INMUNIDAD MEDIADA POR CÉLULAS T

Transcripción

1 INMUNIDAD MEDIADA POR CÉLULAS T

2 Luego de la Ontogenia T Linfocitos T Linfocitos T αβ Linfocitos T reg (FOXP3+) Linfocitos T (pluripotenciales) En 1986 Coffman y Mossman describe que las células T activadas pueden diferenciarse en diferentes perfiles (TH1 y TH2) sobre la base del perfil de citoquinas producido

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4 Órganos linfáticos secundarios: el sitio de encuentro de los linfocitos maduros vírgenes con el antígeno Linfocitos y linfa retornan a la sangre vía ducto torácico Linfocitos vírgenes ingresan a los nódulos desde sangre Nódulo linfático Tejido periférico infectado Los antígenos presentes en el foco infeccioso llegan al nódulo a través de los linfáticos

5 Captación del Captación antígeno del por las antígeno células por las de langerhans de la células de piel Langerhans de la piel Las células de Las células de langerhans Langerghans migran al ganglio abandonan la piel e ingresan al sist. linfático Nódulo linfátic o Las células dendríticas son quienes presentan el antígeno a los linfocitos T vírgenes en los órganos linfáticos secundarios Tej. Perif érico infectado Los antígenos de los focos de infección llegan al nódulo a traves de los linfáticos Las células Las células dendríticas de Langerhans al ingresar ingresan al nódulo al ganglio se por los vasos transforman linfáticos en aferentes dendríticas y expresan B7 Las células Las células dendríticas dendríticas B7 positivas estimulan a las células T maduras activan a los linfocitos T. Página 42

6 Migración y extravasación de los linfocitos T naive en el ganglio linfático

7 Las células T vírgenes ingresan al ganglio a través de las HEV. Las células T monitorean el Ag presentado por células dendríticas. Las células T que no encuentran el Ag específico abandonan el ganglio. Las células T específicas para el Ag proliferan y se diferencian a células T efectoras.

8 Dos señales en la activación de linfocitos T maduros naive 1.TCR MHC-péptido antigénico 2.CD28..CD80/CD86

9 Activación de linfocitos T naive

10 Expansión clonal T

11 Papel de la IL-2 en la expansión clonal T Las células T no-activadas sólo expresan el receptor IL-2 de baja afinidad (cadena y b del RIL-2 ) RIL-2 de baja afinidad Las T activadas expresan RIL-2 de alta afinidad (cadenas a, y b) y secretan IL-2 La unión IL-2/RIL-2 dispara una señal en la célula T IL-2 induce la proliferación de la célula T

12 Ausencia de coestimulación e inducción de anergia clonal Célula T CD4 Ausencia de coestimulación 1 nergia Clonal 2 Receptor T (TCR) antígeno MHC Clase II Célula dendrítica

13 Cómo se controla la expansión clonal T? 1.Disminución en la concentración de antígeno. 2.Expresión de CTLA-4 3.Expresión de FasL 4.Células T reg

14 Cómo se controla la expansión clonal T? El entrecruzamiento de CD28 origina la segunda señal de activación para el linfocito T virgen e induce la expresión de CTLA-4. CTLA-4 se une a B7 con mayor afinidad que CD28 originándose una señal inhibitoria para la célula T.

15 Apoptosis inducida por activación Activación y expansión clonal MHC-péptido TCR CD80/86 CD28 Linfocito T VIRGEN Linfocito T efector TCR CD28 Fas Fasligando Linfocito T efector Inducción de apoptosis por interacción Fas-Fas ligando Remoción de células apoptóticas por macrófagos

16 Células T regulatorias participan en la homeostasis del sistema inmune regulando la respuesta inmune contra la infección. Existen distintos tipos de células Treg

17 Las células Treg regulan la respuesta inmune contra la infección a través de diversos mecanismos.

18 Cómo se activan las células T CD8+ maduras naive? Requieren también señales 1 y 2. Más exigentes en relación a la intensidad de la señal 2

19 Colaboración de células T CD4+ en la activación T CD8+

20 La colaboración T CD4+ es requerida para la inducción de memoria T CD8+

21 Migración y extravasación de linfocitos T CD8+ citotóxicos en piel

22 Citotoxicidad T: dos mecanismos

23 Plasticidad en la respuesta T CD4+

24 Los linfocitos T CD4 + pueden diferenciarse a distintos tipos de células efectoras en los órganos linfáticos secundarios: MHC II - TH1 - TH2 - TFH - TH17 - TH9 Células T CD4 - TH3 - Treg1 Los linfocitos T regulatorios naturales (CD4 + CD25 + Foxp3 + ) emigran del timo con un fenotipo regulador.

25 Perfil de citoquinas que producen Diferentes perfiles T suelen diferenciarse por Los factores de transcripción que expresan (T-bet p/th1, GATA3 para Th2, ROR t para Th17, BCL- 6 para TFH) Receptores de quimiocinas expresados

26 El patrón de moléculas de adhesión y receptores de quimiocinas cambia al activarse la célula T

27 Los linfocitos T CD4 + pueden diferenciarse a distintos tipos de células efectoras. TH3 TH1 LT macrófagos TGFb IL12 T Reg1 IL10, IL12 baja T CD4 + Célula dendtítca IL4 NKT células dendtítcas IL1/6/23 TGFb? TH2 macrófagos TH17

28 Los linfocitos T CD4 + pueden diferenciarse a distintos tipos de células efectoras. TGFb TH3 TH1 IFN IL2 Activación de macrófagos Expansión T Regulación de la respuesta inmune TGFb IL12 IL10 TGFb T Reg1 IL10 T CD4 + IL1/6/23 TGFb? IL4 TH2 IL4 IL5 IL6 IL10 IL13 TH17 IL17 Producción y reclutamiento de neutrófilos Activación de linfocitos B

29 Las citoquinas producidas por un tipo de linfocito T efector suele inhibir la diferenciación de los linfocitos T CD4 + hacia otros perfiles. TGFb TH3 TH1 IFN IL2 IL10 TGFb T Reg1 T CD4 + TH2 IL4 IL5 IL6 IL10 IL13 TH17 IL17 inhibe

30 Las citoquinas producidas por un tipo de linfocito T efector suele inhibir la diferenciación de los linfocitos T CD4 + hacia otros perfiles. TGFb TH3 TH1 IFN IL2 IL10 TGFb T Reg1 T CD4 + TH2 IL4 IL5 IL6 IL10 IL13 TH17 IL17 inhibe

31 Las citoquinas producidas por un tipo de linfocito T efector suele inhibir la diferenciación de los linfocitos T CD4 + hacia otros perfiles. TGFb TH3 TH1 IFN IL2 IL10 TGFb T Reg1 T CD4 + TH2 IL4 IL5 IL6 IL10 IL13 TH17 IL17 inhibe

32 Las citoquinas producidas por un tipo de linfocito T efector suele inhibir la diferenciación de los linfocitos T CD4 + hacia otros perfiles. TGFb TH3 TH1 IFN IL2 IL10 TGFb T Reg1 T CD4 + TH2 IL4 IL5 IL6 IL10 IL13 TH17 IL17 inhibe

33 Las citoquinas producidas por un tipo de linfocito T efector suele inhibir la diferenciación de los linfocitos T CD4 + hacia otros perfiles. TGFb TH3 TH1 IFN IL2 IL10 TGFb T Reg1 T CD4 + TH2 IL4 IL5 IL6 IL10 IL13 IL6 de CDm TH17 IL17 inhibe

34 Las células TH1 activan a los macrófagos que expresan el complejo péptido-mhc específico quimiocinas Las células TH1 son claves para defendernos contra patógenos que proliferan en las vesículas de los macrofágos, por ejemplo las micobacterias.

35 Formación del GRANULOMA Los granulomas se forman a fin de contener la infección por patógenos intracelulares que no puede ser totalmente removida.

36 Un nuevo perfil de diferenciación en los linfocitos T CD4 + : las células Th17 Th17 IL-17 (A y F): citoquina inflamatoria Inmunidad frente a bacterias extracelulares y algunos hongos Enfermedades autoinmunes (AR) Estimula la producción de neutrófilos en médula ósea vía G- CSF Estimula la producción de TNFa, IL-6, quimiocinas y metaloproteasas, favoreciendo la infiltración local por neutrófilos.

37 Nuevo perfil T CD4+ TH2.TGFβ TH9 IL-9 IL-10 Activación T CD4+ naive en presencia de IL-4 + TGFβ

38 Colaboración T-B: Células THF y células TH2 Células THF (CCR5): colaboración T-B en el borde del folículo Células TH2: Inmunidad frente a helmintos y fenómenos alérgicos

39 Título de Ac Análisis de la respuesta inmune frente al primer y segundo contacto con el antígeno 1 o Ag 2 o Ag Días post-inmunización

40 Memoria Inmune

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42 Memoria T Activación LT naive LT efectores LT memoria semanas LT efectores Meses o años Proliferación homeostática (IL-7/IL15) LT memoria

43 TM centrales (TMc) Circulación y OLS L selectina y CCR7 LT memoria TM efectores (TMe) Tejidos periféricos Inmediatamente luego del clearance del patógeno TMe TMc Transcurrida varias semanas TMe TMc

44 Cómo se plantea una respuesta T de memoria? Tres fases Primera fase: CTme presentes en el tejido infectado reconocen el antígeno presentado por CD o macrófagos, proliferan y la progenie se diferencia en células T efectoras Segunda fase: La respuesta inflamatoria local induce el reclutamiento de CTm en circulación independientemente de su especificidad antigénica. Las específicas para el antígeno involucrado en la infección, proliferan y se diferencian a efectoras. Tercera fase: CTmc son activadas en los ganglios linfáticos por CDs generando una progenia que se diferencia a células efectoras.

45 Plasticidad en la respuesta T: sólo en células naive???

46 La plasticidad en la respuesta T no se encuentra limitada a las células T naive sino también a las células T de memoria Células Th17 pueden convertirse en Th1 Células Th2 pueden convertirse en Th9 Células TH1, Th2, TH17 y Treg nat pueden diferenciarse a TFH (CXCR5) Células T reg (FOXP3+) pueden perder la expresión de FOXP3 y adquirir un fenotipo efector Th1

47 La funcionalidad de una célula T queda definida por su pertenencia a un perfil particular? Polifuncionalidad en la respuesta T: qué funciones distintas puede mediar una célula que se ha diferenciado en un perfil particular, por ejemplo, Th1????

48 Citometría de flujo aplicada al análisis de la polifuncionalidad T

49 Valor predictivo de la polifuncionalidad en patología humana??

50 Respuesta T CD8

51 Aplicación del concepto de polifuncionalidad al desarrollo de vacunas