es mucho más difícil de tratar quirúrgicamente, incluso aunque no haya proctitis asociada (16). La complejidad en estos casos llega a tal extremo que se hace necesario recurrir a técnicas quirúrgicas más agresivas. Ileostomía derivativa: debe ser el primer paso a considerar ante una sepsis perianal grave, en los casos de ulceraciones profundas recurrentes y en las fístulas complejas o rectovaginales (74) ; con ella se deja en reposo el proceso inflamatorio perianal o colorrectal y se facilita el tratamiento quirúrgico definitivo bajo circunstancias más favorables. Con esta técnica se consiguen hasta un 80-90% de remisiones a corto plazo, pero un 70% acabarán en proctectomía por recurrencia de los síntomas a lo largo del tiempo, y en sólo un 10-22% se reconstruirá la continuidad intestinal (74,75). Los mejores resultados se obtienen cuando el recto no está afectado y la EC intestinal está inactiva. La ileostomía desfuncionalizante también puede emplearse como protección de las operaciones sobre la región anal, como en el caso de las fístulas rectovaginales. Procedimiento de Hartmann: esta intervención se suele realizar como paso intermedio antes de la proctectomía definitiva en los pacientes con proctitis y enfermedad anorrectal grave (76). Actuando de este modo podemos disminuir la incidencia de complicaciones de la herida perineal, como el sinus persistente, la infección, los retrasos en la cicatrización, etc. Resección de la enfermedad proximal: la resección del intestino delgado o el colon afecto de EC mejora la 12 Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 2 - Nº

17 Revisiones FÍSTULAS SIMPLES FÍSTULAS COMPLEJAS Con proctitis Sin proctitis Con o sin proctitis Antibióticos* Tratamiento local Tratamiento de la enfermedad rectal Sedal Fistulotomía Remisión Sedal Antibióticos* Infliximab No remisión No remisión Infliximab Azatioprina / 6-Mercaptopurina Azatioprina / 6-MP Retratamiento con infliximab? Colgajo endorrectal, drenaje trayecto o fistulectomía Infliximab** Ileostomía vs protectomía No remisión Remisión Recidiva Aumentar dosis infliximab** Otros inmunosupresores?*** Azatioprina / 6-MP Fistulotomía Ileostomía y repetir colgajo Figura 5. Algoritmo de tratamiento médico-quirúgico de las fístulas simples. * Metronidazol / ciprofloxacino; ** Infliximab 10 mg/kg dosis única; *** Ciclosporina / Tacrolimus. Figura 6. Algoritmo de tratamiento médico-quirúrgico de las fístulas complejas. * Metronidazol + ciprofloxacino; ** Infliximab 10 mg/kg dosis única. EPA, sobre todo si se elimina toda la enfermedad activa sintomática. Sólo el 29% de los pacientes con resección completa de su EC intestinal presentarán recurrencias de su enfermedad perianal. Proctectomía: aproximadamente entre el 9 y el 18% de los pacientes con enfermedad de Crohn perianal acabarán con una resección abdominoperineal y una ileostomía definitiva (77). La mayoría de las series incluyen en estos porcentajes, además de la EPA, la enfermedad colorrectal grave asociada a EPA, siendo esta última situación la responsable de más del 60% de las proctectomías (69,77). Sus indicaciones más habituales son la sepsis perianal grave refractaria al tratamiento médico-quirúrgico descrito, la estenosis rectal grave, las úlceras rectales progresivas con gran destrucción tisular y la incontinencia por destrucción esfinteriana secundaria a EPA grave. Cuando existe afectación colorrectal con enfermedad perianal grave asociada, el procedimiento de elección es la proctocolectomía e ileostomía, mientras que, si el recto no está afectado, las indicaciones de la proctectomía no están claramente establecidas. ESQUEMA TERAPÉUTICO DE LA ENFERMEDAD DE CROHN PERIANAL El tratamiento de la EPA debe individualizarse para cada paciente, siendo una combinación de tratamiento médico y de cirugía la mejor aproximación a su manejo. Establecer si el recto está afectado, identificar la presencia de abscesos y clasificar anatómicamente las fístulas son los tres puntos clave que deben guiar el tratamiento de la EPA. En las Figuras 2, 4, 5 y 6 se representan los algoritmos diagnósticos y terapéuticos de la EPA. 13 Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 2 - Nº

18 BIBLIOGRAFÍA 1. Morson BK, Lockhart-Mummery HE. Anal lesions in Crohn s disease. Lancet. 1959; ii: McKee RF, Keenan RE. Perianal Crohn s disease is it all bad news? Dis Colon Rectum. 1996; 39: Fielding FJ. Perianal lesions in Crohn s disease. J R Coll Surg Edin. 1972; 17: Rankin GB, Watts HD, Clifford S, Melnyk CS, Kellrey ML Jr. National Cooperative Crohn s Disease Study: Extraintestinal manifestations and perianal complications. Gastroenterology. 1979; 4: Hughes LE. Clinical classification of perianal Crohn s disease. Dis Colon Rectum. 1992; 35: Schwartz DA, Loftus EV, Tremaine WJ, Panaccione R, Harmsen WS, Zinsmeister AR, Sandborn WJ. The natural history of fistulizing Crohn s disease in Olmsted County, Minnesota. Gastroenterology 2002; 122: Alexander-Williams J, Speranza V, Hellers G, Hughes LE, Minervini S. Perianal lesions in Crohn s disease: a classification. Working Team Report 3, Roma Keighley MRB, Allan RN. 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20 PUBLICACIONES ESPAÑOLAS EN REVISTAS INTERNACIONALES F. Gomollón Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza High serum tumor necrosis factor alfa levels are associated with lack of response to Infliximab in fistulizing Crohn s disease Los niveles séricos elevados de factor de necrosis tumoral alfa se asocian a falta de respuesta a infliximab en la enfermedad de Crohn fistulizante Martínez-Borra J, López-Larrea C, González S, Fuentes D, Diéguez A, Deschamps EM, Pérez-Pariente JM, López-Vázquez A, de Francisco R, Rodrigo L. Am J Gastroenterol 2002; 97: Estudio realizado en 36 pacientes con enfermedad de Crohn fistulizante que recibieron tratamiento con infliximab. Previamente al tratamiento se determinaron en sangre los niveles de TNF-α, IL-1β, IL-6 y reactantes de fase aguda. Los pacientes que no respondieron al tratamiento (de acuerdo con criterios clínicos) mostraban unos niveles previos de TNF-α en sangre más elevados que los pacientes que sí respondieron al tratamiento. Los autores sugieren, por tanto, que la determinación de los niveles de TNF-α en sangre podría ayudar a seleccionar a aquellos enfermos con más probabilidades de respuesta al TNF-α. Comentario En relativamente poco tiempo, infliximab ha ocupado un sitio importante en el tratamiento de la enfermedad de Crohn, particularmente en dos grupos de pacientes: aquellos con enfermedad inflamatoria refractaria y los que presentan enfermedad fistulosa compleja (Am J Gastroenterol 2001; 96: ; APT 2000; 14: ). Sin embargo, los resultados de los estudios disponibles son muy difíciles de analizar, puesto que incluso los ensayos clínicos más grandes muestran importantes lagunas en su diseño (por ejemplo, el ACCENT I, Lancet 2002; 359: ). En todo caso, en todos los estudios se demuestra, como en el caso de otros agentes biológicos (Gastroenterology 2002; 122: ), una importantísima variabilidad interindividual en la respuesta inicial, e incluso intraindividual en el mantenimiento de la respuesta a medio o largo plazo (N Engl J Med 1997; 337: ; N Engl J Med 1999; 340: ; Am J Gastroenterol 2001; 96: ; Am J Gastroenterol 2000; 95: ). Teniendo en cuenta que el coste directo del fármaco es alto y que, en ocasiones, los efectos negativos son importantes, sería del máximo interés poder prever de antemano en qué pacientes se va a observar una respuesta y en cuáles no. En el estudio que comentamos, uno de los grupos españoles con más experiencia directa en el uso de infliximab analiza la posible utilidad de los niveles de varias citoquinas, y especialmente del TNF-α, en determinar quién va a responder y quién no. Los autores encuentran unos niveles mucho más elevados de TNF-α en el suero de los pacientes no respondedores, que eran inicialmente mayores que en los respondedores. Sin embargo, la relevancia clínica de este estudio es difícil de interpretar. En primer lugar, sólo se encuentra la citoquina (por otra parte biológicamente inactiva) en algunos pacientes, quedando los números a analizar reducidos a guarismos de muy escasa cuantía. Aunque hay diferencias estadísticas indiscutibles en las medias, el solapamiento entre los grupos es evidente y los niveles altos de sólo 4 no-respondedores explican todas las diferencias. Es más, sorprende que se mantengan los niveles en sangre durante todo el período de tratamiento, puesto que en presencia de infliximab los niveles deberían disminuir hasta ser prácticamente indetectables utilizando la técnica descrita (inmunológica). Aunque el sistema de medición del TNF-α es absolutamente diferente (en el estudio del grupo de Schreiber se mide la producción de la citoquina por células, no su nivel en sangre), estos resultados contrastan absolutamente con los del grupo de Schreiber (Lancet 2000; 356: ). Hasta disponer de resultados más contrastados, por tanto, no parece que los resultados de este estudio puedan afectar a la práctica clínica. En cambio, dos estudios recientes muy amplios sugieren que algunos datos clínicos pueden ayudar a predecir la respuesta. Severine Vermeire, del grupo del profesor Rutgeers, ha demostrado mediante un siste- 16 Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 2 - Nº