11 kn. de publicación: ES kint. Cl. 6 : A61K 31/74

Transcripción

1 k 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 kn. de publicación: ES kint. Cl. 6 : A61K 31/74 C08L 9/00 A61K 31/80 12 k TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA T3 86 knúmero de solicitud europea: k Fecha de presentación : k Número de publicación de la solicitud: k Fecha de publicación de la solicitud: k 4 Título: Poliprenoles y fosfatos de poliprenilo para la inhibición de metástasis de tumores. k Prioridad: JP /88 k 73 Titular/es: Nisshin Flour Milling Co., Ltd , Nihonbashi-koami-cho Chuo-ku, Tokyo 3, JP k 4 Fecha de la publicación de la mención BOPI: k 72 Inventor/es: Okamoto, Yasushi; Tahara, Yoshiyuki y Mishima, Yoshio k 4 Fecha de la publicación del folleto de patente: k 74 Agente: Ungría Goiburu, Bernardo Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 Campo de la invención DESCRIPCION Esta invención se refiere a poliprenoles y fosfatos de poliprenilo de fórmula (I) que figura más adelante que tienen sus empleos como o en un medicamento para la inhibición de metástasis de tumores. Antecedentes de la invención Se han intentado hasta ahora diversos métodos para el tratamiento de tumores, que incluyen operación quirúrgica, radioterapia, fisioterapia tal como termatología y quimioterapia, solas o en combinaciones. En particular, la operación quirúrgica y la radioterapia son altamente eficaces en la eliminación de los tumores primarios. Incluso si, sin embargo, una detección temprana de un tumor primario y la eliminación de este por operación quirúrgica tienen éxito, las posibles metástasis del tumor pueden dar lugar a la muerte del paciente. Además, los tumores en órganos o regiones donde la operación quirúrgica es imposible pueden tratarse solamente mediante fisioterapia o quimioterapia. En tal caso, los posibles tumores metastáticos en otras regiones del cuerpo pueden conducir a menudo a la muerte del paciente, incluso si el desarrollo del tumor primario se ha inhibido con éxito. De esta forma, uno de los problemas más difíciles en el tratamiento de tumores es inhibir las metástasis. El proceso metastático de tumor consta de varias etapas que incluyen liberación de células a partir de tumores primarios, transferencia de estas a través de los vasos sanguíneos, adhesión a los demás órganos, e infiltración y proliferación de las células tumorales en ellos. El mecanismo de defensa de un organismo participa en dichas etapas. Recientemente, se ha aclarado parcialmente el mecanismo complejo de metástasis de tumores pero el mecanismo total no ha sido aclarado. Se han hecho numerosos estudios sobre el desarrollo de medicamentos para inhibir las metástasis de tumores, con pocos resultados con éxito. El mecanismo de las metástasis de tumores es complicado y no se ha aclarado completamente. Sin embargo, la relación entre el potencial metastático de las células tumorales y la estructura de cadena de sacáridos enlazados N-glicosídicamente sobre la superficie de las células ha sido investigada relativamente bien y se han obtenido algunos hallazgos importantes. Se sabía que la mayoría de las células tumorales tienen ramificación incrementada en cadena de sacáridos enlazados N-glicosídicamente sobre la superficie celular en comparación con las células normales, y que tal incremento se debe al aumento en la estructura GlcNAcβ1-6Man especial (en donde GlcNAc representa N-acetil glucosamina y Man representa manosa) en la cadena de sacáridos. Recientemente, James W. Dennis y colaboradores (Science Vol. 236, 82-8, Mayo 1987) ha informado que la presencia de la estructura GlcNAcβ1-6Man se asocia directamente con el potencial metastático de las células tumorales, y que las células tumorales que tienen más de tales estructuras exhiben potencial metastático más alto. El aumento y disminución en la estructura GlcNAcβ1-6Man de la superficie de las células tumorales puede determinarse utilizando L-PA, un tipo de lectina. La L-PA se enlaza específicamente a las cadenas de sacáridos que contienen la estructura GlcNAcβ1-6Man e inhibe la proliferación de las células dependiendo de la cantidad de dicha estructura presente (Science Vol. 236, 82-8, Mayo 1987). Por lo tanto, el aumento y disminución en la estructura GlcNAcβ1-6Man puede determinarse midiendo la sensibilidad de L-PA (susceptibilidad para inhibición de proliferación por L-PA) de las células tumorales específicas. Se ha investigado el efecto de muchos compuestos sobre la sensibilidad de L-PA de las células tumorales utilizando las propiedades mencionadas anteriormente de las células tumorales, y se ha encontrado que los poliprenoles y los fosfatos de poliprenilo permiten la reducción de la sensibilidad de L-PA de las células tumorales, a saber, la reducción en la estructura GlcNAcβ1-6Man. A partir de estos hechos, se ha encontrado que los poliprenoles y fosfatos de poliprenilo pueden inhibir eficazmente las metástasis de tumores. Algunos poliprenoles y fosfatos de poliprenilo se describen en Jpn. J. Cancer Res. (Gann), 76, 7-770, Agosto 198 y la Publicación LOP de patente japonesa N 3921/1987. Sin embargo, no hay referencia a sus empleos farmacéuticos como un medicamento para la inhibición de las metástasis de tumores. Patent Abstracts de Japón, Vol. 11, N 222, (C-43) [2669], 18 de Julio, 1987 y JP-A ( ) describe una composición farmacéutica que contiene dolicol como un componente activo que tiene actividad de aumento de la inmunidad suave y que es especialmente útil para el incremento 2

3 de la inmunidad de una persona que tiene resistencia física disminuida, tal como una persona mayor, o una enfermedad seria. Sin embargo, no existe indicación en este documento para la posibilidad para proporcionar composiciones farmacéuticas que inhiban las metástasis de tumores en los mamíferos. El objetivo de la presente invención es encontrar un medio para la inhibición de las metástasis de tumores. Como resultado de investigaciones intensas se ha encontrado que el objetivo de la presente invención puede lograrse por el empleo de ciertos poliprenoles y fosfatos de poliprenilo de fórmula (I) que figura a continuación, como un ingrediente activo para la elaboración de una composición farmacéutica para la inhibición de metástasis de tumores en un mamífero. Descripción de la invención Según un primer aspecto de la presente invenciónserefiereaelempleodeunoomás poliprenoles y fosfatos de poliprenilo que tienen la fórmula 3 C -C=C-C 2 C 2 -C= C-C 2 C 2 -C=C-C 2 C 2 -C-C 2 -C 2 OX (I) en donde -C 2 -C= C-C 2 - representa una unidad trans-isopreno, 3 C -C 2 -C=C-C 2 - representa una unidad cis-isopreno, -C 2 -C-C 2 -C 2 - representa una unidad dihidroisopreno, lesunnúmero entero de desde 2 a 8, l m n mes0óunnúmero entero de desde a 18, 4 0 nes0ó1, la suma de l y m está en el intervalo de desde 8 a, y X representa un átomo de hidrógeno ó-po 3 MM en donde M y M que pueden ser el mismo o diferentes es cada uno un átomo de hidrógeno o un catión monovalente (tal como sodio, potasio y amonio), o tanto M como M forman juntos un catión divalente (tal como calcio). Ejemplos representativos de los compuestos representados por la fórmula (I) anterior utilizados de acuerdo con la presente invención se dan a continuación. Sal diamónica de fosfato de solanesilo (Compuesto A) -C=C-C 2 C 2 -C= C-C 2 O-PO 3 (N 4 ) 2 8 3

4 α-dihidrodecaprenol (Compuesto B) -C=C-C 2 C 2 -C= C-C 2 C 2 -C-C 2 -C 2 -O Sal diamónica de fosfato de α-dihidrodecaprenilo (Compuesto C) -C=C-C 2 C 2 -C= C-C 2 C 2 -C-C 2 -C 2 O-PO 3 (N 4 ) 2 Poliprenoles mixtos que tienen 4 a átomos de carbono (Compuesto D) 3 C -C=C-C 2 C 2 -C= C-C 2 C 2 -C=C-C 2 O α-dihidropoliprenoles mixtos que tienen 0 a 6 átomos de carbono (Compuesto E) 3 C -C=C-C 2 C 2 -C= C-C 2 C 2 -C=C-C 2 C 2 -C-C 2 -C 2 O Sal diamónica de fosfato de dolicol mixto que tiene 7 a 1 átomos de carbono (Compuesto F) 3 C -C=C-C 2 C 2 -C= C-C 2 C 2 -C=C-C 2 C 2 -C-C 2 - -C 2 O-PO 3 (N 4 ) Fosfato de α-dihidrodecaprenilo (Compuesto G) -C=C-C 2 C 2 -C= C-C 2 C 2 -C-C 2 -C 2 O-PO 3 2 Sal disódica de fosfato de α-dihidrodecaprenilo (Compuesto ) -C=C-C 2 C 2 -C= C-C 2 C 2 -C-C 2 -C 2 O-PO 3 Na

5 Los compuestos A, B y C pueden prepararse por los métodos descritos en Jpn. J. Cancer Res. (Gann), 76, 7-770, Agosto La toxicidad aguda de estos compuestos es extremadamente baja. Por ejemplo, todos estos compuestos tienen LD 0 de más de 1 g/kg cuando se administran intraperitóneamente para ratones macho ICR. Los poliprenoles y los fosfatos de poliprenilo utilizados con arreglo a la presente invención pueden inhibir eficazmente las metástasis de células tumorales en un mamífero, como se muestra más adelante en los ejemplos. Por ejemplo, una adición de uno o más de los poliprenoles y fosfatos de poliprenilo a un cultivo de células de melanoma causa cambios estructurales en la cadena de sacáridos de la superficie de la célula. El efecto inhibitorio de estos compuestos sobre las metástasis de tumores se supone que se exhibe mediante un efecto sobre tal estructura de la superficie celular. Los poliprenoles y los fosfatos de poliprenilo son útiles para la inhibición de metástasis de varios tipos de tumores o cánceres malignos tales como cáncer de estómago, cáncer de esófago, cáncer de intestino delgado, cáncer de intestino grueso, cáncer rectal, cáncer de útero, cáncer de vejiga, cáncer de piel, melanoma, hepatoma, pancreatoma, cáncer de pecho, encefalofima y linfoma. Según un segundo aspecto la presente invención se refiere a una composición farmacéutica para la inhibición de metástasis de tumores en un mamífero que comprende como un ingrediente activo una cantidad eficaz para inhibir las metástasis de tumores de uno o más de los poliprenoles y fosfatos de poliprenilo de la fórmula -C=C-C 2 en donde C 2 -C= C-C 2 -C 2 -C= C-C 2 - representa una unidad trans-isopreno, 3 C -C 2 -C=C-C 2 - representa una unidad cis-isopreno, -C 2 -C-C 2 -C 2 - representa una unidad dihidroisopreno, 3 C C 2 -C=C-C 2 C 2 -C-C 2 -C 2 OX l m n (I) lesunnúmero entero de desde 2 a 8, 0 mes0óunnúmero entero de desde a 18, nes0ó1, la suma de l y m está en el intervalo de desde 8 a, y X representa un átomo de hidrógeno ó-po 3 MM en donde M y M que pueden ser el mismo o diferentes es cada uno un átomo de hidrógeno o un catión monovalente (tal como sodio, potasio y amonio), o tanto M como M forman juntos un catión divalente (tal como calcio). con la excepción de compuestos de fórmula (I) en donde l=2, m=12-18, n=1 y X=. Realizaciones preferidas de la composición farmacéutica de la presente invención son aquellas, en donde el ingrediente activo es

6 sal diamónica de fosfato de solanesilo, α-dihidrodecaprenol, fosfato de α-dihidrodecaprenilo, sal diamónica de fosfato de α-dihidrodecaprenilo, poliprenoles mixtos que tienen desde 4 a átomos de carbono, α-dihidropoliprenoles mixtos que tienen desde 0 a 6 átomos de carbono o sales diamónicas de fosfatos de dolicol mixtos que tienen desde 7 a 1 átomos de carbono Los poliprenoles y los fosfatos de poliprenilo utilizados de acuerdo a esta invención pueden administrarse para inhibir las metástasis de tales tumores o cánceres malignos como se citó anteriormente, por cualquier medio que produce contacto del agente activo con el emplazamiento de actuación en el cuerpo de un mamífero. Pueden administrarse solos, pero generalmente se administran con un soporte farmacéutico seleccionado sobre la base de la ruta elegida de administracióny la práctica farmacéutica normal. Pueden administrarse solos o en combinación con otros agentes antitumorales, o en asociación con otras terapias, por ejemplo, operación quirúrgica o fisioterapia tal como radioterapia. Los compuestos utilizados de acuerdo a la presente invención pueden administrarse también solos después de tal operación quirúrgica, fisioterapia (por ejemplo, radioterapia) o quimioterapia, para prevenir las metástasis de tumores. En cualquier caso, las metástasis de tumores se reduce significativamente con la consiguiente prolongación de la vida. La dosificación administrada variará dependiendo del modo y ruta de administración, edad, sexo y peso de los pacientes, naturaleza y alcance de los síntomas, tipo de tratamiento concurrente y frecuencia del tratamiento. Normalmente, una dosis diaria de ingrediente activo para el humano adulto puede variar desde a 00 miligramos por kilogramo de peso corporal para administración por vía oral y desde a 00 mg/kg o más para administración por vía parenteral. Los ingredientes activos, a saber, poliprenoles y fosfatos de poliprenilo definidos anteriormente, pueden administrarse por vía oral o por vía parenteral, por ejemplo, por inyección intramuscular, subcutánea o intravenosa, en varias formas de dosificación tales como comprimidos, cápsulas, polvos, disoluciones, emulsiones y suspensiones. Una emulsión oleaginosa es una forma de dosificación farmacéutica preferida para administración de los compuestos utilizados con arreglo a esta invención, a causa de su estabilidad aumentada y aplicabilidad ampliada. Así, según un tercer aspecto la presente invención se refiere a una emulsión oleaginosa para la inhibición de metástasis de tumores en un mamífero que comprende como un ingrediente activo una cantidad eficaz para inhibir las metástasis de tumores de uno o más de los poliprenoles y fosfatos de poliprenilo definidos anteriormente para las composiciones farmacéuticas de la presente invención. Las emulsiones oleaginosas pueden prepararse utilizando, además del ingrediente activo, aceites fisiológicamente aceptables tales como aceite de semilla de soja junto con coadyuvantes convencionales tales como emulsionantes, por ejemplo, lecitina de semilla de soja, lecitina de yema de huevo, agentes para ajustar la presión osmótica tales como glicerol; adyuvantes emulsionantes tales como ácidos alifáticos de 6- átomos de carbono, sales y monoglicéridos de estos para acelerar la emulsificación; y estabilizadores tales como colesterol, tocoferol, albúmina, polisacáridos y derivados amidas y ésteres de ácidos alifáticos para aumentar la estabilidad en almacenamiento. Las partículas en las emulsiones oleaginosas que contienen poliprenoles o fosfatos de poliprenilo se dividen finamente y no tienen más de 0 nm de diámetro de partícula medio. Las emulsiones oleaginosas son extremadamente estables durante el almacenamiento. Las emulsiones oleaginosas, cuando se administran a los animales experimentales, permiten esfuerzo eficaz de la actividad farmacológica de los ingredientes activos. Las emulsiones oleaginosas pueden administrarse parenteralmente por inyección intravenosa, inyección intramuscular o inyección subcutánea, o administrarse por vía oral después de encerrarlas en cápsulas. 6

7 La invención se ilustrará adicionalmente por los siguientes ejemplos. Ejemplo 1 Los compuestos A y C se probaron para el efecto inhibidor sobre las metástasis de tumores. Animal experimental: ratones C7BL/6 macho (de 6 semanas de edad). 1 Línea celular tumoral: melanoma B16-F. Método de prueba: Se les dio a los ratones 4x células de melanoma B16-F en 0,0 ml de medio RPMI 16 libre de suero en la almohadilla del pie de la pata posterior izquierda. Una suspensión del Compuesto A óc(0,1ó 0,2 mg) en 0,2 ml de suero salino fisiológico que contenía 1% de dimetilsulfóxido se administró intraperitóneamente en días alternos desde el día 1 hasta 27 días después de la inoculación de las células de melanoma. Durante este período, se observó mascroscópicamente el tamaño del tumor inoculado. En el día 28, se cortaron las patas de los ratones que sufrían el tumor y en el día 42 se sacrificaron los ratones. El número de nódulos metastáticos formados sobre la superficie del pulmón se contó para cada ratón. Los resultados se muestran en la Tabla 1. Se utilizaron animales por cada grupo. Tabla 1 2 Número de nódulos Inhibición de Dosis metastáticos metástasis Compuesto (mg/kg) media ± error standard (%) 3 Referencia -,4 ± 1,4 - A 3,0 ± 1,9 8 C 1,2 ± 0,8 94 C 0 0 Ejemplo Se probaron los compuestos G y para el efecto inhibidor sobre las metástasis de tumores. Se utilizaron el mismo animal experimental, línea celular tumoral y método de prueba que en el Ejemplo 1 excepto que se administró una suspensión del Compuesto G o en lugar del Compuesto A o C. El efecto inhibidor de los Compuestos G y era esencialmente el mismo que el del Compuesto C. Ejemplo 3 Se probaron los compuestos B, D, E y F para el efecto inhibidor sobre las metástasis de tumores utilizando el mismo animal experimental y línea celular tumoral que en el Ejemplo 1. Método de prueba: Se dio a los ratones 4x células de melanoma B16-F en 0,0 ml de medio 16 RPMI libre de suero en la almohadilla del pie de la pata posterior izquierda. Se administró intraperitóneamente una disolución de Compuestos B, D, E o F (0,1 ó 0,2 mg) en 0,2 ml de aceite de oliva en días alternos desde el día 1 hasta 27 días después de la inoculación de las células de melanoma. Durante este período, se observó macroscópicamente el tamaño de los tumores inoculados. En el día 28, se cortaron las patas de los ratones que sufríaneltumoryeneldía 42 se sacrificaron los ratones. Se contó el número de nódulos metastáticos formados sobre la superficie pulmonar para cada ratón. Se utilizaron animales por cada grupo excepto para el grupo de referencia en donde se utilizaron animales. Los resultados obtenidos se muestran en la Tabla 2. 7

8 Tabla 2 Número de nódulos Inhibición de Dosis metastáticos metástasis Compuesto (mg/kg) media ± error standard (%) 1 Referencia - 31,9 ± 19,8 - B 11,7 ± 6,2 63 D,2± 3,4 84 E 4,8 ± 1, 8 E 1,0 ± 0,7 97 F 12,0 ±, Como es evidente a partir de los datos expuestos en las Tablas 1 y 2, los Compuestos A-F exhiben efecto inhibidor excelente sobre las metástasis de melanoma. Particularmente, la administración de mg/kg de Compuesto C prevenía las metástasis en 0% como se muestra en la Tabla 1. Tal efecto inhibidor no es el reflejo de un efecto inhibidor sobre el crecimiento del tumor por sí mismo,porquela administración de mg/kg del Compuesto B, D o F, ó mg/kg de Compuesto E también inhibían las metástasis a pesar del hecho de que el crecimiento de los tumores inoculados era aproximadamente el mismo que el de Referencia. Ejemplo 4 Se probaron los compuestos A, B, C, D, E y F para el efecto sobre la sensibilidad en L-PA de células tumorales cultivadas. Cultivo de células tumorales: se incubaron células de melanoma B16-F en medio RPMI 16 que contenía % suero bovino fetal y antibióticos a 37 C. Método de prueba: células B16-F (x 4 ) en 2 ml del medio se sembraron sobre una cápsula de plástico y se empezó la incubación. En el día 1, se añadieron µl de dimetilsulfóxido (grupo de referencia) o un compuesto de prueba suspendido en µl de dimetilsulfóxido a una concentración de 0 µg/ml (grupo de prueba). En el día 2, se añadieron 0 µl de agua a una mitad de cada grupo de referencia y el grupo de prueba, y 0 µl de0µg/ml de disolución L-PA en agua se añadió a la mitad restante. En el día 4, se contó elnúmero de células en los grupos tratados y sin tratar con L-PA y se calculó el % de inhibición del crecimiento por L-PA de acuerdo a la siguiente fórmula: % de inhibición del crecimiento = (1-N/N 0 ) x 0 4 en la que N simboliza un número de células en presencia de L-PA y N 0 simboliza un número de células en ausencia de esto. Tabla 3 0 Compuesto Inhibición del crecimiento por L-PA (%) Referencia 42,0 A 38,9 B 36,6 C 32,7 D 36,7 E 31,9 F 3,2 8

9 Valor medio obtenido a partir de 2 o más experimentos. Como se muestra en la Tabla 3, la adición de los Compuestos A-F reducía la inhibición del crecimiento de las células causado por L-PA en varios grados en comparación con la referencia. Esto significa que todos los Compuestos A-F llevaban a cabo reducción en la sensibilidad de L-PA de la línea celular B16-F o reducción en la estructura GlcNAcβ1-6Man. Ejemplo 1 2 Se preparó una emulsión oleaginosa que contenía Compuesto A,B,C,G o,respectivamente. Se mezcló aceite de semilla de soja (0 g), lecitina de semilla de soja (6 g), glicerol (12, g) y Compuesto A, B, C, G o (2, g de cada uno), y se calentó a 0- C, y se añadió agua destilada ( ml). La mezcla resultante se homogenizó en un mezclador para preparar una emulsión en bruto. Se añadió a la emulsión en bruto una cantidad adicional de agua destilada necesaria para llevar el volumen a 00 ml, y se introdujo todo dentro de la cubeta de emulsionante a presión alta Manthon-Gholin y se circuló para preparar una emulsión oleaginosa homogénea. Las emulsiones oleaginosas obtenidas de esta forma que conteníancompuestoa,b,c,gotenían un tamaño de partícula medio de no más de 0 nm. Este tamaño de partícula se mantenía después del almacenamiento de las emulsiones durante 3 meses a aproximadamente 4 C. Ejemplo 6 Se preparó una emulsión oleaginosa que contenía Compuesto C o G utilizando aceite de semilla de soja ( g), lecitina de yema de huevo (2,4 g) y Compuesto C o G (0,8 g) de acuerdo al procedimiento del Ejemplo4. Laemulsión obtenida tenía el mismo tamaño de partícula y estabilidad que la del Ejemplo. Ejemplo 7 3 Se preparó una emulsión oleaginosa que contenía Compuesto F utilizando aceite de semilla de soja ( g), lecitina de yema de huevo (2,4 g), palmitato de sodio (0,09 g), glicerol ( g) y Compuesto F (0, g) de acuerdo al procedimiento del Ejemplo. La emulsión obtenida tenía un tamaño de partícula medio de no más de 0 nm y este tamaño de partícula se mantuvo después del almacenamiento de la emulsión durante 3 meses a aproximadamente 4 C. Ejemplo 8 Se sometió a ensayo una emulsión oleaginosa que contenía Compuesto A, B o C respectivamente, preparada como en el Ejemplo, para la inhibición de metástasis de tumores. 4 0 Se dieron a 6 ratones machos C7BL/6 (de 6 semanas de edad) 4x células de melanoma B16-F en 0,0 ml de medio RPMI 16 libre de suero en la almohadilla del pie de la pata posterior izquierda. Se preparó una emulsión oleaginosa de referencia como se estableció en el Ejemplo en ausencia de Compuesto A, B o C. Se administraron por vía intravenosa la emulsión de referencia y las emulsiones oleaginosas que contenían el Compuesto A, B o C con una concentración final de 0,03-0,2 mg/ml, en la vena de la cola 9 veces cada tres días a partir del día 1 hasta 2 días después de la inoculación. Se cortaron las patas que sufrían el tumor en el día 27 y los ratones se sacrificaron en el día 41. Se contó el número de nódulos metastáticos formados sobre la superficie pulmonar para cada ratón. Se utilizaron animales por cada grupo. Se calculó el % de inhibición de las metástasis de tumores para el pulmón sobrelabasedelasiguientefórmula. % inhibición de metástasis de tumor para el pulmón = (1-M/M 0 ) x 0 en la que M simboliza un número medio de nódulos metastáticos formados en los ratones a los que se administró las emulsiones oleaginosas que conteníancompuestoa,bocym 0 simboliza un número medio de nódulos metastáticos formados en los ratones a los que se administró la emulsión oleaginosa de referencia. 9

10 Tabla 4 Inhibición de metástasis Dosis de tumores para pulmón Compuesto (mg/kg) (%) 1 C 0,3 79 C 0,8 78 C 2,0 8 A 0,8 67 B 0,8 4 Como se muestra en la Tabla 4, las emulsiones oleaginosas de la invención inhibían notablemente las metástasis de células tumorales para pulmón cuando se comparaba con la emulsión oleaginosa de referencia

11 1 REIVINDICACIONES 1. El empleo de uno o más de los poliprenoles o fosfatos de poliprenilo que tienen la fórmula 3 C -C=C-C 2 C 2 -C= C-C 2 C 2 -C=C-C 2 C 2 -C-C 2 -C 2 OX en donde -C 2 -C= C-C 2 - representa una unidad trans-isopreno, 3 C -C 2 -C=C-C 2 - representa una unidad cis-isopreno, l m n (I) 2 -C 2 -C-C 2 -C 2 - representa una unidad dihidroisopreno, lesunnúmero entero de desde 2 a 8, mes0óunnúmero entero de desde a 18, nes0ó1, la suma de l y m está en el intervalo de desde 8 a, y X representa un átomo de hidrógeno ó-po 3 MM en donde M y M que pueden ser el mismo o diferentes es cada uno un átomo de hidrógeno o un catión monovalente, o tanto M como M forman juntos un catión divalente, como un ingrediente activo para la elaboración de una composición farmacéutica para la inhibición de metástasis de tumores en un mamífero. 2. Una composición farmacéutica para la inhibición de metástasis de tumores en un mamífero que comprende como un ingrediente activo una cantidad eficaz para inhibir las metástasis de tumores de uno omás de los poliprenoles o fosfatos de poliprenilo que tienen la fórmula -C=C-C 2 en donde C 2 -C= C-C 2 -C 2 -C= C-C 2 - representa una unidad trans-isopreno, 3 C -C 2 -C=C-C 2 - representa una unidad cis-isopreno, 3 C C 2 -C=C-C 2 C 2 -C-C 2 -C 2 OX l m n (I) 11

12 -C 2 -C-C 2 -C 2 - representa una unidad dihidroisopreno, lesunnúmero entero de desde 2 a 8, mes0óunnúmero entero de desde a 18, 1 nes0ó1, la suma de l y m está en el intervalo de desde 8 a, y X representa un átomo de hidrógeno ó-po 3 MM en donde M y M que pueden ser el mismo o diferentes es cada uno un átomo de hidrógeno o un catión monovalente, o tanto M como M forman juntos un catión divalente, con la excepción de compuestos de fórmula (I) en donde l=2, m=12-18, n=1 y X=. 3. La composición farmacéutica de la Reivindicación 2 en donde el ingrediente activo es la sal diamónica de fosfato de solanesilo La composición farmacéutica de la Reivindicación 2 en donde el ingrediente activo es α- dihidrodecaprenol.. La composición farmacéutica de la Reivindicación 2 en donde el ingrediente activo es fosfato de α-dihidrodecaprenilo. 6. La composición farmacéutica de la Reivindicación 2 en donde el ingrediente activo es la sal diamónica de fosfato de α-dihidrodecaprenilo. 7. La composición farmacéutica de la Reivindicación 2 en donde el ingrediente activo es poliprenoles mixtos que tienen de 4 a átomos de carbono. 8. La composición farmacéutica de la Reivindicación 2 en donde el ingrediente activo son α- dihidropoliprenoles mixtos que tienen de 0 a 6 átomos de carbono La composición farmacéutica de la Reivindicación 2 en donde el ingrediente activo son las sales diamónicas defosfatos de dolicol mixtos que tienen de 7 a 1 átomos de carbono.. Una emulsión oleaginosa para la inhibición de metástasis de tumores en un mamífero que comprende como ingrediente activo una cantidad eficaz para inhibir las metástasis de tumores de uno o más de los poliprenoles y fosfatos de poliprenilo de la Reivindicación La emulsión oleaginosa de la Reivindicación en donde el ingrediente activo es la sal diamónica de fosfato de solanesilo La emulsión oleaginosa de la Reivindicación en donde el ingrediente activo es α- dihidrodecaprenol. 13. La emulsión oleaginosa de la Reivindicación en donde el ingrediente activo es fosfato de α- dihidrodecaprenilo. 14. La emulsión oleaginosa de la Reivindicación en donde el ingrediente activo es la sal diamónica de fosfato de α-dihidrodecaprenilo. 1. La emulsión oleaginosa de la Reivindicación en donde el ingrediente activo son poliprenoles mixtos que tienen de 4 a átomos de carbono. 12

13 16. La emulsión oleaginosa de la Reivindicación en donde el ingrediente activo son α- dihidropoliprenoles mixtos que tienen de 0 a 6 átomos de carbono. 17. La emulsión oleaginosa de la Reivindicación en donde el ingrediente activo son las sales diamónicas de fosfatos de dolicol mixtos que tienen de 7 a 1 átomos de carbono NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de de octubre, relativo a la aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del , no producirán ningún efecto en España en la medida en que confieran protección a productos químicos y farmacéuticos como tales. Esta información no prejuzga que la patente esté onoincluída en la mencionada reserva. 13