Melanoma metastásico

Transcripción

1 Selección del tratamiento en el melanoma maligno metastásico. Controversias y recomendaciones José Antonio López Martín HU 12 de Octubre- Madrid Melanoma: Melanoma metastásico Incidencia global en ascenso Edad de inicio menor que otros tumores Mal pronóstico, opciones limitadas de tratamiento: Supervivencia 1 año ~25% / 2 años ~10% 1 Hasta hace poco: NINGUN estudio aleatorizado mostró incremento en la supervivencia NINGUN tratamiento aprobado para pacientes previamente tratados 1 Korn EL et al. J Clin Oncol. 2008;26:

2 Supervivencia global de 7635 pacientes con melanoma metastásico según (A) el órgano metastatizado y (B) los valores de LDH sérica by American Society of Clinical Oncology Balch C M et al. JCO 2009;27: Subtipos clínico-moleculares de melanoma 15 Modificado de Curtin JA y cols. NEJM

3 Tratamiento del melanoma metastásico Tratamientos locorregionales: Cirugía Radioterapia Otros Tratamiento sistémicos: Quimioterapia Inmunoterapia Tratamientos anti-diana Alquilantes Fármacos activos en melanoma en estudios de fase 2-3 (devita PPO 9e. 2011) Fármaco Pacientes evaluables Tasa Respuestas Objetivas (%) 95%CI (%) Dacarbazina 2, Temozolomida Nitrosoureas Lomustina Fotemustina Análogos Platino Cisplatino Carboplatino Agentes interaccionan microtúbulos Paclitaxel Docetaxel Vincristina Vinblastina Vindesina

4 Supervivencia global de pacientes con melanoma avanzado según el tratamiento DTIC Fotemustina Garbe C et al. The Oncologist 2011;16:5-24 Dacarbazina (DTIC) FDA lo aprueba en 1975 No hay estudios frente a tratamiento de soporte Diversos esquemas en monoterapia y en combinación Tasa respuesta: ~8-20% Supervivencia: ~8 meses (?) 4

5 5

6 Conclusiones de revisiones sistemáticas y meta-análisis sobre el uso de DTIC en conclusión, los datos obtenidos en los últimos 30 años, y en particular en lo últimos 5, demuestran que el tratamiento con dacarbazina en monoterapia es equivalente al de las combinaciones de dicho fármaco con otros agentes, en términos de eficacia antitumoral y supervivencia Dacarbazina Dacarbazina está indicado para el tratamiento de pacientes con melanoma maligno metastatizado. Dacarbazina podrá ser administrado como agente único en dosis de 200 a 250 mg/m²/día i.v. durante 5 días cada 3 semanas en bolus o en perfusión rápida (de 15 a 30 minutos). También es posible administrar 850 mg/m² de área de superficie corporal el primer día y después una vez cada 3 semanas, en forma de perfusión intravenosa. 6

7 Profármaco que genera el metabolito activo de la dacarbazina tras hidrólisis Via oral Atraviesa barrera hematoencefalica Temozolomida J Clin Oncol 18: Temozolomida 1.9 meses DTIC 1.5 meses HR 1.37; p=0.012 Temozolomida 7.7 meses DTIC 6.4 meses HR 1.18 (IC 95% ); p=0.2 7

8 J Clin Oncol 18: EUROPEAN JOURNAL OF CANCER 47 (2011)

9 Supervivencia global mediana 9.16 m (Temozolomida) 9.36 m (Dacarbazina); Hazard ratio = 1.00, 95% confidence interval (0.86, 1.17). Supervivencia sin progresión 2.30 m (Temozolomida) 2.17 m (Dacarbazina); Hazard ratio = 0.92, 95% confidence interval (0.80,1.06). Fotemustina 1.9 meses DTIC 1.8 meses Fotemustina 7.3 meses DTIC 5.6 meses p=

10 TIEMPO HASTA DESARROLLO DE METASTASIS CEREBRALES Fotemustina 22.7 meses DTIC 7.2 meses. p=0.059 Indicaciones terapéuticas Melanoma maligno diseminado, incluidas las localizaciones cerebrales, para administración en monoterapia. Fotemustina Dosis recomendada: 100 mg/m 2. En monoquimioterapia simple el tratamiento comprende: Inducción: tres administraciones consecutivas con una semana de intervalo, seguidas de un período de lavado de 4 a 5 semanas, Mantenimiento: una administración cada 3 semanas. FECHA DE AUTORIZACIÓN: 05/11/99 10

11 J Clin Oncol 17: N Engl J Med 2011;364: RC (IL2+gp100) : 9% RC (IL2): 1% 11

12 Respuestas globales Respuestas objetivas Respuestas completas Respuestas completas 12

13 Supervivencia Supervivencia global Ipilimumab: Inmunoterapia de nueva generación: CTLA-4: Frena activación del linfocito T Ipilimumab: Anticuerpo monoclonal humano Bloquea el receptor CTLA-4 Potencia activación linfocito T Korman, Peggs and Allison: Adv. In Immunol 2006;90:

14 Ipilimumab: Inmunoterapia de nueva generación: CTLA-4: Frena activación del linfocito T Ipilimumab: Anticuerpo monoclonal humano Bloquea el receptor CTLA-4 Potencia activación linfocito T Korman, Peggs and Allison: Adv. In Immunol 2006;90: MDX010-20: Diseño Melanoma Metastásico Pretratado (N=676) ALEATORIZACION 3:1:1 Ipilimumab + gp100 Ipilimumab + placebo gp100 + placebo (N=403) (N=137) (N=136) 28 Hodi, FS, et al. N Engl J Med 2010;363:

15 MDX010-20: Pacientes incluidos (1) Edad (años) 29 Ipi + gp100 N=403 Ipi + pbo N=137 gp100 + pbo N=136 Media Género (%) Masculino Femenino Categoría M (%) M M1a M1b M1c Hodi, FS, et al. N Engl J Med 2010;363: MDX010-20: Pacientes incluidos (2) ECOG PS (%) Ipi + gp100 N=403 Ipi + pbo N=137 gp100 + pbo N= LDH (%) LSN > LSN Metástasis CNS (%) Hodi, FS, et al. N Engl J Med 2010;363:

16 MDX010-20: Supervivencia global Ipi + gp100 (A) Ipi (B) gp100 (C) Comparación HR p-valor Brazo A vs. C Brazo B vs. C Años Hodi, FS, et al. N Engl J Med 2010;363: MDX010-20: Supervivencia global Ipi + gp100 (A) Ipi (B) gp100 (C) Tasa supervivencia Años 3 4 Ipi + gp100 Ipi + pbo gp100 + pbo N=403 N=137 N=136 1 año 44% 46% 25% 2 años 22% 24% 14% 16

17 Eventos adversos relacionados con activación linfocitaria (iraes) 34 Cinética especial de la respuesta antitumoral a ipilimumab. Screening Semana 96 Respuesta duradera. No iraes Semana 12 Incremento inicial de la carga total de tumor (mwho PD) Respuesta a la semana 16 Cortesía de f K. Harmankaya, Viena Harmankaya K, et al. Presented at EADO 2009, Vienna, Austria 17

18 36 Ipilimumab: Respuesta SNC (CA : Cohorte A) Basal Semana 16 PR cerebral + global, de 11+ meses duración Heller KN, et al. ASCO J Clin Oncol 2011;29 (suppl; abstr 8581) 18

19 Ipilimumab: Respuesta SNC (CA : Cohorte A) Basal Semana 6 (PD) Semana 12 (PD) Semana 16 (PR) Semana 20 (PR) Semana 24 (PR) Respuesta duradera (24+ meses) pese a PD inicial Heller KN, et al. ASCO J Clin Oncol 2011;29 (suppl; abstr 8581) MDX010-20: Resumen Primer estudio aleatorizado en mostrar incremento en supervivencia en melanoma metastásico (HR=0.66, 0.68) Tasas de supervivencia en los brazos con ipilimumab 1 año: 44-46% frente a 25% 2 años: 22-24% frente a 14% Superioridad de ipilimumab en las variables secundarias de eficacia (PFS, RO) Hodi, FS, et al. N Engl J Med 2010;363:

20 YERVOY Indicaciones terapéuticas YERVOY está indicado para el tratamiento del melanoma avanzado (irresecable o metastásico) en adultos que han recibido tratamiento anterior. Posología y forma de administración El régimen de inducción recomendado de YERVOY es de 3 mg/kg, administrados por vía intravenosa a lo largo de un período de 90 minutos cada 3 semanas, con un total de 4 dosis. Los pacientes deben recibir el régimen de inducción entero (4 dosis) según lo toleren, independientemente de la aparición de nuevas lesiones o el crecimiento de lesiones existentes. Las evaluaciones de la respuesta tumoral se deben realizar sólo una vez terminado el tratamiento de inducción. Fecha autorización UE: 13/07/2011 Two Paradigms for Advancing the Therapy of Metastatic Melanoma Immunotherapy Target host Targeted Therapy Target tumor Courtesy Dr. Ribas 20

21 21

22 Melanoma with abnormal MAPK pathway BRAF inhibitors Vemurafenib Dabrafenib/GSK LGX818 MEK inhibitors Trametinib GDC-0973 Pimasertib MEK162 AZD6244 TAK, BAY, ERK inhibitor MERCK Georgina Long 2011 PI3K Akt mtor PTEN PI3K inhibitors mtor inhibitors 22

23 Vemurafenib: Tumor Response in clinical trials Flaherty 2010 [1] Sosman 2012 [2] Chapman 2011 [3] 1. Flaherty KT, et al. N Engl J Med. 2010;363: Sosman JA, et al. N Engl J Med. 2012;366: Chapman PB, et al. N Engl J Med. 2011;364: Phase III BRIM-3 trial: Study design Screening BRAF V600E mutation Stratification: Stage ECOG PS (0 vs 1) LDH (elevated vs normal) Geographic region Randomization n=675 Vemurafenib 960 mg po bid (n=337) Dacarbazine 1000 mg/m 2 iv q3w (n=338) Chapman. ASCO 2011, 2012 Co-primary endpoints were OS and PFS 23

24 Patient characteristics Dacarbazine (n=338) Vemurafenib (n=337) Median age, years Male, n (%) 181 (54) 200 (59) ECOG PS, n (%) (68) 229 (68) (32) 108 (32) Stage, n (%) Unresectable IIIc 13 (4) 20 (6) M1a 40 (12) 34 (10) M1b 65 (19) 62 (18) M1c 220 (65) 221 (66) LDH >ULN 142 (42) 142 (42) Chapman. ASCO 2011, 2012 Progression-free survival (February 01, 2012 cut-off) censored at crossover Progression-free survival (%) No. at risk Dacarbazine Vemurafenib Dacarbazine (n=338) Chapman. ASCO 2012 Vemurafenib (n=337) Time (months) Hazard ratio 0.38 (95% CI: ) Log-rank p<0.001 (post-hoc)

25 Overall survival (February 01, 2012 cut-off) censored at crossover Overall survival (%) No. at risk Dacarbazine Vemurafenib Dacarbazine (n=338) Median f/u 9.5 months Vemurafenib (n=337) Median f/u 12.5 months Chapman. ASCO Time (months) Hazard ratio 0.70 (95% CI: ) p<0.001 (post-hoc) Overall survival by baseline characteristic (February 01, 2012 cut-off) censored at crossover Factor All patients 675 Age: Sex: ECOG status: 0 1 <65 years 65 years Female Male Disease stage: IIIc M1a M1b M1c LDH: Normal Elevated Number of patients Favors vemurafenib Favors dacarbazine Chapman. ASCO Hazard ratio and 95% confidence interval 20 25

26 Selected adverse events (% of patients) Vemurafenib, n= 336 Dacarbazine, n= 282 Adverse events All Grade 3 Grade 4 All Grade 3 Grade 4 Arthralgia <1 - Rash Fatigue Photosensitivity LFTs 18 7 < Cutaneous SCC <1 <1 - Keratoacanthoma Skin papilloma 18 < Nausea Neutropenia <1 - < Discontinuations due to AE: 6% Vemurafenib; 4% Dacarbazine Chapman. ASCO 2012 Time to incidence of first cuscc/ka Median Median time 8 weeks (2 36) Time on vemurafenib (weeks) Median number of cuscc/kas per patient 1 (range 1 to 7) Each dot represents weeks to development of first cuscc/ka lesion Chapman. ASCO

27 BREAK-3: study design Primary endpoint: Investigator-assessed PFS > 95% power to detect HR of 0.33 Screened N=733 Dabrafenib 150 mg twice daily n=187 Enrolled n=250 3:1 randomization Stratification factors: unresectable stage III, stage IV; M1a+M1b vs M1c DTIC 1000 mg/m 2 IV every 3 weeks n=63 Cross-over allowed at radiologic PD Dabrafenib 150 mg twice daily n=28 (68% of PD patients) Secondary objectives: OS, ORR in both groups and after cross-over, PFS2 (after cross-over), duration of response, safety/tolerability and BRAF mutation assay validation BRAFV600Emutation detected by allele-specific PCR assay Hauschild ASCO 2012 Primary endpoint: PFS Investigator-assessed (cut-off: 19 December 2011) Hauschild ASCO 2012 On randomized study treatment at cut-off: dabrafenib 57%, DTIC 27% Median follow-up time: 4.9 months (dabrafenib 5.1 mos, DTIC 4.8 mos.) 27

28 An open-label pilot study of vemurafenib in previously treated metastatic melanoma patients with brain metastases. R. Dummer. J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; abstr 8548) Phase II two-cohort open-label study Screened (N = 325) Enrolled (n = 172) 1' Metastatic melanoma 1' Centrally confirmed BRAF V600E/K mutation 1' Asymptomatic brain metastases 1' No prior treatment with MEK or BRAF inhibitors Cohort A (n = 89) (No prior brain treatment) Cohort B (n = 83) (Prior brain treatment) Dabrafenib 150 mg BID Primary endpoint: intracranial response (investigator assessed, OIRR) for BRAF V600E mutation-positive patients Secondary endpoints: OIRR for BRAF V600K mutation-positive patients; ORR, DoR (intracranial and overall), PFS and OS for BRAF V600E/K mutation-positive patients DoR, duration of response; OIRR, overall intracranial response rate; ORR, overall response rate; PFS, progression-free survival Kirkwood. ASCO

29 No prior brain treatment: BRAF V600E maximal intracranial target lesion reduction Cohort A Cohort B Kirkwood. ASCO 2012 PFS / OS: BRAF V600E patients Kirkwood. ASCO

30 c-kit activated melanoma Imatinib in KIT-abnormal melanoma M1a M1b M1c KIT status (Exon 9:11:13:17:18: amplif) 2:14:8:3:5:3-80 Guo J et al, ASCO

31 Phase III Study Design Planned N = 514 Chemo-naïve ECOG PS 0-1 Stage IV cutaneous Measurable disease LDH levels 2.0 x ULN No current brain mets nab-paclitaxel (nab-p) 150 mg/m 2 IV days 1, 8, and 15, 28-day cycle 1:1 randomization stratified by: metastatic stage (M1a, M1b, and M1c) region (Australia, North America, Western Europe) baseline LDH (< 0.8 x ULN, x ULN, >1.1-2 x ULN) Dacarbazine (DTIC) 1000 mg/m 2 IV, day 1, 21-day cycle CT scan every 8 weeks in both arms Enrollment period April 2009 June 2011; Data cut-off June 30, 2012 Treatment until disease progression or unacceptable toxicity, patient/investigator discretion ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; LDH, lactate dehydrogenase; ULN, upper limit of normal Hersh, et al. Phase 3 Study of nab -Paclitaxel vs Dacarbazine in Chemotherapynaïve Patients with Metastatic Malignant Melanoma. Presented at: The Society of Melanoma Reserach; November 8-11, 2012; Los Angeles, CA. PFS by Independent Radiology Review CI, confidence interval Hersh, et al. Phase 3 Study of nab -Paclitaxel vs Dacarbazine in Chemotherapynaïve Patients with Metastatic Malignant Melanoma. Presented at: The Society of Melanoma Reserach; November 8-11, 2012; Los Angeles, CA. 31

32 OS: Planned Interim Analysis Hersh, et al. Phase 3 Study of nab -Paclitaxel vs Dacarbazine in Chemotherapynaïve Patients with Metastatic Malignant Melanoma. Presented at: The Society of Melanoma Reserach; November 8-11, 2012; Los Angeles, CA. Melanoma avanzado no resecable: Primera línea SI ENSAYO CLINICO DISPONIBLE? NO PACIENTE SINTOMATICO? EVOLUCION RAPIDA? SI NO VEMURAFENIB VEMURAFENIB IPILIMUMAB? SI ENSAYO CLINICO MUTACION BRAF V600? FARMACOS APROBADOS: DTIC, FOTEMUSTINA NO ENSAYO CLINICO DISPONIBLE? NO AGENTES ACTIVOS FUERA DE INDICACION : - Platinos - Taxanos - Alcaloides vinca o análogos sintéticos - Interferón alfa, Interleukina-2 - Ipilimumab SI ENSAYO CLINICO 32

33 Esquema de uso propuesto para ipilimumab. (3) Considerar radioterapia en pacientes con metástasis cerebrales. 33

34 Esquema de uso propuesto para ipilimumab. (4) monoterapia con dacarbazina, temozolomida, fotemustina, carboplatino e interleukina 2 (IL2). De todos ellos, la dacarbazina es considerada como el tratamiento de referencia. Existen estudios para la utilización de ipilimumab en primera línea de tratamiento, pero esta indicación no está autorizada y no existe suficiente experiencia acumulada como para avalar su uso en primera línea. Esquema de uso propuesto para ipilimumab. (5) En pacientes con la mutación BRAF V600 y enfermedad agresiva se debe considerar el uso de vemurafenib, tanto en 1ª como en 2ª línea; en pacientes con buen estado general se puede considerar el uso de inmunoterapia con dosis altas de IL-2 en base a la evidencia publicada. Dada la ausencia de estudios comparativos, se debe considerar la posibilidad de incluir a los pacientes en ensayos clínicos en marcha. 34

35 35