Novedades en el tratamiento de la FPI. Gabriela Tabaj

Transcripción

1 Novedades en el tratamiento de la FPI Gabriela Tabaj

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3 Background La FPI es una EPD caracterizada por disnea progresiva y declinación de la función pulmonar El descenso de la FVC se asocia con progresión de la enfermedad y menor supervivencia El paradigma actual sostiene que la FPI se origina como resultado de una proliferación aberrante de tejido fibroso y remodelamiento tisular debido a un mal funcionamiento y señalización de las células epiteliales alveolares y fibroblastos intersticiales En la patogénesis de la FPI se ha implicado la activación de diferentes vías celulares de señalización a través de tirosinquinasas como factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), factor de crecimiento fibroblastico (FGF), y factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) El Nintedanib (ex BIBF 1120) es un inhibidor intracellular de diversas tirosinquinasas, incluyendo: receptores para VEGF, FGF, y PDGF Raghu, Collard, Egan. An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement idiopathic pulmonary fibrosis: evidence- based guidelines for diagnosis and management. Am J Respir Crit Care Med 2011; 183:788 Chaudhary, Roth, Hilberg. Inhibition of PDGF, VEGF and FGF signalling attenuates fibrosis. Eur Respir J 2007;29:976

4 Ensayos previos Estudio TOMORROW: con nintedanib. Nejm 2011 Estudios CAPACITY: con pirfenidona Estudio IFIGENIA: con n-acetil cisteina

5 Estudio TOMORROW Estudio TOMORROW (To Improve Pulmonary Fibrosis with BIBF 1120): fue un ensayo randomizado, placebo controlado, doble ciego, fase 2, que estudió 432 pacientes con FPI Endpoint primario: caída de la FVC Endpoint secundario: número de exacerbaciones y la QoL relacionada con la salud El tratamiento por 12 meses con 150 mg de nintedanib dos veces al día se asoció con una reducción en la declinación de la FVC, menos exacerbaciones, y la preservación de la QoL relacionada con la salud Richeldi L, Costabel U, Selman M. Efficacy of a tyrosine kinase inhibitor in idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med 2011;365:1079

6 Estudio INPUlLSIS Nintendanib

7 Introducción El nintendanib, antiguamente conocido como BIBF 1120, es un inhibidor intracelular de múltiples tiosinquinasas En un ensayo fase 2 el tratamiento con 150 mg de nintendanib cada 12 hs se asoció con reducción de la declinación de la función pulmonar y exacerbaciones agudas en pacientes con FPI Richeldi L, Costabel U, Selman M. Efficacy of a tyrosine kinase inhibitor in idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med 2011;365:1079

8 Materiales y Métodos Se condujeron dos ensayos replicados de 52 semanas, randomizados, doble ciego, controlados con placebo, fase 3 (INPULSIS-1 e INPULSIS-2) para evaluar la eficacia y seguridad de 150 mg de nintedanib dos veces al día por 52 semanas en pacientes con FPI End point primario: tasa anual de declinación de la FVC End points secundarios: tiempo hasta la primer exacerbación, cambios en el score del St. George s Respiratory Questionnaire El estudio se condujo en 205 centros en 24 países en América, Europa, Asia y Australia

9 Pacientes Criterios de inclusión: pacientes con diagnóstico de FPI de menos de 5 años, mayores de 40 años de edad con FVC mayor o igual de 50% del predictivo y DLCO de entre 30 y 79% Se permitió el uso concomitante de GCC (menos de 15 mg diarios de prednisona), en casos de estabilidad durante más de 8 semanas previas al screening Se excluyeron pacientes que estaban recibiendo: GCC a dosis mayores, azatioprina, NAC Luego de 6 meses de tratamiento, si la condición clínica del paciente empeorara, podían recibir, según criterio del investigador: CF, AZA, NAC, GCC a altas dosis.

10 Dosis En casos de EA: se interrumpió o redujo la dosis de 150 cada 12 hs a 100 cada 12 hs Una vez resuelto el EA, se restituye la dosis a 150 mg 2 veces al día. Se confeccionaron recomendaciones para el manejo de la diarrea y elevación de las enzimas hepáticas

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12 Resultados Se randomizaron en total 1066 pacientes para recibir nintedanib o placebo en una proporción de 3:2 INPULSIS-1: declinación anual de la FVC en pacientes tratados: ml versus ml en el grupo placebo (diferencia de ml; con IC 95%: 77.7 to 172.8; P<0.001) INPULSIS-2: declinación anual de la FVC de ml con nintedanib versus ml con placebo En INPULSIS-1, no hubo diferencia significativa entre el grupo tratado y el placebo en lo referente al tiempo hasta la primer exacerbación aguda y en el INPULSIS-2, si se encontraron diferencias con un beneficio a favor de los pacientes tratados con nintedanib (hazard ratio, 0.38; 95% CI, 0.19 to 0.77; P = 0.005) Eventos adversos mas frecuentes: diarrea 61.5% en el grupo tratado y 18.6% en el grupo placebo en el INPULSIS-1 y 63.2% y 18.3% en el INPULSIS-2.

13 Resultados Impulsis-1 Impulsis-2 Nintedanib Placebo Nintedanib Placebo Declinación anual de la FVC -114,7 ml -239,9 ml -113,6 ml -207,3 ml Diferencia 125 ml 93,7 ml INPULSIS-1: declinación anual de la FVC en pacientes tratados: ml versus ml en el grupo placebo (diferencia de ml; con IC 95%: 77.7 to 172.8; P<0.001) INPULSIS-2: declinación anual de la FVC de ml con nintedanib versus ml con placebo

14 Función pulmonar En ambos ensayos la tasa anual de cambio en la FVC fue significativamente menor en el grupo de nintedanib vs placebo En el análisis conjunto, se demostró un beneficio significativo en la tasa de declinación de la FVC con una diferencia en la tasa anual de ml por año [95% CI, 75.9 to 144.0]) También se demostró una proporción significativamente mayor en el grupo de pacientes tratados con nintedanib que en el grupo placebo de pacientes con una respuesta en la FVC (declinación de la FVC % menor de 5 puntos y menor del 10 % a la semana 52)

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17 Exacerbaciones En el studio INPULSIS-1, no hubo diferencias significativas en ambos grupos en el tiempo hasta la primera exacerbación ni en el porcentaje de pacientes con al menos una exacerbación reportada En INPULSIS-2, hubo un aumento significativo en el tiempo hasta la primer exacerbación en el grupo tratado con nintedanib (hazard ratio, 0.38; 95% CI, 0.19 to 0.77; P = 0.005) y en el porcentaje de pacientes con al menos una exacerbación reportada (3.6% vs. 9.6%) En el análisis conjunto, no hubo diferencias significativas entre el grupo tratado con nintedanib y placebo en el tiempo hasta la primer exacerbación. la proporción de pacientes con al menos una exacerbación reportada fue 4.9% en el grupo tratado vs 7.6% en el grupo placebo

18 no hubo diferencias significativas entre el grupo tratado con nintedanib y placebo en el tiempo hasta la primer exacerbación la proporción de pacientes con al menos una exacerbación reportada fue 4.9% en el grupo tratado vs 7.6% en el grupo placebo

19 SGRQ En INPULSIS-1, no hubo diferencias significativas entre los dos grupos en el delta de scores SGRQ (4.34 puntos en los tratados versus 4.39 puntos en el grupo placebo En INPULSIS-2, hubo un aumento significativo pero muy pequeño a favor del grupo tratado (2.80 puntos vs puntos; diferencia, 2.69; 95% CI, 4.95 to 0.43; P = 0.02) En el análisis en conjunto no hubo diferencias significativas en lo referido a SGRQ

20 Eventos adversos El EA más frecuente en el grupo tratado en ambos trials fue la diarrea, que en más del 90% de los casos fue leve o moderada y en menos del 5% de los pacientes fue motivo de descontinuación En ambos ensayos la proporción de pacientes con EA serios fue similar en el grupo tratado y placebo (INPULSIS 1: 31.1% de los patients tratados y 27.0% del grupo placebo; INPULSIS-2: 29.8% y 32.9%, respectivamente) Elevación de enzimas hepáticas: en ambos ensayos, hubo una proporción mayor de pacientes tratados con nintedanib que placebo con elevación de las enzimas hepáticas). En INPULSIS-1, 4.9% de los tratados y 0.5% del placebo presentó elevación de GOT y/o GPT x3 o más. En INPULSIS-2,5.2% del grupo tratado y 0.9% del grupo placebo se asoció con dicho EA IAM: hubo un mayor porcentaje de IAM en el grupo tratado pero se desconoce la significancia clínica

21 Eventos adversos

22 Conclusiones En pacientes con FPI, el nintendanib reduce la declinación de la función pulmonar (FVC) en un periodo de 52 semanas Su uso se asoció frecuentemente con diarrea, que en menos del 5% de los casos lleva a la suspensión del fármaco Una proporcion menor de pacientes en el grupo tratado que en el grupo placebo presentaron un descenso de más de 5 puntos del porcentaje de FVC No hubo cambios en el tiempo hasta la primer exacerbación ni en el SGRQ

23 Pirfenidona Estudio ASCEND

24 Pirfenidona vs placebo por al menos 72 semanas 435 pacientes en 110 centros Endpoint primario : cambio en la CVF a la semana 72 Grupo pirfenidona disminución de la declinación de la CVF (8 vs 12%, p=0 001) Menos muertes 6% vs 8%) en el grupo pirfenidona (2403 mg/d)

25 Introducción El estudio ASCEND fue el cuarto de una serie de estudios controlados con placebo, randomizados fase 3 con pirfenidona Los resultados de los 3 primeros ensayos fueron variables, 2 de ellos permitieron la aprobación de la pirfenidona para el tratamiento de la FPI en la mayor parte del mundo pero no en USA Aunque el efecto preciso de la pirfenidona en la FPI no está del todo claro, su mecanismo antifibrosante se explica, al menos en parte, a través de la inhibición de la expresión del factor de crecimiento transformador β1 En el estudio ASCEND, la pirfenidona alcanzó el endpoint primario mostrando una reducción significativa de la declinación en la FVC al año. Además, el uso de la pirfenidona resultó en una disminución de la declinación en la D6MWT, pero no hubo efectos en los síntomas respiratorios En un análisis de mortalidad, combinando los resultados del ASCEND y CAPACITY 004 y 006, la pirfenidoma podría reducer la mortalidad en pacientes con FPI

26 Pirfenidona Tratamiento oral antifibrosante Se ha evaluado para el tratamiento de la FPI en 3 ensayos controlados fase 3 Uno de dichos ensayos se llevó a cabo en Japón (275 pacientes) Luego se condujeron dos estudios multicentricos en USA, Japón, Europa y Australia Clinical Studies Assessing Pirfenidone in Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Research of Efficacy and Safety Outcomes (CAPACITY studies 004 and 006), con 779 pacientes En el ensayo japones, la pirfenidona redujo la declinación de la FVC a la semana 52 y mejoró la supervivencia libre de enfermedad En el CAPACITY, el endpoint primario fue el cambio en la FVC de vaselina a la semana 72. El resultado fue positivo en el PIF 004 pero no en el 006, por lo que la FDA solicitó otro estudio para su aprobación

27 Estudio ASCEND: Assessment of Pirfenidone to Confirm Efficacy and Safety in Idiopathic Pulmonary Fibrosis Estudio randomizado doble ciego, controlado con placebo con el objetivo de confirmar el efecto de la pirfenidona en la progresión de la enfermedad en pacientes con FPI Diferencias con el CAPACITY: centralización de los procedimientos diagnóstico como espirometria, causa de muerte El studio se llevó a cabo en 127 sitios en 9 países (11 sitios en Australia, 6 en Brazil, 2 en Croacia, 5 en Israel, 5 en Mexico, 2 en New Zealand, 8 en Peru, 1 en Singapore, y 87 en USA)

28 Pacientes elegibles Diagnóstico centralizado de FPI según las guías (HRCT con UIP definitiva o posible. En los casos de UIP posible confirmación con biopsia) Entre 40 y 80 años de edad FVC entre 50 y 90% del porcentaje del predictivo DLCO entre 30 y 90% del porcentaje del predictivo FEV1/FVC de 0.80 o más D6MWT de 150m o más Los pacientes elegibles se randomizaron para recibir pirfenidona (a dosis de 2403 mg diarios) o placebo por 52 semanas

29 Endpoints Endpoint primario: cambio en el porcentaje del predictive de la FVC desde baseline hasta la semana La magnitud del efecto terapéutico se estimó comparando las poblaciones según los siguientes umbrales: Declinación absoluta de 10 puntos en el porcentaje de la FVC luego de las 52 semanas de tratamiento o muerte Sin cambios en el porcentaje de la FVC luego de las 52 semanas Endpoints secundarios: cambios en la D6MWT, supervivencia libre de progresión (tiempo hasta la primera de las siguientes: descenso de 10 puntos en el porcentaje de la FVC predictiva, descenso de más de 50m en la D6MWT, o muerte) y cambios en la disnea.

30 Resultados Desde julio 2011 hasta enero de 2013, se enrolado un total de 555 pacientes; 278 recibieron pirfenidona y 277 placebo La mayoría de los pacientes fueron hombres (79.9% y 76.9% en los grupos pirfenidona y placebo respectivamente), blancos (91.7% y 90.6%, respectivamente), y mayores de 65 años (73.7% y 68.2%, respectivamente) FVC media basal: 67.8±11.2% del valor predictivo en el grupo tratado y 68.6±10.9% en el grupo placebo 522 pacientes finalizaron el ensayo (94.1%): 261 (93.9%) en el grupo pirfenidona y 261 (94.2%) en el placebo

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32 Funcion pulmonar. Endpoint primario El tratamiento con pirfenidona resultó en una diferencia significativa en el cambio del porcentaje del predictivo de la FVC desde baseline a la semana 52 (P<0.001) En la semana 52, la proporción de pacientes con una declinación mayor a 10 puntos del porcentaje de la FVC o fallecidos se redujo en un 47.9% en el grupo tratado con pirfenidona comparado con placebo (46 pacientes [16.5%] vs. 88 pacientes [31.8%]), y la proporción de pacientes que no declinaron en el porcentaje de la FVC se aumento en un 132.5% en el grupo tratado con pirfenidona (63 pacientes [22.7%] vs. 27 pacientes [9.7%]) El efecto terapéutico fue evidente a partir de la semana 13 y fue ascendiendo a lo largomde la duración del trial La declinación media de la FVC desde baseline fue 235 ml en el grupo tratado versus 428 ml en el grupo placebo (diferencia absoluta de 193 ml; diferencia relativa de 45.1%; P<0.001) La caída en la declinación de la curva de la FVC a la semana 52 fue 122 ml en el grupo pirfenidona y 262 ml en el grupo placebo (diferencia absoluta 140 ml; relativa 53.5%; P<0.001)

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34 Endpoints secundarios El tratamiento con pirfenidona resultó un una diferencia significativa en el delta de la D6MWT entre basal y semana 52 (P = 0.04) A la semana 52, 72 pacientes (26%) del grupo tratado y 99 (35.7%) del grupo placebo presentaron un descenso de 50 m más en la D6MWT (reducción relativa del 27.5% a favor de la rama pirfenidona) La prifenidona redujo el riesgo relativo de muerte o progresión de la enfermedad en un 43% (hazard ratio en el grupo pirfenidona 0.57; 95% [CI], 0.43 a 0.77; P<0.001) En lo que respecta a los scores de disnea UCSD SOBQ, no hubo diferencias significativas entre ambas ramas

35 Mortalidad Mortalidad por cualquier causa: menor número de muertes en el grupo pirfenidona que en placebo, aunque la diferencia no fue significativa 11 (4.0%) pacientes en el grupo de porfenidona fallecieron durante el studio y 20 (7.2%) en el grupo placebo (hazard ratio, 0.55; 95% CI, 0.26 to 1.15; P = 0.10) Muertes por FPI: 3 (1.1%) pacientes en el grupo tratado y 7 (2.5%) en el grupo placebo (hazard ratio, 0.44; 95% CI, 0.11 to 1.72; P = 0.23) Agrupando la población de los tres estudios (CAPACITY + ASCEND:1247pacientes) en el análisis de mortalidad por cualquier causa, la pirfenidona redujo el riesgo de muerte al año en un 48%, comparado con placebo (hazard ratio, 0.52; 95% CI, 0.31 to 0.87; P = 0.01). Además, el riesgo de muerte por FPI al año se redujo en un 68% en el grupo tratado (hazard ratio, 0.32; 95% CI, 0.14 to 0.76; P = 0.006)

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37 Eventos adversos EA gastrointestinales y cutáneos fueron más frecuentes en el grupo tratado con pirfenidona En general fueron leves a moderados, reversibles sin secuelas 15 pacientes (5.4%) tratados con pirfenidona y 4 (1,4%) del grupo placebo presentaron EA gastrointestinales grado 3 5 pacientes (1.8%) en el grupo tratado y 1 (0.4%) en el hrupo placebo group presentaron EA cutáneos agrado 3 Hubo menos muertes en el grupo tratado que en el placebo

38 Discusión En este ensayo, el tratamiento con pirfenidona en FPI por 52 semanas redujo significativamente la progresión de la enfermedad medida a través de la FVC, la distancia recorrida en el 6MWT y la supervivencia libre de progresión El efecto terapéutico en la FVC apareció de manera temprana y fue aumentando a medida que progresaba el estudio EL tratamiento con pirfenidona fue por lo general seguro con un aceptable perfil de EA, siendo los más frecuentes los gastrointestinales y los vinculados con la piel (generalmente leves a moderados, discontinuación en 2.2% y 2.9% vs 1.1% y 0.4% )

39 N-acetil cisteína Panther

40 Background En el estudio IFIGENIA study (Idiopathic Pulmonary Fibrosis International Group Exploring N-Acetyl- cysteine I Annual), los investigadores encontraron que un régimen de tres fármacos (prednisona, AZA, y NAC) preservaba mejor la función pulmonar que un esquema de dos fármacos (AZA y prednisona) En el estudio PANTHER-IPF (Prednisone, Azathioprine, and N-Acetylcysteine: A Study That Evaluates Response in Idiopathic Pulmonary Fibrosis), los pacientes con compromiso funcional leve a moderado se randomizaban para recibir el esquema de 3 fármacos, NAC sola o placebo Debido a asuntos vinculados con la seguridad, se lanzó una alerta en octubre de 2011 y se suspendió la rama de triple terapia y se continuo con las ramas de NAC sola y placebo

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42 Criterios de inclusión Pacientes con FPI entre 35 y 85 años de edad FVC de 50% o más y DLCO de 30% o más Diagnostico de FPI según ATS, ERS, JRS y ALAT

43 Criterios de exclusión UIP no idiopática Extensión de enfisema mayor que la fibrosis en la TCAR Obstrucción al flujo aéreo evidenciada a través de una relación VEF1/FVC menor de 0.65 o un RV mayor de a 120%

44 Outcomes Outcome primario: cambio en la FVC luego de 60 semanas Outcome secundario: tiempo a la muerte, frecuencia de exacerbaciones, frecuencia de mantenimiento de la FVC, tiempo hasta la progresión de la enfermedad,cambios en la DLCO, gradiente alvéolo-arterial, 6MWT, entre otros

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47 No hubo diferencias significativas entre ambos grupos

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50 Muchas gracias