Tema 90 MELANOMA. Dr. L. Requena

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1 Tema 90 MELANOMA Dr. L. Requena DEFINICIÓN El melanoma es una proliferación neoplásica maligna de melanocitos, que casi siempre se origina a partir de los melanocitos de la unión dermoepidérmica. Mucho más raro es el origen de un melanoma a partir del componente intradérmico de un nevo melanocítico preexistente. ETIOLOGÍA Aunque la etiología del melanoma se desconoce, si se sabe que existen una serie de factores de riesgo que aumentan la posibilidad de desarrollar este tumor. Algunos de estos factores se deben a características de susceptibilidad individual, como son las personas de piel clara, que se broncean con dificultad tras la exposición solar y que tienen facilidad para la quemadura solar, con ojos azules y cabello rubio o pelirrojo. También sabemos que los pacientes que han tenido un melanoma tienen mayor riesgo de desarrollar un segundo melanoma. Los antecedentes familiares de melanoma, así como Tabla 1 Clasificación clínico-patológica de melanoma según la teoría de comportamiento biológico propuesta por Clark a) Melanomas con fase de crecimiento radial (horizontal) Melanoma lentigo maligno Melanoma de extensión superficial Melanoma acrolentiginoso b) Melanomas sin fase de crecimiento radial (horizontal) Melanoma nodular el padecer un síndrome del nevo displásico o síndrome BK (familias con un elevado número de nevos de Clark e incidencia familiar de melanoma), un número muy elevado de nevos melanocíticos (más de 50) salpicados por toda la superficie corporal y los nevos melanocíticos congénitos, más cuanto más grandes, también constituyen factores de riesgo. En los pacientes que sufren algunas de las enfermedades que cursan con defectos congénitos en los mecanismos reparadores del ADN, como el xeroderma pigmentoso, la neurofibromatosis o el síndrome de Cowden, también existe un riesgo aumentado de desarrollar un melanoma. Además existen factores de riesgo ambientales, como son la exposición prolongada a la radiación ultravioleta o los antecedentes de quemadura solar en la infancia. CLÍNICA La mayoría de los melanomas primarios de la piel se originan de novo, es decir sin relación con lesiones melanocíticas preexistentes, y en series amplias, parece ser que sólo un 15-20% de los melanomas se desarrollarían sobre nevos melanocíticos preexistentes. La lesión inicial consiste en una mácula, asimétrica, de coloración irregular, con bordes dentados y mayor de 6 mms de diámetro. Estas cuatro características clínicas, que constituyen la denominada regla ABCD del melanoma (A: asimetría, B: bordes irregulares, C: color abigarrado y D: diámetro mayor de 6 mms) también pueden observarse en lesiones melanocíticas benignas, por lo que no constituyen criterios absolutos. De acuerdo con la teoría del comportamiento biológico de los melanomas propuesta originalmente por Clark, existen cuatro variantes clínicopatológicas de melanoma (Tabla 1). En algunos melanomas, como el melanoma lentigo maligno, el melanoma de extensión superficial y el melanoma acrolentiginoso predomina la fase de crecimiento 369

2 Dermatología: Correlación clínico-patológica Figura 1. El denominado lentigo maligno consiste en una mácula de bordes irregulares y coloración no homogénea en una piel con daño actínico crónico de una persona de edad avanzada. Figura 2. Melanoma de extensión superficial en la pared anterior del abdomen. radial u horizontal durante periodos prolongados de tiempo. En esta fase de crecimiento radial el melanoma crece en el interior del epitelio de la epidermis y/o los anejos, pero sin invadir la dermis subyacente, y sólo después de un periodo de tiempo prolongado se iniciaría la fase de crecimiento 370

3 Melanoma Figura 3. Melanoma. Lesión asimétrica con distribución irregular del pigmento melánico y ulceración de la epidermis. Figura 4. Detalle de la figura anterior donde se observan melanocitos atípicos y pleomórficos, alguno de ellos en mitosis. vertical, en la que los melanocitos neoplásicos en su proliferación romperían la membrana basal que separa la epidermis de la dermis y la neoplasia penetraría en la dermis, con la posibilidad de invadir estructuras vasculares y producir metástasis a distancia. Según esta teoría de Clark, existirían melanomas sin fase de crecimiento radial u horizontal, en los que tiene lugar un crecimiento vertical desde fases muy iniciales de su desarrollo, invadiendo la dermis y con posibilidad de desarrollo de metástasis precoces. Estos últimos melanomas serían los denominados melanomas nodula- 371

4 Dermatología: Correlación clínico-patológica res, que son las formas clínico-patológicas de peor pronóstico. Según esta teoría de comportamiento biológico propuesta por Clark, el melanoma lentigo maligno, que clásicamente había sido denominado melanosis precancerosa de Dubreuilh o peca melanótica de Hutchinson, es una lesión que se origina en áreas de piel fotoexpuesta de la cara de personas de edad avanzada con daño actínico crónico. Como todos los melanomas cutáneos primarios, empieza por una fase de melanoma in situ, y en esta fase, también se denomina lentigo maligno. Clínicamente consiste en una mácula de pigmentación desigual, con bordes irregulares y geográficos (Figura 1) y es frecuente que en su evolución se desarrollen áreas de regresión espontánea. Es una lesión de crecimiento lento, pero con el tiempo y al cabo de un número de años variable de unos pacientes a otros, aparece un nódulo sobre la mácula preexistente que indica que ese melanoma está ya en fase de crecimiento vertical y entonces se denomina melanoma lentigo maligno. El melanoma de extensión superficial sería otro melanoma con tendencia a crecer, al menos inicialmente, con predominio de la fase de crecimiento radial y una extensión centrífuga o en mancha de aceite y sin tendencia a invadir la dermis o crecer verticalmente. Clínicamente, también consiste en una placa de coloración abigarrada con bordes irregulares. Las localizaciones preferentes son las piernas en mujeres y el tronco en hombres (Figura 2). Cuando sobre la placa aparece un nódulo es signo de que en ese melanoma de extensión superficial se ha iniciado ya la fase de crecimiento vertical. El melanoma acrolentiginoso es parecido al lentigo maligno, pero localizado en zonas de piel acral, como el lecho ungueal, los dedos de manos y pies o las palmas y las plantas. Es la única forma de melanoma que es más frecuente en individuos de raza negra y también se inicia como una mácula de coloración desigual y bordes irregulares. De acuerdo con Clark, el melanoma acrolentiginoso sería un melanoma más agresivo que el melanoma lentigo maligno. Por último, el melanoma nodular es el melanoma sin fase de crecimiento horizontal y con un crecimiento vertical desde estadios muy precoces de su desarrollo. Clínicamente, es una lesión tumoral, exofítica, negra o de pigmentación irregular, raramente acrómico y frecuentemente ulcerado. Es la forma clínica de peor pronóstico. Esta teoría de comportamiento biológico y la clasificación en cuatro formas clínico-patológicas diferentes de melanoma no es compartida por todos los investigadores. Así, Ackerman defiende un concepto unificado de melanoma. Según la teoría propuesta por Ackerman, el melanoma maligno es la misma neoplasia independientemente de su localización y morfología clínica. Empieza por una fase de proliferación de melanocitos en el interior de la epidermis y el epitelio de los anejos, y en esta fase Ackerman propone denominar la lesión melanoma in situ. Desde aquí la lesión puede extenderse a la dermis y originar metástasis a distancia, denominándose entonces la lesión como melanoma. En resumen, la fase de crecimiento radial de Clark equivaldría al melanoma in situ de Ackerman y la fase de crecimiento vertical de Clark es el melanoma de Ackerman. HISTOPATOLOGÍA Desde un punto de vista histopatológico, el melanoma presenta una serie de características tanto arquitecturales como citológicas que permiten distinguir este tumor maligno de las proliferaciones melanocíticas benignas. Arquitecturalmente, el melanoma es una lesión asimétrica, con una mala circunscripción en sus márgenes laterales (Figura 3), donde con frecuencia se observan melanocitos aislados extendiéndose lateralmente y salpicando capas altas de la epidermis (Figura 4). En el seno de la lesión, en las fases iniciales se observa que los melanocitos aislados predominan sobre los nidos o tecas de melanocitos, estos melanocitos aislados no son equidistantes unos de otros a nivel de la hilera basal de la epidermis y con frecuencia salpican las capas altas de la epidermis distribuyéndose con un patrón pagetoide. Cuando las células neoplásicas forman nidos, estos nidos tampoco son equidistantes unos de otros y muestran una morfología y un tamaño muy variable, lo que contrasta con la uniformidad de los nidos de los nevos melanocíticos. A lo largo de la unión dermoepidérmica y, más aún cuando penetran en la dermis, los nidos de melanocitos tienden a confluir unos con otros dando lugar a una infiltración en sábana de la dermis que destruye los anejos y estructuras dérmicas preexistentes. Los criterios citológicos son menos importantes para el diagnóstico y quizá el más importante es el pleomorfismo nuclear de los melanocitos neoplásicos. Aunque hay melanomas con un elevado número de mitosis y necrosis de melanocitos aislados, en otros no se observan estas anomalías citológicas. Un criterio histopatológico muy útil para diferenciar un melanoma de un nevo melanocítico es la ausencia de maduración en el melanoma. En las lesiones melanocíticas benignas se entiende por maduración la disminución del 372

5 Melanoma tamaño nuclear y un cambio morfológico de los melanocitos neoplásicos a medida que penetran en la dermis, desde los nidos de células epitelioides o tipo A en la unión dermo-epidérmica, a células linfocitoides o tipo B en la dermis superficial y a células fusiformes o tipo C en la dermis profunda. Esta maduración morfológica no se observa en el melanoma, que con frecuencia muestra melanocitos más epitelioides y con el núcleo más grande en las áreas profundas. La intensidad de la pigmentación y el infiltrado inflamatorio tienen menos valor diagnóstico y, más que su intensidad, a favor de melanoma va una distribución asimétrica a lo largo de toda la lesión del pigmento melánico y del infiltrado inflamatorio. Desde el punto de vista pronóstico, está claro que la posibilidad de metástasis a distancia a partir de un melanoma cutáneo primario se incrementa a medida que la lesión penetra en la dermis y fue también Clark el que propuso clasificar las lesiones cutáneas en cinco niveles de profundidad: Un melanoma de nivel I es un melanoma confinado al epitelio de la epidermis y/o de los anejos; un melanoma nivel II es un melanoma que ya infiltra la dermis papilar; un melanoma nivel III es un melanoma que infiltra la dermis hasta el límite que separa la dermis papilar de la reticular; un melanoma nivel IV es un melanoma que infiltra la dermis reticular y un melanoma nivel V es un melanoma que alcanza la hipodermis. Aunque los niveles de Clark guardan sin duda una buena correlación con el pronóstico, también presentan inconvenientes, como son el distinto espesor de la dermis de unas áreas cutáneas a otras (lo que determina que melanomas de un mismo nivel III o IV de áreas corporales distintas puedan tener un espesor muy diferente) o el hecho de que algunos melanomas crecen preferentemente como lesiones exofíticas, lo que determina que pueden alcanzar una gran masa tumoral con un nivel de Clark relativamente superficial. Por ello, Breslow propuso medir en mms el espesor de los melanomas, desde la capa granulosa (o el borde inferior de la úlcera si la lesión está ulcerada) hasta el melanocito neoplásico que infiltra más profundamente la dermis. Este espesor en mms constituye el denominado índice de Breslow y es aceptado unánimemente como el mejor marcador pronóstico del melanoma. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Clínicamente, un melanoma debe diferenciarse de otras lesiones cutáneas hiperpigmentadas como carcinomas basocelulares pigmentados, queratosis seborreicas irritadas y de morfología irregular, angioqueratomas, dermatofibromas hemosideroticos y tumores anexiales hiperpigmentados. Pero no debemos olvidar que algunos melanomas son amelanóticos y con frecuencia estas lesiones se confunden con granulomas piógenos sangrantes, poromas en las plantas de los pies u otras lesiones benignas. En todos estos casos, una biopsia resuelve fácilmente el diagnóstico diferencial. Ya hemos señalado que desde el punto de vista histopatológico, existen una serie de criterios que permiten diferenciar el melanoma de proliferaciones melanocíticas benignas, siendo la maduración de superficie a profundidad de la lesión el principal criterio a favor de benignidad. Sin embargo, existen algunos nevos melanocíticos benignos como el nevo de Spitz, el nevo penetrante profundo o el nevo persistente, por citar sólo algunos de ellos, que pueden mostrar hallazgos histopatológicos muy similares a los del melanoma. En estos casos se requiere experiencia para diferenciar estas lesiones de un verdadero melanoma, y aún los más expertos en la materia tienen grandes dificultades en algunos casos. TRATAMIENTO El tratamiento del melanoma consiste en la extirpación quirúrgica completa de la lesión. Si esta extirpación se lleva a cabo antes de que melanoma haya producido metástasis a distancia, el paciente estará curado, pero si ya se han producido metástasis el pronóstico es malo con independencia del tratamiento, porque ningún tipo de quimioterapia ni la terapia recientemente propuesta con altas dosis de interferón durante periodos prolongados de tiempo, han demostrado ser eficaces. Respecto al margen de extirpación, hemos asistido en los últimos años a una reducción en los márgenes de extirpación propuestos por los expertos y más que una cifra concreta, lo importante es estudiar toda la lesión con cortes seriados y asegurarse de que todos los márgenes laterales y profundos de extirpación están libres de tumoración. Recientemente se ha propuesto el estudio del ganglio centinela (suele ser el ganglio más cercano a la lesión cutánea y sería el primer ganglio en el que aparecería una metástasis ganglionar en caso de que esta se haya producido) como marcador pronóstico de melanomas de más de 1 mm de espesor máximo, pero también esta técnica esta actualmente sujeta a controversia y no todos los investigadores están de acuerdo en su utilidad. 373

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