Enfermedades neoplásicas

Transcripción

1 capítulo capítulo 10 Enfermedades neoplásicas Enfermedades neoplásicas Objetivos de aprendizaje Comparar las características generales de los tumores benignos y malignos. Explicar la forma en que se denomina a los tumores. Conocer las excepciones comunes a la terminología estándar. Resumir las características de los principales tipos de linfoma. Diferenciar entre carcinoma infiltrante e in situ. Explicar la participación del estudio de Papanicolaou en el diagnóstico temprano de una neoplasia. Explicar la forma en que se clasifican las leucemias. Describir las manifestaciones clínicas de cada tipo y su respuesta al tratamiento. Diferenciar el mieloma de la leucemia. Describir sus manifestaciones clínicas y explicar la forma en que se diagnostica Resumir las principales modalidades de tratamiento para tumores, lo que incluye ventajas, desventajas y efectos secundarios comunes de cada técnica. Describir las aplicaciones y limitaciones de los antígenos relacionados con tumores en el diagnóstico y tratamiento de pacientes con neoplasias. Comparar la incidencia y tasas de supervivencia de varios tipos de tumores malignos. Explicar los mecanismos de recurrencia tardía. Definir la función del tratamiento adyuvante en la prevención de las recurrencias tardías. Comprender la función de los oncogenes activados y la alteración de la función de los genes supresores en la patogénesis de tumores. 6. Explicar los mecanismos de defensa inmunitaria corporal contra los tumores.

2 tumores 165 Tumores: alteración del crecimiento celular El proceso normal de la vida se caracteriza por crecimiento y maduración continuos de las células; todas las células están sometidas a mecanismos de control que regulan su tasa de crecimiento. El proceso continuo de crecimiento tiene el propósito de reemplazar las células que han sufrido lesión o han tenido cambios degenerativos. Por el contrario, las neoplasias (neo, nuevo ; plasma, crecimiento ) son una proliferación excesiva de células si un objetivo útil. Las neoplasias no parecen estar sometidas a mecanismos de control que por lo general regulan el crecimiento y diferenciación celulares. Tumores Clasificación y nomenclatura Los términos neoplasia y tumor tienen en esencia el mismo significado y pueden utilizarse en forma intercambiable. Existen dos grandes clases de neoplasias: 1. Tumores benignos. 2. Tumores malignos. Comparación de los tumores benignos y malignos En términos generales, un tumor benigno crece con lentitud y permanece localizado. Aunque desplaza los tejidos normales circundantes, no infiltra los tejidos que lo rodean ni se disemina por vasos sanguíneos o conductos linfáticos a sitios distantes. Por lo general, un tumor benigno puede eliminarse por completo por medios quirúrgicos sin dificultades (figs. 10-1, 10-2 y 10-3). Desde el punto de vista histológico, las células en un tumor benigno parecen maduras y tienen una gran similitud con células normales de las cuales se derivó el tumor. A diferencia de los tumores benignos, las neoplasias malignas están compuestas por células menos diferenciadas (fig. 10-4), crecen con mayor rapidez e infiltran los tejidos circundantes, más que crecer por expansión (fig. 10-5). Con frecuencia, las ramificaciones infiltrantes del tumor encuentran su camino hacia los conductos linfáticos y estructuras vasculares. Fragmentos de tumor pueden ser transportados a través de los conductos linfáticos para alcanzar los ganglios linfáticos, donde establecen sitios de crecimiento tumoral secundario, que no están conectados con el tumor original (fig. 10-6). Finalmente, el tumor puede diseminarse ampliamente a través de los conductos linfáticos. Las células tumorales también pueden lograr el acceso al torrente sanguíneo y ser transportadas a sitios distantes, ocasionando depósitos de tumores secundarios en todo el organismo. El proceso por el cual se disemina el tumor a cierta distancia del sitio primario se conoce como metástasis (meta, más allá ; stasis, permanencia ), y Tumor. Crecimiento benigno o maligno de tejido sin una función normal. En el cuadro 10-1 se comparan las principales características de las dos clases de tumores. CM Figura 10-1 Tumor benigno bien circunscrito. En la imagen se sostiene la cápsula del tumor con una pinza. Se ha separado el tejido normal circundante, lo que indica la ausencia de infiltración. Cuadro 10-1 Comparación de los tumores benignos y malignos Tumor benigno Tumor maligno Tasa de crecimiento Lenta Rápida Características del crecimiento Expansión Infiltración Diseminación tumoral Permanece localizada Metástasis a través de conductos linfáticos y vasos sanguíneos Diferenciación celular Bien diferenciado Mal diferenciado

3 166 capítulo 10 Enfermedades neoplásicas A B Figura 10-2 A. Tumor benigno (neuroma) que se origina del nervio ciático. B. El tumor se ha disecado del nervio circundante. Se ha establecido con facilidad un plano de disección, lo que indica que el tumor se encuentra bien circunscrito y que no hay infiltración al nervio adyacente. Figura 10-3 Fotomicrografía de bajo aumento de un tumor mamario benigno (fibroadenoma). Véase la clara delimitación entre el tumor y el tejido mamario circundante (flecha). A B Figura 10-4 Anomalías celulares en los tumores malignos. A. Biopsia de un bronquio de un paciente con carcinoma pulmonar, comparando el epitelio respiratorio normal (flecha) con agrupaciones de células neoplásicas de carcinoma pulmonar. Las células cancerosas crecen en un patrón aleatorio y muestran gran variación en tamaño y estructura. B. Tumor maligno de músculo liso (leiomiosarcoma). Se ilustran células tumorales grandes, de forma anormal, elongadas, que muestran cierta similitud con las células de músculo liso normal a partir de las cuales el tumor se origina.

4 tumores 167 A B Figura 10-5 Carcinoma mamario. A. Biopsia mamaria que ilustra un carcinoma mamario (flecha) que infiltra hacia el tejido adiposo adyacente de la mama. No existe un límite claro entre el tumor y el tejido normal. B. Fotografía de bajo aumento que ilustra el margen de infiltración del carcinoma mamario. Pequeños grupos de células tumorales (flechas) infiltran el tejido adiposo de la mama (aumento original 20). los depósitos secundarios se conocen como tumores metastásicos (fig. 10-7). Si un tumor maligno no se erradica con rapidez, por último puede diseminarse ampliamente a todo el organismo y ocasionar la muerte del paciente. Los tumores benignos no producen metástasis. Metástasis. Diseminación de las células cancerosas de un sitio primario de origen a un sitio distante en el organismo. Los tumores reciben su nombre y se clasifican con base en las células y tejidos a partir de los cuales se originan. Por tanto, la comprensión de las clasificaciones primarias de los tejidos, que se explicó en el capítulo 2, sobre células y tejidos: estructura y función en la salud y la enfermedad, es útil para comprender los nombres A de los tumores. La nomenclatura de los tumores no es uniforme por completo, pero es posible realizar ciertas generalizaciones. B Tumores benignos Un tumor benigno que se proyecta de una superficie epitelial suele conocerse como pólipo o papiloma (fig. 10-8). La mayor parte de otros tumores benignos recibe su nombre al añadirle el sufijo -oma al prefijo que designa la célula que le dio origen, como se muestra en el cuadro Por ejemplo, un tumor benigno que se origina del epitelio glandular recibe el nombre de adenoma. Un tumor benigno proveniente de vasos sanguíneos se conoce como angioma (fig. 10-9) y aquel que se origina del cartílago recibe el nombre de condroma. Figura 10-6 Diseminación linfática de un carcinoma. A. Grupo de células tumorales en el interior de un conducto linfático (aumento original 400). B. Depósito de carcinoma metastásico (zona blanquecina en el ganglio linfático) que se disemina a través de los conductos linfáticos hacia los ganglios linfáticos regionales pequeños.

5 168 capítulo 10 Enfermedades neoplásicas Cuadro 10-2 Prefijos comunes utilizados para denominar a los tumores Figura 10-7 Múltiples nódulos de carcinoma metastásico en el bazo. Prefijo Adeno- Angio- Condro- Fibro- Hemangio- Linfangio- Lipo- Mio- Neuro- Osteo- Significado Glándula Vaso (tipo no especificado) Cartílago Tejido fibroso Vasos sanguíneos Conductos linfáticos Grasa Músculo Nervio Hueso Figura 10-8 Pólipo benigno del colon. Pólipo. Término descriptivo para un tumor benigno que se proyecta desde una superficie epitelial. Papiloma. Término descriptivo para un tumor benigno que se proyecta desde una superficie epitelial. Tumores malignos Existen varios tipos de tumores malignos, pero en conjunto pueden clasificarse en tres grupos: 1) carcinomas, 2) sarcomas o 3) leucemias. El término cáncer se utiliza para indicar cualquier tipo de tumor maligno. En términos generales, se considera que los tumores malignos inician a partir de una sola célula que sufrió algún tipo de daño en su genoma, lo que causó una proliferación anormal, dando origen a una primera columna de células idénticas, que de no ser corregidas, finalmente dan origen a un tumor característico. Las células de tumores malignos muestran conductas que son bastante diferentes de las células normales. No responden a las señales reguladoras normales de otras células y continúan proliferando cuando no es necesario que lo hagan. Algunas células cancerosas en realidad secretan factores de crecimiento que estimulan su propio crecimiento. Conforme crecen, adquieren propiedades que les permiten florecer a expensas de las células normales circundantes. Secretan enzimas que lesionan células normales y barreras hísticas, lo que les permite infiltrar los tejidos adyacentes, invadir los conductos linfáticos y vasos sanguíneos, y finalmente se diseminan a todo el cuerpo. Además, las células tumorales en proliferación no se agotan ni mueren después de un número específico de divisiones celulares, como ocurre con las células normales. Se vuelven inmortales y pueden proliferar de forma indefinida. Un carcinoma es cualquier tumor maligno que se origina de un epitelio superficial, glandular o parenquimatoso (órgano). (Sin embargo, este término no se aplica a los tumores malignos del endotelio o mesotelio, los cuales se comportan más como tumores malignos del tejido conjuntivo.) Un carcinoma se clasifica con base en el tipo de epitelio a partir del cual se origina. Por ejemplo, un tumor que se origina del epitelio transicional de la vejiga se conoce como carcinoma vesical de células transicionales. Un carcinoma que se origina del epitelio glandular del páncreas recibe el nombre de adenocarcinoma de páncreas (adeno, glándula ), mientras que un tumor que se origina del epitelio escamoso del esófago recibe el nombre de carcinoma epidermoide del esófago.

6 tumores 169 A B Figura 10-9 Tumor benigno de vasos sanguíneos (angioma) que afecta la piel. A. Aspecto clínico. B. Aspecto histopatológico que muestra vasos sanguíneos maduros, bien formados (aumento original 400). Carcinoma. Tumor maligno derivado de las células epiteliales. Leucemia. Proliferación neoplásica de leucocitos. Sarcoma es un término general que hace referencia a tumores malignos que se originan de tejidos primarios diferentes al epitelio superficial, glandular o parenquimatoso. El tipo exacto de sarcoma se especifica con un prefijo que hace referencia a las células de origen. Por ejemplo, un tumor maligno de cartílago recibe el nombre de condrosarcoma. Los términos fibrosarcoma, liposarcoma, miosarcoma, osteosarcoma y angiosarcoma indican respectivamente tumores malignos de fibroblastos, células adiposas, células musculares, células formadoras de hueso y vasos sanguíneos. Sarcoma. Tumor maligno que se origina del tejido conjuntivo y tejidos de sostén. El término leucemia se aplica a cualquier neoplasia de tejidos formadores de células sanguíneas. Las neoplasias que se originan de precursores de leucocitos por lo general no forman tumores sólidos. En su lugar, las células anormales presentan proliferación difusa en la médula ósea, donde desplazan a las células normales, formadoras de células sanguíneas. Las células neoplásicas también se derraman hacia el torrente sanguíneo y en la sangre periférica circulan grandes cantidades de células anormales. En el cuadro 10-3 se resumen los principios generales utilizados para designar a los tumores benignos y malignos. Variaciones en terminología Existen ciertas inconsistencias y excepciones a los principios generales de nomenclatura. Se encuentran excepciones en la nomenclatura de tumores linfoides, tumores cutáneos que se originan de células productoras de pigmento en la epidermis, ciertos tumores de componentes celulares mixtos y ciertos tipos de tumores compuestos de células primitivas que se observan en los niños. En otros casos, los nombres de los tumores parecen no seguir reglas ni principios generales. El estudiante no debe preocuparse sobre las excepciones o situaciones poco comunes, pero debe conocer los principios generales para la nomenclatura de tumores. Tumores linfoides Todas las neoplasias de tejidos linfoides se conocen como linfomas. Con excepciones extremadamente poco comunes, estos tumores son de tipo maligno (fig ). Por tanto, el término linfoma sin calificativo se refiere a un tumor maligno, no a uno benigno. A menudo, para evitar confusión, se utiliza el término linfoma maligno en lugar de simplemente linfoma.

7 170 capítulo 10 Enfermedades neoplásicas Cuadro 10-3 Principios generales para la nomenclatura de los tumores Término general Pólipo, papiloma + oma (sufijo) Carcinoma Sarcoma Leucemia Significado Cualquier tumor benigno que se proyecte desde la superficie epitelial Tumor benigno. El prefijo designa el tejido primario de origen Tumor maligno que se origina del epitelio superficial, glandular o parenquimatoso (pero no del endotelio o del mesotelio) Tumor maligno de cualquier tejido primario diferente al epitelio superficial, glandular o parenquimatoso Neoplasia de las células sanguíneas Linfoma. Neoplasia de células linfoides. Más de 80% de los linfomas se origina de los linfocitos B. La mayor parte del resto proviene de linfocitos T y unos cuantos se originan de células asesinas naturales (NK, del inglés natural killers; también llamadas linfocitos citolíticos naturales) o histiocitos. Las células neoplásicas de la mayor parte de los linfomas se originan de precursores en etapas tempranas en el desarrollo de los linfocitos B y T maduros, y los tumores en ocasiones se comportan como masas de precursores neoplásicos de linfocitos B o T, que no han madurado en forma normal. La proliferación anormal de las células linfoides puede alterar las funciones normales del sistema inmunitario, lo que puede manifestarse como afectación de las defensas inmunitarias corporales que dan origen al incremento en la susceptibilidad a infecciones o como una respuesta inmunitaria anormal que se manifiesta como algún tipo de enfermedad autoinmunitaria. Los linfomas se subdividen en dos grupos principales: linfoma de Hodgkin, a menudo conocido como enfermedad de Hodgkin y linfomas no hodgkinianos. Los linfomas de Hodgkin tienen varias características que los hacen bastante diferentes de otros linfomas. La enfermedad con frecuencia ocurre en adultos jóvenes, a diferencia de linfoma no hodgkiniano, que afecta principalmente a personas mucho mayores. La enfermedad suele iniciar en un solo ganglio linfático o un grupo pequeño de ganglios y después se disemina a los ganglios adyacentes, antes de diseminarse a otras partes del organismo. Enfermedad de Hodgkin. Un tipo de linfoma. Figura Aumento notable en el tamaño de un ganglio linfático cervical como consecuencia de un linfoma maligno. El tumor tiene un aspecto histológico variable que consiste en linfocitos B grandes, atípicos, conocidos como células de Reed-Sternberg, mezcladas con linfocitos, células plasmáticas, eosinófilos y tejido fibroso. Las células de Reed-Sternberg constituyen una pequeña proporción de las células totales en el tumor, pero secretan citocinas que atraen a otras células, las cuales se mezclan con las células de Reed-Sternberg. La célula típica de Reed-Sternberg es una célula grande que en forma característica contiene un solo núcleo o dos núcleos que tienen el aspecto de imagen

8 tumores 171 en espejo una de otra. Cada núcleo contiene un gran nucléolo rodeado por un halo claro (fig ). Célula de Reed-Sternberg. Célula característica de la enfermedad de Hodgkin, que consiste en dos núcleos con imagen en espejo con nucleolo prominente. Se reconocen varios tipos histológicos diferentes de enfermedad de Hodgkin, que difieren un tanto en cuanto a su comportamiento clínico y pronóstico. Una persona con linfoma de Hodgkin por lo general nota un crecimiento indoloro de un ganglio linfático o de un grupo de ganglios. En casos más avanzados, puede haber afección de varios grupos de ganglios. Con anterioridad, los pacientes con enfermedad de Hodgkin en etapas tempranas recibían tratamiento con radioterapia sobre los ganglios linfáticos aumentados de tamaño, lo que tenía éxito en la mayor parte de los pacientes, mas por desgracia, la enfermedad recurría en algunos pacientes tratados con radioterapia. Hoy en día, la mayor parte de los pacientes recibe tratamiento con ciclos de quimioterapia que consisten en cuatro fármacos (doxorrubicina, bleomicina, vinblastina y dacarbazina) así como radioterapia de las áreas afectadas; el método de tratamiento combinado ha sido muy exitoso. Todos los demás linfomas se agrupan bajo el término general de linfomas no hodgkinianos. La mayor parte son linfomas de linfocitos B, que son bastante variables en cuanto a su aspecto, comportamiento y pronóstico. La mayor parte de los pacientes tiene enfermedad diseminada al momento en que se diagnostica linfoma y es difícil curar el linfoma porque las células tumorales ya se han diseminado a todo el organismo. Algunos tumores son muy agresivos y crecen con rapidez, mientras que otros tumores con aspecto muy similar crecen con mayor lenti- tud. Algunos linfomas responden razonablemente bien a fármacos antineoplásicos específicos, mientras que otros no lo hacen. Además, algunos linfomas que inicialmente estaban compuestos por células maduras, de crecimiento lento, pueden transformarse de manera súbita en tumores agresivos de crecimiento rápido, compuestos por células muy inmaduras. El aspecto es variable y en ocasiones existe una mala correlación entre el aspecto histológico y la conducta biológica, lo que ha creado dificultades cuando se intenta clasificar a los linfomas. Se han propuesto varias clasificaciones para proporcionar una mejor guía para el pronóstico y tratamiento. Una clasificación se basa en el tamaño, forma y patrón de crecimiento de las células neoplásicas. Los linfomas también pueden clasificarse en grupos pronósticos, con base en su aspecto histológico. La clasificación más reciente divide a los linfomas en cuatro grandes grupos, con base en el tipo de célula que dio origen al tumor (linfocitos T, linfocitos B, células NK, histiocitos) y la madurez de las células, con varios subgrupos en cada uno de los cuatro grupos principales. Este sistema de clasificación ayuda al médico a determinar el tipo específico de linfoma no hodgkiniano que afecta al paciente, lo que también ayuda a determinar el pronóstico y el tratamiento apropiado. Tumores cutáneos La mayor parte de los tumores cutáneos se originan de las células formadoras de queratina o de las células productoras de pigmento de la epidermis. Las células formadoras de queratina se conocen como queratinocitos. La capa profunda de queratinocitos adyacente a la dermis consiste en células cuboidales denominadas células basales, que proliferan y dan origen a las capas celulares superiores, denominadas células escamosas. Interpuestas A B Figura Aspecto característico de las células de sostén Reed-Sternberg. A. Célula binucleada. Observe el núcleo con imagen en espejo, con nucleolo prominente. B. Célula con un solo núcleo que ilustra un nucleolo prominente y halo perinuclear (aumento original 400).

9 172 capítulo 10 Enfermedades neoplásicas parte maligna se conoce como melanoma (o melanoma maligno), cuyo nombre deriva del pigmento producido por las células. Queratinocito. Célula formadora de queratina en la epidermis. Melanocitos. Células productoras de melanina en la epidermis. Melanina. Pigmento oscuro que se encuentra en la piel, en la capa media del ojo y en algunas otras regiones. Nevo. Tumor benigno de células productoras de pigmento. Melanoma. Tumor maligno de células productoras de pigmento. Figura Nevo benigno de la piel. Se observan un gran nevo cerca del ojo y dos pequeños nevos adyacentes (flechas). entre los queratinocitos se encuentran las células cutáneas que en condiciones normales producen pigmento y son responsables del color normal de la piel, mismas que reciben el nombre de melanocitos, en tanto que el pigmento de color negruzco que producen se conoce como melanina. Las lesiones cutáneas benignas, pigmentadas y comunes que se derivan de las células productoras de melanina reciben el nombre de nevos, palabra latina que significa marca de nacimiento (fig ). Su contra- Los queratinocitos pueden dar origen a proliferaciones benignas, conocidas como queratosis, y a dos tipos de carcinomas cutáneos. Un tipo se conoce como carcinoma basocelular y está compuesto de agrupaciones de células infiltrantes con aspecto similar al de las células basales normales de la epidermis. Es un tumor de crecimiento lento que puede ser localmente destructivo, pero rara vez da metástasis. El otro tipo, compuesto de células escamosas infiltrantes, se conoce como carcinoma espinocelular; es un tumor más agresivo que en ocasiones da metástasis. Ambos tipos por lo general pueden curarse con ablación quirúrgica completa y se acompañan de un buen pronóstico. La exposición excesiva a la luz solar predispone al desarrollo de todos los tipos de cáncer cutáneo, lo que incluye el melanoma, potencialmente letal, y también predispone al desarrollo de algunos tipos de queratosis así como al daño cutáneo y envejecimiento prematuro de la piel (fig ). Tumores de componentes mixtos (teratomas) Un teratoma es un tumor derivado de las células que tienen el potencial de diferenciarse en varios tipos de tejidos A B Figura Cánceres cutáneos comunes causados por exposición excesiva a la luz solar. A. Cáncer que se origina de los queratinocitos (carcinoma basocelular). B. Cáncer que se origina de los melanocitos (melanoma maligno).

10 tumores 173 Teratoma. Tumor de componentes celulares mixtos. Quiste dermoide. Tipo común de teratoma quístico benigno que se origina del ovario. Figura 10-4 Teratoma voluminoso de la región del sacro en una recién nacida de sexo femenino. Tumores de células primitivas de la infancia En niños pueden encontrarse ciertos tumores inusuales y relativamente poco comunes, que se originan del encéfalo, retina, glándulas suprarrenales, riñones, hígado o aparato genital. Los tumores de células primitivas de este tipo reciben su nombre con base en el sitio de origen, con la adición del sufijo -blastoma (blasto, célula primitiva ; oma, tumor ). Así, un tumor de células primitivas que se origina de la retina se conoce como retinoblastoma (fig ) y aquel que se origina del hígado se conoce como hepatoblastoma. Sin embargo, el tumor de las células renales primitivas suele denominarse tumor de Wilms en lugar de nefroblastoma. (hueso, músculo, glándulas, epitelio, tejido encefálico, cabello). Con frecuencia, tales tumores consisten en mezclas mal organizadas de varios tejidos. Los teratomas a menudo se originan en el aparato reproductor, pero también pueden desarrollarse en otras ubicaciones. Los teratomas pueden ser benignos o malignos, por lo que es necesario especificar el tipo, denominándolo como teratoma benigno o teratoma maligno (fig ). Un tipo común de teratoma quístico benigno que se origina del ovario suele conocerse como quiste dermoide (fig ). Tumor de Wilms. Tumor renal maligno de niños y lactantes. Necrosis en los tumores Los tumores obtienen su irrigación a partir de los tejidos que invaden. Los tumores malignos con frecuencia inducen la proliferación de nuevos vasos sanguíneos en los tejidos sanos adyacentes para satisfacer las demandas del tumor en crecimiento. Sin embargo, un tumor maligno puede sobrepasar su irrigación sanguínea. Cuando esto ocurre, A B Figura A. Teratoma quístico (quiste dermoide) de ovario. El quiste está recubierto por piel que contiene glándulas sudoríparas y sebáceas (secretoras de grasa) y piel cubierta con vello. La flecha indica un nódulo en la pared del quiste que contiene grasa, músculo y hueso. B. Contenido del quiste, con cabello y aceite derivados de la piel que recubría al quiste.

11 174 capítulo 10 Enfermedades neoplásicas Figura Retinoblastoma del ojo que aparece como una tumoración pálida de tejido que se observa a través de la pupila dilatada. Figura Áreas de necrosis central (flecha) con células de carcinoma mamario que se originan del epitelio ductal. las partes del tumor con mala irrigación sufren necrosis (fig ). Si el tumor crece en un órgano como el pulmón o riñón y está rodeado por tejido sano, la irrigación sanguínea es mejor en el sitio de unión entre el tumor y tejido sano adyacente y tiene el peor pronóstico en el centro del tumor, el cual a menudo sufre degeneración. Por el contrario, si el tumor maligno crece desde la superficie epitelial, como en el caso del cáncer de colon, la mejor irrigación se encuentra en la base del tumor. La peor irrigación ocurre en su superficie, la cual con frecuencia se torna necrótica y se desprende, dejando un cráter superficial cubierto por tejido degenerado y exudado inflamatorio (fig ). A menudo hay exposición de pequeños vasos sanguíneos en la base ulcerada del tumor. La sangre puede rezumar de forma continua de los vasos sanguíneos, ocasionando anemia por hemorragia crónica. En ocasiones, un tumor ulcerado puede ser el origen de una hemorragia grave. Carcinoma no infiltrante (in situ ) La infiltración y la metástasis son dos características de los tumores malignos. Sin embargo, se sabe que muchos carcinomas que se originan de la superficie epitelial permanecen localizados en el epitelio por varios años antes de presentar evidencia de infiltración en tejidos más profundos o de que se haga evidente la diseminación a sitios distantes. Esto se ha documentado bien para el carcinoma epidermoide del cuello uterino (fig ). Los tumores no infiltrantes también se han reconocido en muchas otras ubicaciones, lo que incluye la mama (véase el capítulo 16 sobre mama), vías urinarias, colon y piel. Para este tipo de neoplasia se utiliza el término carcinoma in situ, mismo que puede ser curado por completo mediante ablación quirúrgica o mediante otro tratamiento que erradique el epitelio anormal; ésta es la etapa más favorable para el tratamiento exitoso. A B Figura A. Carcinoma pulmonar con necrosis central. B. Carcinoma de colon que muestra ulceración superficial.

12 Factores etiológicos de las enfermedades neoplásicas 175 A B FigurA Epitelio escamoso estratificado normal del cuello uterino (A) comparado con el carcinoma in situ de cuello uterino (B) Observe las anomalías nucleares características del carcinoma. El tumor aún no ha ocasionado infiltración a los tejidos subyacentes (aumento original 400). Enfermedades precancerosas En ocasiones se utiliza el término precanceroso cuando se hace referencia a enfermedades que tienen alta probabilidad de evolucionar a cáncer. Por ejemplo, la exposición prolongada a la luz solar causa envejecimiento prematuro de la piel, pero también da origen a placas pequeñas, con descamación en la piel expuesta al sol, lo que se conoce como queratosis actínica (el término actínica hace referencia a la luz solar). Sin tratamiento, muchas queratosis finalmente evolucionarán a cáncer cutáneo. Otras enfermedades precancerosas que aparecen como consecuencia de la exposición prolongada a la luz solar incluyen la proliferación de células productoras de melanina con un patrón similar a pecas, trastorno conocido como lentigo maligno. Reciben ese nombre porque muchas finalmente se transformarán en melanomas. Queratosis actínica. Proliferación verrugosa precancerosa de las células epiteliales escamosas en la piel expuesta al sol de personas de edad avanzada. Lentigo maligno. Lesiones cutáneas pigmentadas precancerosas, que se originan por la proliferación de células epiteliales atípicas productoras de melanina (melanocitos). Las placas blanquecinas, gruesas, precancerosas que se conocen como leucoplasia (leuco, blanco ; plakia, placa ) pueden desarrollarse en mucosas de la boca como consecuencia de la exposición al alquitrán del tabaco por fumar cigarrillos o pipa, o bien, por el uso de tabaquismo no fumado (tabaco masticado o por inhalación) y dan origen a cánceres epidermoides de la cavidad bucal. En la vulva también pueden ocurrir cambios precancerosos muy similares que pueden evolucionar a cáncer vulvar (véase el capítulo 17, Aparato reproductor femenino). Algunos tipos de pólipos colónicos que están propensos a los cambios malignos también se consideran precancerosos. Existen varias enfermedades precancerosas, de las cuales sólo se ha hecho mención a unos cuantos ejemplos. Las enfermedades precancerosas siempre deben ser tratadas de forma apropiada a fin de evitar los cambios malignos, los cuales ocurren en muchos casos, aunque no en todos. Leucoplasia. Placa blanquecina de epitelio hiperplásico y por lo general atípico en la mucosa bucal o en la mucosa del aparato reproductor. Factores etiológicos de las enfermedades neoplásicas Virus Muchos tipos de tumores en animales son causados por virus y pueden transmitirse con facilidad mediante métodos apropiados a animales de la misma o de diferente especie. En algunos casos, un solo tipo de virus es capaz de producir muchos tipos diferentes de tumores en varias especies animales. Al menos algunos de los cánceres en seres humanos también parecen ser causados por virus. Algunos tipos inusuales de leucemia y linfomas son causados por un virus conocido como virus de la leucemia

13 176 capítulo 10 Enfermedades neoplásicas de linfocitos T-linfoma (HTLV-1), que está relacionado con el virus que causa el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). El sarcoma de Kaposi en pacientes con SIDA es causado por un herpesvirus, designado como herpesvirus humano 8 (HHV-8). Algunas cepas de virus del papiloma que causan condilomas genitales (que se revisan en el capítulo 17, Aparato reproductor femenino) parecen predisponer al carcinoma cérvico-uterino y también ocasionan algunos carcinomas epidermoides de boca, faringe y laringe (carcinomas orofaríngeos). La hepatitis viral crónica (que se revisa en el capítulo 21, Hígado y sistema biliar) predispone al carcinoma hepático primario. Algunos tipos de carcinomas nasofaríngeos y algunos de linfoma parecen estar relacionados con infecciones por el virus de Epstein-Barr, el cual causa la mononucleosis infecciosa. Anomalías génicas y cromosómicas El proceso básico común a todas las neoplasias es la alteración de los genes en los cromosomas de las células, de forma que la célula ya no responde a los mecanismos de control normales y prolifera sin importar las necesidades del organismo. En el organismo, muchos miles de millones de células se dividen al mismo tiempo. Están sujetas de forma continua a radiaciones, varios carcinógenos químicos (sustancias productoras de cáncer) o fármacos que pueden alterar la estructura génica. Un cambio en la estructura génica se conoce como mutación y un gen mutado puede desempeñar funciones diferentes de las de los genes normales. y la afectación de estos genes se asocia con la formación de tumores. El primer grupo comprende los protooncogenes; el segundo consiste en genes supresores del tumor y el tercer grupo corresponde a los genes reparadores de DNA (cuadro 10-4). Protooncogén. Gen normal que regula algunos aspectos del crecimiento, maduración o división celulares. Gen supresor de tumores. Gen que suprime la proliferación celular. Genes de reparación del DNA. Genes que vigilan y corrigen errores en la replicación del DNA durante la división celular. Protooncogenes Los cromosomas humanos contienen varios genes normales de crecimiento que favorecen algunos aspectos del crecimiento o diferenciación celulares, o bien, de la actividad mitótica. Se conocen como protooncogenes; están estrechamente relacionados con los genes transportados por virus que causan tumores en animales de experimentación y reciben su nombre por el virus al que se asemejan. Un protooncogén es un gen normal que regula algunas funciones normales de crecimiento en una célula, pero dicho protooncogén puede sufrir mutación o translocación a otro cromosoma, donde se ve afectada su función. Algún evento puede convertir un protooncogén que funciona con normalidad en un oncogén (oncos, tumor ), un gen de funcionamiento normal que estimula la proliferación celular excesiva y ocasiona proliferación celular irrestricta. Un oncogén es un gen que produce cáncer. Mutación. Alteración en una secuencia de bases en el DNA; puede alterar la función celular. Se transmite de padres a la descendencia sólo si ocurre la mutación en los gametos. Oncogén. Gen de funcionamiento anormal que causa crecimiento celular irrestricto que conduce a la formación de un tumor. Es consecuencia de la mutación o translocación de un protooncogén. Tres grupos grandes de genes desempeñan funciones importantes en la regulación de las funciones celulares, La conversión de un protooncogén en un oncogén (activación del oncogén) puede consistir en el cambio de Cuadro 10-4 Mutaciones génicas que alteran la función celular Gen Función normal Función inapropiada Protooncogén Favorece el crecimiento celular normal Mutación puntual, amplificación o translocación de un oncogén, lo que ocasiona crecimiento celular irrestricto Pares de genes supresores de tumores Reparación de pares de genes en el DNA Inhiben la proliferación celular Corrigen los errores en la duplicación del DNA Ambos genes se encuentran desactivados en algunas células, lo que favorece la proliferación celular La desactivación génica incrementa la tasa de mutación

14 Factores etiológicos de las enfermedades neoplásicas 177 un solo nucleótido en el DNA del gen, lo que se conoce como mutación puntual, o bien, la mutación puede generar varias copias del mismo gen, lo que se conoce como amplificación génica y que incrementa en gran medida la actividad del gen. La translocación a otro cromosoma activa un oncogén porque es la forma en la cual los genes se relacionan en los cromosomas individuales. Un gen específico, como el que regula algunos aspectos del crecimiento celular o de la actividad mitótica, se ve influido por otros genes cercanos que suprimen o estimulan su actividad. El crecimiento y diferenciación celulares son normales cuando el protooncogén ( gen de crecimiento ) y los genes vecinos funcionan en conjunto en forma ordenada, pero puede verse afectada si se altera esta relación. Por ejemplo, la translocación puede llevar al protooncogén a una nueva ubicación en otro cromosoma, donde se encuentra exento de los genes inhibidores que con anterioridad controlaban su actividad. La translocación también puede llevar al protooncogén a una nueva ubicación o a otro cromosoma adyacente hacia otro gen que estimule su función. Genes supresores de tumores Son grupos de diferentes genes que funcionan suprimiendo la proliferación celular. La pérdida del gen supresor actúa por mutación o por otro evento que afecte las funciones celulares y que pueda conducir a crecimiento celular irrestricto. Existen genes supresores en pares en el locus genético correspondiente sobre cromosomas homólogos y ambos genes supresores deben dejar de funcionar antes de que se presente una función inapropiada de la célula. Los genes supresores de tumores también pueden participar en determinar cuántas veces puede dividirse una célula antes de que sufra involución y muera. En algunos casos, la pérdida de la función de un gen supresor de tumor puede permitir que la célula prolifere de forma indefinida en lugar de morir después de un número predeterminado de divisiones celulares, como suele ocurrir con las células. La pérdida de función de genes supresores de tumor específicos tiene correlación con tumores específicos; los genes supresores a menudo reciben el nombre por los tumores con los cuales estén asociados. Genes de reparación del DNA Son parte de un sistema de control de calidad y de reparación en la célula. Estos genes regulan los procesos que vigilan y reparan los errores en la duplicación de DNA, que pueden ocurrir cuando los cromosomas de las células se duplicaron a lo largo de la división celular; también participan en la reparación del DNA que sufrió lesión por radiación, productos químicos u otros agentes ambientales. Cualquier cambio en la disposición normal de la cadena de nucleótidos de DNA constituyó la mutación del DNA. En consecuencia, la falla de la función del gen que repara DNA incrementa la posibilidad de mutaciones en el DNA en la célula afectada. Una alta tasa de mutaciones en una célula predispone a tumores, porque algunas mutaciones pueden afectar las funciones celulares que favorecen el crecimiento celular irrestricto. Al igual que los genes supresores de tumor, los genes de reparación de DNA también existen en pares en cromosomas homólogos y deben volverse no funcionales antes de comprometer la reparación de las funciones reguladas por los genes. Las personas con mutaciones hereditarias en los genes de reparación del DNA se encuentran en alto riesgo de algunos tumores, porque si ocurren mutaciones espontáneas en otro gen, la célula afectada ya no será capaz de regular de forma propia el crecimiento celular. Surge proliferación celular incontrolada y se origina un tumor. Genes reguladores de la apoptosis Otro grupo de genes participa en funciones más limitadas en la regulación de las funciones celulares al influir en el tiempo de supervivencia de las células. Las células normales viven por periodos variables, dependiendo del tipo celular. A continuación la célula muere y la sustituye una nueva célula. La muerte predeterminada de las células es regulada por genes en el interior de la célula y se conoce como muerte celular programada o apoptosis. Si los genes que regulan la muerte celular programada no funcionan de manera apropiada, las células no mueren y continúan acumulándose y finalmente dan origen a un tumor. Por ejemplo, algunos tumores linfoides parecen ser consecuencia principalmente de la acumulación de linfocitos de supervivencia por periodos prolongados en los ganglios linfáticos, más que de una rápida proliferación de los linfocitos. Apoptosis. Muerte celular programada, la cual ocurre después de que la célula ha alcanzado su intervalo normal de vida. Progresión de múltiples etapas de cambios genéticos que ocasionan cáncer. En la mayor parte de los casos, los cánceres no son consecuencia de la mutación de un solo gen, sino que son consecuencia de varias lesiones genéticas al genoma, que se caracterizan por la activación del oncogén en conjunto con la pérdida de la función de uno o más genes supresores de tumores. Por ejemplo, la transición de un pólipo benigno del colon a un cáncer colónico invasor requiere la activación de un oncogén (denominado RAS) y de la desactivación de tres genes supresores tumorales distintos (designados como APC, DCC y p53). Después de que la célula ha perdido sus mecanismos de regulación y se ha formado un tumor, pueden ocurrir cambios genéticos adicionales aleatorios en las células tumorales, lo cual indica la inestabilidad del genoma de

15 178 capítulo 10 Enfermedades neoplásicas la célula tumoral. A menudo, genes individuales pueden sufrir mutaciones adicionales o pueden reduplicarse a sí mismos por amplificación génica, dando origen a múltiples copias de un solo gen. Los cromosomas pueden fragmentarse y partes del cromosoma perderse en la célula, o bien pueden sufrir translocación a otros cromosomas. Algunas de estas mutaciones en el genoma inestable de las células tumorales pueden producir nuevas células mutantes que muestran un crecimiento más agresivo en comparación con las células tumorales originales, y la nueva célula mutante puede proliferar sobre las otras células tumorales. Desde el punto de vista clínico, este evento puede manifestarse por una conducta más agresiva y un crecimiento más rápido del tumor y a menudo el tumor responde menos a los fármacos antineoplásicos que con anterioridad lo controlaban. Anomalías cromosómicas. No todas las alteraciones génicas que activan los oncogenes o desactivan los genes supresores de tumores pueden identificarse por el examen de los cromosomas de la célula tumoral. Las mutaciones puntuales no modifican la estructura de los cromosomas, pero la translocación reubica grandes piezas de cromosomas y cambia su estructura, al igual que las deleciones de material cromosómico y la amplificación de genes individuales. Algunas anomalías cromosómicas ocurren con bastante frecuencia en tumores específicos y pueden ser de utilidad diagnóstica. Otras pueden dar algunas indicaciones de qué tan agresivo será un tumor. La anomalía cromosómica mejor conocida relacionada con neoplasias, que se conoce como cromosoma Filadelfia o Ph1 (que recibe este nombre por la ciudad donde fue descubierto), se encuentra en los leucocitos de pacientes con leucemia granulocítica crónica (lo cual se describe más adelante, bajo el tema de Leucemia). La anomalía es una translocación recíproca de piezas de los cromosomas 9 y 22. En esa translocación, un protooncogén (designado abl) en el cromosoma 9 se desplaza al cromosoma 22, donde se fusiona con otro gen (denominado bcr) para formar un gen compuesto (bcr/abl) que dirige la síntesis de una enzima tirosina cinasa descontrolada extremadamente activa que produce múltiples efectos relacionados con el crecimiento y división celulares. La actividad excesiva y no regulada de esta enzima estimula la proliferación irrestricta de leucocitos que caracteriza a la leucemia granulocítica crónica (fig ). Ocurre el mismo tipo de translocación en algunos pacientes con leucemia linfocítica aguda, pero el gen compuesto bcr/abl que se origina de la translocación es ligeramente diferente, lo que ocasiona un tipo de linfoma diferente y más agresivo. Tirosina cinasa. Enzima que produce múltiples efectos relacionados con el crecimiento y división celulares. 9 bcr 22 Translocación Cromosoma Filadelfia bcr/abl abl FigurA Translocación recíproca entre piezas rotas de los cromosomas 9 y 22, formando el cromosoma Filadelfia que contiene un gen compuesto que altera la función celular normal.

16 Factores etiológicos de las enfermedades neoplásicas 179 Falla de las defensas inmunitarias El proceso básico común a todas las neoplasias son las mutaciones génicas en una célula que provocan pérdida de la regulación celular, ocasionando proliferación anormal. Varios factores ambientales pueden inducir mutaciones. Una célula mutante a menudo produce diferentes proteínas celulares que no están presentes en la célula normal. El sistema inmunitario reconoce como anormales estas proteínas codificadas por genes mutantes e intenta destruir las células anormales por medio de mecanismos celulares y humorales. En apariencia, las mutaciones que ocasionan transformación neoplásica de las células son relativamente comunes, pero el organismo reconoce las células alteradas como anormales y las destruye tan pronto como se forman. Sólo un pequeño porcentaje de las células anormales se desarrolla hasta producir tumores clínicamente evidentes. Por tanto, un tumor puede considerarse como una manifestación del fracaso de las defensas inmunitarias corporales. Este concepto se sustenta en la evidencia de que los individuos con deficiencias congénitas de los mecanismos de defensa inmunitaria tienen una incidencia de tumores superior a la esperada. Los tumores también surgen con frecuencia en personas cuyas respuestas inmunitarias han sido suprimidas de manera deliberada por medio de fármacos o de otras sustancias. La figura ilustra la interrelación de los factores que participan en la defensa contra los tumores. Por una parte, se originan células anormales que tienden a proliferar, dando origen a tumores; por otro lado, los mecanismos de defensa inmunitaria destruyen estas células anormales antes de que puedan ser peligrosas para el organismo. Los tumores aparecen cuando fracasan los mecanismos de defensa; por fortuna, en la mayor parte de los casos, el sistema de vigilancia inmunitaria elimina las células malas tan pronto como aparecen. Aunque los mecanismos de defensa inmunitaria son bastante eficaces para la eliminación de células anormales antes de que se desarrollen en tumores, son mucho menos eficaces para eliminar un tumor establecido. Virus Radiación Célula normal Carcinógeno químico Factores desconocidos Célula anormal Proliferación celular no sujeta a los mecanismos de control normal Mecanismos de defensa celular y humoral activados Neoplasia Destrucción de la célula anormal FigurA Factores que conducen a la transformación neoplásica de las células en comparación con las defensas inmunitarias contra las neoplasias. La conversión de una célula normal en una célula anormal requiere la activación de oncogenes y la desactivación de los genes supresores de tumores, lo que ocasiona que la célula no responda a los mecanismos de control normales que regulan el crecimiento celular. En términos generales, se necesita una mutación de varias etapas para transformar una célula normal en una célula neoplásica.

17 180 capítulo 10 Enfermedades neoplásicas Herencia y tumores Aunque no existe una predisposición hereditaria fuerte a los tumores malignos más comunes, los factores hereditarios desempeñan una función pequeña en algunos tumores comunes. Una persona cuyos padres o hermanos se han visto afectados con carcinoma mamario, colónico o pulmonar tiene un riesgo tres veces más elevado de desarrollar un tumor similar en comparación con el resto de la población. La predisposición en apariencia es resultado de un patrón de herencia multifactorial, en el cual los individuos en riesgo tienen grupos heredados de genes que influyen en algunos procesos bioquímicos hormonales o regulados por enzimas, lo que incrementa ligeramente la susceptibilidad a un tipo específico de cáncer. El incremento del riesgo puede ser causado por diferencias genéticas en varias actividades bioquímicas o fisiológicas que influyen en las funciones celulares, como: 1. Diferencias en las concentraciones de hormonas circulantes que podrían influir en las tasas de crecimiento celular. 2. Variaciones en la tasa a la cual las células metabolizan y desactivan compuestos químicos que producen cáncer, a los cuales hay exposición celular. 3. Variaciones en la capacidad de reparación del DNA que ha sufrido lesión por agentes nocivos. 4. Variaciones en la eficacia del sistema inmunitario para eliminar las células anormales, conforme se originan. La herencia desempeña funciones importantes en algunos tumores. El ejemplo clásico es el retinoblastoma, un tumor poco común en niños, el cual se ilustra en la figura Este tumor también es un ejemplo típico de cómo los genes supresores de tumor controlan las funciones celulares y de qué forma la pérdida de control puede causar un tumor. El retinoblastoma es un tumor maligno de las células primitivas de la retina que ocurre en lactantes y niños, el cual es causado por pérdida de la función de los genes supresores de tumores conocidos como genes RB. Los genes RB normales se presentan en pares, uno en cada miembro del par homólogo del cromosoma 13, y ambos genes RB deben ser no funcionales en las células de la retina antes que se origine el tumor. Casi 50% de los retinoblastomas son hereditarios; el resto ocurre en forma esporádica, sin predisposición hereditaria. La forma hereditaria de retinoblastoma tiene propensión a ocurrir si el niño hereda un gen RB no funcional de un padre. El niño afectado tiene un solo gen RB funcional en todas las células corporales, incluidas las de la retina, pero este gen funcional RB es suficiente para mantener el control de las funciones celulares. Sin embargo, si ocurre una mutación en el gen RB funcional residual en una célula de la retina, se pierde toda la función génica de RB en la célula afectada. La célula afectada prolifera para dar origen a una clona de células no reguladas y por último, a un tumor maligno de la retina. Los retinoblastomas hereditarios pueden ocurrir en los dos ojos porque las células de la retina de ambos ojos tienen la misma vulnerabilidad a las mutaciones aleatorias del gen RB. En la forma esporádica del retinoblastoma, ambos genes RB en la misma célula de la retina deben sufrir mutación a fin de que se pierda la regulación de la función celular y se origine un retinoblastoma. En la figura se resume la patogénesis del tumor. Se considera que la forma hereditaria del retinoblastoma se transmite como rasgo mendeliano dominante, porque la transmisión de un gen RB defectuoso de un padre tiene lugar en niños con riesgo muy elevado de desarrollar este tumor, incluso si el segundo gen RB se torna no funcional en una célula de la retina antes de que se desarrolle la neoplasia. La mutación génica hereditaria también ocasiona un pequeño porcentaje de carcinomas mamarios, y las personas afectadas también se encuentran en riesgo de carcinoma ovárico. Se afectan dos genes diferentes. Algunos carcinomas hereditarios, mamario y ovárico, pueden rastrearse hacia una mutación hereditaria de un gen supresor de tumor, designado como BRCA1 (carcinoma mamario 1), el cual se ha ubicado en el cromosoma 17. Otros casos tienen relación con una mutación de un segundo gen supresor de tumores designado como BRCA2 (carcinoma mamario 2), que se ubica en el cromosoma 13. La patogénesis hereditaria de los carcinomas ovárico y mamario relacionada con las mutaciones BRCA1 o BRCA2 es comparable con la del retinoblastoma hereditario causado por un gen mutante heredado RB, como se ilustra en la figura La mutación BRCA se considera hereditaria como rasgo dominante, porque la herencia de un gen mutante BRCA de cualquiera de los padres ocasiona incremento de la susceptibilidad a los carcinomas mamario y ovárico. La poliposis colónica es un trastorno con rasgo dominante que se caracteriza por la formación de múltiples pólipos en todo el colon y por lo general uno o más de ellos se torna maligno en algún momento. Otro trastorno transmitido como rasgo autosómico dominante se conoce como neurofibromatosis múltiple (trastorno que se revisa en el capítulo 26, Sistema nervioso). Muchos nervios en todo el cuerpo originan tumores benignos conocidos como neurofibromas y a menudo uno de estos tumores finalmente sufre un cambio maligno. La adenomatosis endocrina múltiple es otro síndrome de tumor hereditario con transmisión autosómica dominante, la cual se caracteriza por la formación de adenomas que se originan en diferentes glándulas endocrinas, como su nombre lo indica.

18 Diagnóstico de tumores 181 Hereditario El niño hereda un gen RB no funcional de los padres Esporádico Todas las células corporales poseen dos genes RB normales Todas las células portan la mutación génica RB Las células de la retina funcionan en forma controlada por el par de genes RB Las células de la retina funcionan en forma controlada con un solo gen normal RB Ocurre mutación aleatoria en una de las células de la retina en el gen RB. Las células funcionan de forma controlada con el gen RB funcional residual Las mutaciones adquiridas en el gen RB funcional en las células de la retina suprimen la función del gen en dichas células Una segunda mutación aleatoria en la misma célula de la retina ocasiona la desactivación del gen RB funcional residual, con lo que se suprimen las funciones de control del gen RB en las células afectadas de la retina Las células de la retina con pérdida de la regulación proliferan para formar clonas de células anormales idénticas Retinoblastoma FigurA Patogénesis de retinoblastoma. Existen muchos otros ejemplos de tumores relacionados con mutaciones génicas hereditarias, pero es importante recordar que constituyen sólo una pequeña fracción de los tumores benignos y malignos que afectan a los seres humanos. El siguiente paso en la valoración de anomalías sospechosas incluye la anamnesis y la exploración física meticulosas. La exploración física puede incluir estudios especiales, como la exploración de recto y colon por medio de instrumentos, exploración vaginal y el estudio de Diagnóstico de tumores Identificación temprana de las neoplasias La American Cancer Society identifica varios signos y síntomas que deben hacer surgir la sospecha de un cáncer (cuadro 10-5). En términos generales, cualquier anomalía en la forma o función puede ser un síntoma temprano de neoplasia y debe ser investigado por el médico. Por ejemplo, una tumoración en la mama, una úlcera en el labio, o un cambio en las características de un nevo o verruga pueden considerarse como una anomalía de la forma. La hemorragia menstrual en mujeres posmenopáusicas o la modificación de los hábitos intestinales manifestada por estreñimiento o diarrea, constituyen anomalías de la función. Cuadro 10-5 Señales de alerta de la American Cancer Society 1. Cambio en el hábito vesical o intestinal 2. Úlcera que no cicatriza 3. Hemorragia o secreción inusual 4. Engrosamiento o tumoración mamaria o en otra parte del cuerpo 5. Indigestión o dificultad para deglutir 6. Cambios evidentes en una verruga o nevo 7. Tos o disfonía persistentes

19 182 capítulo 10 Enfermedades neoplásicas Papanicolaou en mujeres, estudio del esófago y estómago con dispositivos y diversos tipos de estudios radiográficos. Si se descubre un tumor, el diagnóstico de precisión requiere biopsia o la ablación completa del tumor sospechoso. La revisión histopatológica del tejido por un patólogo proporciona el diagnóstico exacto y sirve como guía para el tratamiento adicional. Si el tumor es benigno, la ablación simple es curativa. Si el tumor resulta maligno, podría ser necesaria una operación más extensa u otro tipo de tratamiento. Diagnóstico citológico de las neoplasias Los tumores diseminan células anormales a partir de su superficie y estas células pueden ser reconocidas en los líquidos corporales y secreciones que se ponen en contacto con el tumor (fig ). A menudo pueden identificarse células anormales cuando la neoplasia tiene un tamaño microscópico y aún permanece confinada a la superficie del epitelio; estas observaciones se han aplicado al diagnóstico citológico de los tumores. El método recibe su nombre después de que un médico desarrolló gran parte del método citológico, el Dr. George Papanicolaou. Las laminillas de material preparado para estudio citológico se conocen como frotis de Papanicolaou. Estudio de Papanicolaou. Estudio de las células de diversos orígenes, utilizado a menudo para la detección de cáncer. En el carcinoma del cuello uterino, a menudo pueden encontrarse células anormales en las secreciones vaginales. Sin embargo, se identifican con mayor facilidad en prepa- FigurA Fotomicrografía de un estudio de Papanicolaou, que ilustra un grupo de células anormales por carcinoma in situ del cuello uterino. Las células tienen un aspecto muy diferente de las células epiteliales escamosas normales adyacentes (aumento original 160). raciones de material que se ha obtenido con respaldo suave del epitelio del cuello uterino y que rodea la abertura cérvico-uterina (orificio externo) por medio de una pequeña espátula desechable. Por lo general, las secreciones para estudio también se obtienen del conducto cérvico-uterino al mismo tiempo. La aplicación amplia de métodos citológicos ha llevado a una detección del carcinoma cérvicouterino mucho más temprana de lo que antes era posible, y ha tenido una participación significativa en la reducción de la mortalidad por carcinoma del cuello uterino. También pueden aplicarse métodos citológicos al diagnóstico de neoplasias en otras ubicaciones al examinar el esputo, orina, secreciones mamarias y líquidos obtenidos de la cavidad pleural o peritoneal. Sin embargo, la citología ha sido de gran utilidad en el diagnóstico temprano de cáncer cérvico-uterino. Debe hacerse énfasis en que un estudio anormal de Papanicolaou indica sólo que el epitelio del cuello uterino desprendido corresponde a células anormales o atípicas. No indica de forma obligada un diagnóstico de cáncer, porque algunas enfermedades benignas en ocasiones se asocian con descamación de células atípicas. Un estudio de Papanicolaou debe considerarse como un procedimiento de detección, y la presencia de células anormales o atípicas es indicación para estudios adicionales, lo que puede incluir biopsia y estudio histopatológico del tejido para llegar a un diagnóstico de precisión. Este tema se revisa con mayor amplitud en el capítulo 17, Aparato reproductor femenino. Diagnóstico citológico por aspiración con aguja fina Pueden obtenerse células para estudio citológico al aspirar material de órganos o tejidos por medio de una aguja fina unida a una jeringa y mediante la preparación de laminillas con el material aspirado. A menudo se utiliza esta técnica para valorar nódulos en la tiroides o mama y con frecuencia, por este método puede establecerse si el nódulo es benigno o maligno con base en el aspecto de las células aspiradas, evitando la necesidad de realizar una biopsia más invasiva. Los tumores sospechosos en pulmón, hígado, páncreas, riñón y otros órganos internos también pueden examinarse mediante aspiración con aguja fina. Cuando se intenta la aspiración de órganos internos, debe determinarse con precisión la ubicación del tumor sospechado por medio de tomografía computarizada (CT, del inglés computed tomography) o de otro examen radiográfico, o bien, mediante ecografía y la inserción de una aguja en el tumor sospechoso bajo guía radiográfica. En términos generales, la precisión diagnóstica de la aspiración con aguja fina no es tan buena como una biopsia, pero a menudo es adecuada para el diagnóstico y evita intervenciones quirúrgicas mayores, que podrían ser necesarias para obtener tejido para biopsia.

20 Diagnóstico de tumores 183 Diagnóstico de neoplasias con corte por congelamiento Muchas veces es importante que el cirujano sepa de inmediato si un tumor descubierto durante una intervención quirúrgica es benigno o maligno, porque la extensión de la resección realizada podría depender del tipo de neoplasia. A menudo, el cirujano también podría desear saber si la operación ha extirpado el tumor por completo o si el tumor se ha diseminado a ganglios linfáticos o a sitios distantes. Un médico patólogo puede proporcionar al cirujano un diagnóstico histológico rápido e información adicional por medio de una técnica especial conocida como corte por congelamiento. En este método, se realiza una revisión histopatológica de una porción del tumor o de otro tejido al congelarlo mediante la exposición a temperaturas muy bajas. Se realiza un corte delgado del tejido congelado por medio de instrumentos especiales, conocidos como micrótomos y se lleva a cabo la preparación y tinción de las laminillas. Dichas laminillas pueden ser revisadas por un histopatólogo y puede establecerse un diagnóstico histológico rápido. Todo el procedimiento puede tomar unos cuantos minutos. Corte por congelamiento. Método para el diagnóstico rápido de tumores utilizado por los histopatólogos; los tejidos se congelan, se realizan cortes delgados, se tiñen y se examinan en el microscopio. Pruebas de antígenos relacionados con tumores Algunos cánceres secretan sustancias conocidas como antígenos relacionados con tumor, los cuales se encuentran ausentes de tejidos maduros normales o se presentan sólo en cantidades mínimas. La mayor parte de los antígenos relacionados con tumores son complejos de carbohidratos y proteínas (glucoproteínas) que recubren la superficie de las células cancerosas. Algunas glucoproteínas tienen acceso a la circulación, donde pueden ser detectadas por medio de pruebas especializadas de laboratorio, realizadas en la sangre del paciente con cáncer. Antígeno tumoral. Antígeno relacionado con las células de crecimiento tumoral, que sirve como indicador del crecimiento tumoral en el organismo. Un antígeno relacionado con tumores bien conocido, es una sustancia denominada antígeno carcinoembrionario (CEA), el cual recibe este nombre porque es similar a un antígeno glucoproteínico secretado por las células que recubren el intestino fetal. Se ha propuesto que las células cancerosas producen CEA porque son inmaduras y han adquirido algunas propiedades de células fetales de las cuales carecen las células adultas (fig ). Célula embrionaria Célula madura Célula neoplásica FigurA Relación del antígeno carcinoembrionario (CEA) con las células embrionarias. Las células embrionarias (izquierda) producen un tipo específico de glucoproteína que cubre su superficie. La cubierta es sustituida con moléculas de diferentes tipos en la célula madura (centro). La célula neoplásica (derecha) regresa a un estado más primitivo y reanuda la producción de material de recubrimiento embrionario, el cual alcanza la circulación y a menudo puede detectarse en la sangre de pacientes con carcinoma invasor. Antígeno carcinoembrionario (CEA). Antígeno relacionado con tumores que se comporta como los antígenos secretados por las células del tubo digestivo fetal. No todos los tumores malignos secretan CEA. Además, la elevación de las concentraciones de CEA no es específica de ningún tipo de cáncer. El CEA es producido por los tumores más malignos del tubo digestivo y páncreas, pero también es secretado por muchos cánceres de mama y pulmón y también por otros cánceres. La cantidad de CEA secretado se relaciona con el tamaño del tumor. Dicho antígeno no suele elevarse en la sangre de personas con cánceres pequeños en etapas iniciales, pero las concentraciones a menudo son bastante elevadas en personas con tumores grandes o tumores que han producido metástasis. Cuando el CEA se eleva en un paciente con cáncer, las concentraciones disminuyen luego de que se ha extirpado el tumor y a menudo pueden incrementarse si hay recurrencia o metástasis del tumor (fig ). Pueden realizarse mediciones seriadas de CEA para vigilar la evolución del paciente cuando hay tumores que secretan dicho antígeno. Si las concentraciones de este antígeno disminuyen después de la eliminación del tumor y más tarde se elevan, suele significar que el tumor ha presentado recurrencia e indica la necesidad de tratamiento adicional. En ocasiones se detectan elevaciones ligeras de CEA en pacientes con enfermedades diferentes al cáncer, lo que no significa que la prueba de CEA sea inútil porque las concentraciones del antígeno suelen ser mucho menores que en pacientes con tumores malignos. Otros productos secretados por células tumorales que pueden utilizarse para vigilar el crecimiento tumoral se revisan en el capítulo 20, Aparato reproductor masculino. Incluyen la alfa-fetoproteína, una proteína producida por