Púrpura trombocitopénico idiopático. Indicaciones de inmunoglobulina en obstetricia

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1 CASO CLÍNICO Púrpura trombocitopénico idiopático. Indicaciones de inmunoglobulina en obstetricia Ramón Almuna V 1, Fabio D. Cano A 2, Michelle Arroyo D 3. RESUMEN Se presentan dos casos clínicos de pacientes con púrpura trombocitopénico idiopático (PTI) y embarazo, manejados con inmunoglobulina endovenosa, analizando su evolución y resultado perinatal; así como una revisión de la literatura, experiencia y evidencia actual. Palabras clave: Inmunoglobulina endovenosa, púrpura trombocitopénico idiopático y embarazo. SUMMARY We present two cases of patients with idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP) and pregnancy, managed with intravenous immunoglobulin, analyzing their development and perinatal outcome as well as a literature review, experience and current evidence. Key words: Intravenous immunoglobulin, idiopathic thrombocytopenic purpura and pregnancy. INTRODUCCIÓN Aproximadamente el 7% a 8% de las mujeres embarazadas presentan trombocitopenia 1 que se define en el embarazo cuando el recuento plaquetario es inferior a x mm 3 2. La causa más frecuente de trombocitopenia moderada en el embarazo es la trombocitopenia gestacional 3, que explica al menos el 75% de todos los casos 4. En adultos, púrpura trombocitopénica puede ser primaria (idiopática) o secundaria a drogas, tumores malignos linfoides, enfermedades autoinmunes tales 1 Médico. Unidad Alto Riesgo Obstétrico, Servicio Obstetricia y Ginecología, Hospital Dr. Luis Tisné Brousse. 2 Médico. Becado Obstetricia y Ginecología, Facultad de Medicina, Campus Oriente Universidad de Chile. Hospital Dr. Luis Tisné Brousse. 3 Interna. Facultad de Medicina, Campus Oriente Universidad de Chile. Hospital Dr. Luis Tisné Brousse. E mail: ramon.almuna@gmail.com 57

2 como el lupus eritematoso sistémico o el síndrome de anticuerpos antifosfolípidos 3. La incidencia de púrpura trombocitopénico idiopático entre las mujeres embarazadas varía entre 1x1.000 a 1x La incidencia de trombocitopenia en hijos de madres con PTI varía entre 10% y 15% 5 y no hay correlación entre el recuento plaquetario, el nivel de anticuerpos maternos y el desarrollo de trombocitopenia neonatal, debido a que no se comparte la misma respuesta antigénica 6. El riesgo de hemorragia intracraneal fetal o del recién nacido varía entre 0,7% y 3% 6 y no ha sido demostrado que la cesárea reduzca la hemorragia intracraneal en comparación al parto vaginal 4. El embarazo no aumenta el riesgo ni exacerba el cuadro ya existente 5, pero ocasionalmente PTI puede presentar agravamiento en una próxima gestación 5. El tratamiento habitualmente se inicia cuando el recuento de plaquetas disminuye por debajo de a plaquetas x mm 3, o cuando hay manifestaciones de sangrado 3,7, debiendo mantener un estricto control clínico y hematológico 5. En dos extensos estudios de pacientes con PTI, el porcentaje que requirió tratamiento durante el embarazo varió entre 31% y 33% 6,8. Es preciso señalar que las guías de tratamiento de la American Society Hematology (ASH) y el British Committe Standard Hematology (BCSH), no coinciden en algunas indicaciones 4, no obstante estas discrepancias, múltiples autores utilizan la prednisona como terapia de primera línea 3 y recomiendan la administración de inmunoglobulina cuando no hay respuesta a los corticoides, pero en múltiples ocasiones la terapia se basa en utilizar ambos fármacos 4. Las inmunoglobulinas son mediadores humorales del sistema inmune y son sintetizadas por las células B (plasma cell). De las cinco clases de inmunoglobulinas la más abundante es la IgG y dentro de ella la IgG1. El uso de este fármaco en el tratamiento de embarazadas con diagnóstico de PTI fue descrito por primera vez en 1983 al administrarla por vía endovenosa a la dosis de 400 mg/kg/día por 5 días, y encontrar un aumento en el recuento de plaquetas materno y una disminución en el nivel de anticuerpos 9. En los años siguientes múltiples autores demuestran la eficacia de la administración de inmunoglobulina ante parto y también durante el embarazo a la dosis antes señalada y a intervalos de 3 a 4 semanas 9. Algunos autores incluso señalan niveles protectores de plaquetas (>50,000 x mm 3 ) a las 24 horas de administrar una dosis. Por otra parte existen pocos estudios que no señalan respuesta positiva y también otros que informan de un aumento de más de plaquetas x mm 3 sólo en el 60%-70% de una población de adultos 9. Los antecedentes de esplenectomía, nivel de plaquetas y tiempo de evolución de la PTI no influye en la respuesta favorable. El mecanismo rápido de acción de la inmunoglobulina se atribuye al bloqueo de los receptores fracción cristalizable en el sistema retículo endotelial, que al ser saturado por la inmunoglobulina disminuyen el clearance de las plaquetas coated con anticuerpo. Entre los efectos secundarios a la administración destacan las reacciones vasomotoras, el riesgo de anafilaxia y no administrar a pacientes con déficit de IgA. Con la selección de los donadores y nuevas técnicas de obtenerla, ha disminuido el riesgo de transmisión de HIV y hepatitis B y C. La vida media varía entre 18 y 32 días y los niveles disminuyen el 30% después de 24 horas y el 50% después de 72 horas de alcanzar su nivel máximo. El estudio del efecto de la inmunoglobulina en el recuento plaquetario del feto o recién nacido, no demuestra resultados similares 9,10, en cambio sí se ha demostrado que los corticoides no influyen en el nivel plaquetario fetal 8. En obstetricia y neonatología se ha usado la inmunoglobulina en las siguientes indicaciones: - Aborto a repetición - Síndrome antifosfolípidos - Lupus eritematoso sistémico - Pacientes Rh (-) severamente isoinmunizadas 4 - Prevención de infección neonatal después de las 32 semanas de gestación - Prevención de bloqueo cardiaco congénito en pacientes con título altos de anticuerpos anti Ro (el tratamiento debe iniciarse antes que se produzca la bradicardia) - Trombocitopenia pasiva neonatal inmune - Trombocitopenia neonatal aloinmune 4 En esta ocasión se analiza la evolución de dos pacientes embarazadas con púrpura trombocitopénica, sin respuesta a tratamiento con prednisona y administración de inmunoglobulina endovenosa preparto a una de ellas. CASO CLÍNICO 1 Paciente 28 años de edad, primigesta, PTI diagnosticado a los 4 años, esplenectomizada a los 6 58

3 PÚRPURA TROMBOCITOPÉNICO IDIOPÁTICO. INDICACIONES DE INMUNOGLOBULINA EN OBSTETRICIA años por falta de respuesta a tratamiento médico y posterior manejo con prednisona y ciclofosfamida. Hipertensión arterial crónica diagnosticada a los 10 años (sin estudio de biopsia renal). Inicia control de embarazo a las 7 semanas en Unidad de Alto Riesgo Obstétrico del Hospital Dr. Luis Tisné Brousse, derivada del Servicio de Hematología del Hospital del Salvador, con indicación de prednisona 40 mg/día. Los recuentos plaquetarios de todo el control prenatal no demostraron recuperación, variando entre y plaquetas x mm 3, a pesar de aumentar o disminuir la dosis de prednisona. Sólo en tres ocasiones se obtuvo recuento de plaquetas superior a x mm 3. En la evolución de la paciente destaca: Infección del tracto urinario tratada en dos ocasiones, cifras de presión arterial máxima 130/90 mm Hg (régimen hiposódico, metildopa y luego con nifedipino 5 mg cada 12 horas). Protocolo bioquímico (ácido úrico, creatininemia, LDH y proteinuiria de 24 horas) en límites normales, evaluación de Unidad Feto-Placentaria: ecografías que demuestran crecimiento y líquido amniótico normal, RBNS reactivos. A las 36 semanas, con anestesia epidural y recuento plaquetario superior a x mm 3 se realiza operación cesárea, sin complicaciones. Es dada de alta al cuarto día, con indicación de control en policlínico de alto riesgo obstétrico. Se obtuvo recién nacido pretérmino 36 semanas, adecuado para la edad gestacional, femenino, peso g, Apgar 9 al minuto y 9 a los cinco minutos. Termorregulación normal. Exploración física: múltiples petequias y equimosis generalizadas (desde cuello hasta extremidades inferiores). Se palpa polo inferior de bazo a 3 cm, e hígado a 1 cm debajo del reborde costal, el recuento de plaquetas tomado directamente de sangre del recién nacido (no se tomó muestra de sangre del cordón), indicaba plaquetas x mm 3. La medición del hematocrito indicaba 53,6% y hemoglobina 17,5g/dl. Se manejó con transfusiones de plaquetas en tres ocasiones, inmunoglobulina endovenosa por 5 días, evolucionando con hiperbilirrubinemia por lo cual se aplicó fototerapia durante cuatro días. La ecotomografía cerebral realizada al segundo día de vida no revela hallazgos patológicos. En ninguna ocasión presentó signos de hemorragia. En consideración a su buena evolución, fue dado de alta al octavo día. CASO CLÍNICO 2 Paciente de 24 años de edad, con antecedente de lupus eritematoso sistémico diagnosticado en el año 2004 (manejado con prednisona e hidroxicloroquina), con controles médicos irregulares y posterior abandono de tratamiento), patología inactiva actualmente. Antecedente de púrpura trombocitopénica diagnosticada en año Antecedentes ginecoobstétricos: Multípara de dos, doble cicatriz de cesárea, la primera por hidrocefalia evolucionando con mortineonato, la segunda fue electiva y resuelta a término a las 39 semanas, obteniendo recién nacido, peso de g, Apgar 9-9, sano. Al término de la segunda gestación se detecta trombocitopenia (sin complicaciones ni morbilidad de tipo hemorrágica). Debido a esto es derivada a los Servicios de Hematología y Reumatología del Hospital del Salvador, donde se decide indicar manejo a base de prednisona y controles médicos periódicos. La paciente abandona el seguimiento y tratamiento. Inicia control en Unidad de Alto Riesgo Obstétrico del Hospital Dr. Luis Tisné Brousse, a la semanas, realizando estudio completo de la paciente. Durante su control prenatal fue hospitalizada en tres ocasiones. La primera hospitalización fue a las semanas, debida a trombocitopenia severa (recuento plaquetario de plaquetas x mm 3 ) y cuadro hemorragíparo manifestado por gingivorragia. Derivada a Servicio de Medicina, es tratada con prednisona, incrementando la dosis a 40 mg cada 12 horas y con transfusión de plaquetas (3 unidades), logrando una respuesta parcial ( x mm 3 ) y con remisión del sangrado. Es dada de alta a las semanas. La segunda hospitalización fue a las semanas por trombocitopenia severa (7.000 plaquetas x mm 3 ), pero asintomática para sangrado. Es manejada en acuerdo con hematólogos del Hospital del Salvador, que indican incremento en la dosis de prednisona a 60 mg diarios y plaquinol 200 mg diarios vía oral, además controles periódicos de recuentos plaquetarios, no transfundir plaquetas, y sugiriendo hidrocortisona previo a operación cesárea y ácido tranexámico pre y poscesárea. Es dada de alta a las semanas, con recuento plaquetario de plaquetas x mm 3 y con indicación de prednisona 15 mg cada 12 horas. La tercera hospitalización fue a las semanas, en esta ocasión con indicación de realizar cesárea 59

4 electiva, continuar con corticoides (prednisona 60 mg diarios). Se inicia terapia con inmunoglobulina endovenosa (400 mg/kg/día), dosis total diaria 25 g (equivalente a $ de costo por día). El recuento plaquetario preterapia con inmunoglobulina fue de plaquetas x mm 3, posterapia y previo a cesárea de plaquetas x mm 3. Se realiza operación cesárea a las semanas, y esterilización tubaria bilateral. Previo a la intervención quirúrgica, se realiza coordinación con Unidad de Medicina Transfusional, Servicio de Anestesiología y Neonatología. Recibe hidrocortisona 100 mg vía endovenosa previo a cesárea, y ácido tranexámico pre y posintervención. La intervención se realiza bajo anestesia general y sin complicaciones en la hemostasia. Con buena evolución posoperatoria y recuento plaquetario al día siguiente ( x mm 3 ). Dada de alta al cuarto día con indicación de prednisona 20 mg diarios y controles semanales durante un mes para recuento plaquetario. Recuento plaquetario (RP) poscesárea Días pos- R.P x mm 3 Tratamiento cesárea 1º día Prednisona 40 mg 20 mg 2º día Prednisona 40 mg 20 mg 3º día Prednisona 40 mg 20 mg 4º día Prednisona 40 mg 20 mg Alta. 18º día Prednisona 20 mg oral diariamente 25º día Se obtuvo recién nacido de término, sexo femenino, peso g, Apgar 9-9. Examen físico a las dos horas: múltiples equimosis y petequias en cara anterior del tórax, extremidades superiores y tronco. Los exámenes de laboratorio: hematocrito 54,4%, hemoglobina 18,5 g, y plaquetas de 10,000 x mm 3. En días siguientes evoluciona con aumento de lesiones equimóticas y petequias, deposiciones con estrías de sangre, y residuos gástricos sanguinolentos. Se manejó con transfusión de plaquetas, inmunoglobulina endovenosa en dos dosis, exsanguineotransfusión, prednisona y vitamina K. Se logra controlar síndrome hemorragíparo. Dada de alta a los 19 días de vida con recuento plaquetario de x mm 3, con indicación de interconsulta a Hematología para controles posteriores y continuar manejo con prednisona 3 mg cada 12 horas. COMENTARIO El tratamiento del PTI no es difícil excepto en aquellos casos refractarios al tratamiento 5,6. En ocasiones y debido a la falta de respuesta al administrar un fármaco es necesario usar varios. En un estudio que incluyó 119 embarazadas con PTI, en las 37 que requirieron tratamiento se usó inmunoglobulina, corticoides y anti D (Rhogam ) a veces en forma aislada y en otros se usaron dos e incluso los tres 8. La obligación de usar varios agentes también ha sido señalada por Kingo Fujimura en un estudio que incluyó 284 embarazadas; este autor señala que en el 10% de las pacientes tratadas fue necesario usar tres agentes para elevar el recuento de plaquetas 6. Para estos autores una respuesta completa al agente administrado se produce cuando el recuento de plaquetas es superior a x mm 3, y señalan falta de respuesta cuando el recuento es inferior a x mm 3 8. Hasta este momento no hay acuerdo en indicar corticoides o inmunoglobulina como terapia de primera línea y un ejemplo claro de esto se encuentra en las guías de tratamiento de la American Society Hematology y el British Committe Standard Hematology 4 (Tablas 1 y 2); en lo único que sí hay acuerdo es que cuando no hay respuesta a un agente y por el riesgo de hemorragia materna, debe reemplazarse por otro o agregar al primero 5,6,8. La transfusión de plaquetas en general, no tiene indicación por la falta de eficacia, excepto en casos de hemorragia severa o inmediatamente antes de una intervención quirúrgica o parto 3, ya que al administrar concentrado de plaquetas se incrementa notablemente la respuesta antigénica con una mayor producción de anticuerpos dirigidos contra las glicoproteínas de las plaquetas IIb IIIa, Ia2 Ib9 4,5. El análisis del tratamiento de las dos pacientes indica: la falta de respuesta al administrar sólo prednisona en diferentes dosis, la discutible o mala indicación de transfundir concentrado de plaquetas durante el embarazo basado sólo en el recuento de plaquetas y pretender mejorar o disminuir el riesgo de las pacientes indicando antifibrinolíticos. 60

5 PÚRPURA TROMBOCITOPÉNICO IDIOPÁTICO. INDICACIONES DE INMUNOGLOBULINA EN OBSTETRICIA *Tabla 1. Medical management of inmune thrombocytopenic purpura in pregnancy: American Society of Hematology guidelines Treatment indications Platelets - 10,000 x mm 3 Platelets 10-30,000 x mm 3 in second or third trimester Bleeding Intravenous Ig Initial treatment: third trimester, platelets -10,000 Initial treatment: platelets 10-30,000 x mm 3 and bleeding. After steroid failure: platelets 10,000 x mm 3 After steroid failure: platelets x mm 3 and bleeding After steroid failure: third trimester, platelets 10-30,000 x mm 3, asymptomatic Splenectomy: Second trimester, bleeding or platelets -10,000 x mm 3 Safe platelet count for delivery 50,000 x mm 3. *Tabla 2. Maternal management of inmune thrombocytopenic purpura in pregnancy: British Committee for Standar in Hematology guidelines Treatment indications Intravenous Ig Splenectomy Safe platelet count for delivery Platelets 20,000 x mm 3, unless delivery inminent Oral corticosteroids and IVIg have similar responses as in nonpregnant state If essential, in the second trimester, laparoscopic advantageous 50,000 x mm 3 vaginal 80,000 x mm 3 cesarean section or epidural. * (Nótese que la ASH utiliza como terapia de primera línea los corticoides, y que cuando no hay respuesta clínica favorable utilizan la inmunoglobulina en comparación con el BCSH en donde utilizan como fármaco de primera línea la inmunoglobulina). El diagnóstico y tratamiento de los recién nacidos con púrpura trombocitopénica pasiva neonatal inmune, se hizo de acuerdo a lo señalado por la ASH y BCSH 4 y evolucionan sin complicaciones. La respuesta al agregar inmunoglobulina por cinco días antes del parto a la segunda paciente a la dosis ya señalada es afirmativa (aumento de a plaquetas x mm 3 ), que sin lugar a dudas debe atribuirse a la inmunoglobulina, por la falta de respuesta a la prednisona hasta ese momento, ahora bien, el nivel alcanzado por las plaquetas es inferior a la cifra de respuesta completa (que es más de plaquetas x mm 3 ) 8. El control de recuento de plaquetas en el puerperio (segunda paciente) se mantuvo por encima de los niveles preparto y por más de tres semanas. CONCLUSIÓN La primera experiencia al agregar inmunoglobulina durante cinco días antes del parto a una paciente con púrpura trombocitopénica, sin respuesta a la prednisona es: que se trata de un agente que aumentó el recuento de plaquetas en cantidad moderada, y que permitió realizar una operación cesárea, sin necesidad de administrar concentrado de plaquetas. 61

6 REFERENCIAS 1. BURROWS RF, KELTON JL. Thrombocytopenia at delivery: a prospective survey of 6715 deliveries. Am J Obstet Gynecol 1990; 162: VERDY E, BESSOUS V, DRELUS M. Longitudinal analysis of platelet acount and volume in normal pregnancy. Thromb Haemost 1997; 77: SUKENIK F, ELLIS MH AND FEGGIN M. Management of Inmune Thrombocytopenia Purupura in Pregnancy. Obstetrical and Gynecological Survey 2008; 63: GERNSHEIMER T, MALNAS K. Inmune thrombocytopenia purpura in pregnancy. Curr Opinin Hemat 2007; 14: SLURI AGGARMAL N, SAXENA S. Maternal and perinatal outcome in idiopatic thrombocytopenic purpura (ITP) with pregnancy. Act Obstetricia at Gynecologica 2006; 85: FUJIMURA K, HARADA Y, FUJIMOTO T. Nationwide Study of idiopatic Thrombocytopenic purpura in Pregnant Women and the Clinical Influence on Neonates. Int J Hemat 2002; 75: KELTON JF. Idiopathic thrombocytopenic purupura complicating pregnancy. Blood 2002; 16: WEBERT KE, MITTAL R. A retrospective 11-year analysis of obstetric patients with idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood 2003; 102: CLARK A, SLANKEY A. Clinical uses of intravenous inmunoglobulin in pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1997; 176: CINES DB, BUSSEL JB. How treat idiopathic thrombocytopenic purupura. Blood 2005; 106: