PROTOCOLO PARA LINFOMA BURKITT Ó NO BURKITT

Transcripción

1 ASOCIACIÓN COLOMBIANA DE HEMATOLOGÍA Y ONCOLOGIA PEDIATRICA PROTOCOLO PARA LINFOMA BURKITT Ó NO BURKITT (Linfomas no Hodgkin de células pequeñas no clivadas indiferenciado Tipo Burkitt o no Burkitt) LNH-B ACHOP 2007 LNH-BFM 95 modificado PROTOCOLO NACIONAL LNH-B ACHOP 2007

2 COMITÉ TECNICO CIENTIFICO MIEMBROS DEL COMITÉ GENERAL. PROTOCOLO DE TRATAMIENTO Colombia, septiembre Martha Vizcaíno Valderrama. (Coordinadora general) Hemato-Oncóloga Pediatra. Instituto Nacional de Cancerologia Centro Oncológico, Hospital San Ignacio. Dirección: Av 1 No (5 piso- pediatría) - Cra 7 calle 40 (CJO-3 psio) Teléfonos: (1) (4710) Correo electrónico: marvizval@yahoo.com Amaranto Suárez Mattos (Coordinador de Protocolos de Oncología) Oncólogo Pediatra. Instituto Nacional de Cancerologia. Dirección: Av 1 No (5 piso- pediatría) Teléfonos: Correo electrónico: asuarez@cancer.gov.co Adriana Linares. (Coordinadora de Protocolos de Hematología) Hemato-Oncóloga Pediatra. Hospital La Misericordia. Bogotá. Dirección: Av. Caracas No Teléfonos: (1) Correo electrónico: alinaresb@cable.net.co 2

3 COORDINADORES Y MIEMBROS DEL COMITÉ DE ELABORACIÓN DEL PROTOCOLO DE TRATAMIENTO Nombre: John Edgar Lopera Marin. Especialidad: Oncólogo Pediatra Servicio donde trabaja: Oncólogos del Occidente. Dirección: Hospital San Juan de Dios. Armenia. Unidad de Oncología Onc. Occ. Pereira. Teléfonos: Correo electrónico: loperamarin@yahoo.es Amaranto Suárez Mattos. Oncólogo Pediatra. Instituto Nacional de Cancerologia. Dirección: Av 1 No (5 piso- pediatría) Teléfonos: Correo electrónico: asuarez@cancer.gov.co Nombre: Diego Medina Especialidad: Hemato-oncólogo Pediatra Servicio donde trabaja: Hospital Infantil Universitario Cruz Roja. Manizales. Dirección: Cr 23 No Teléfonos: Correo electrónico: diegomeva@gmail.com Nombre: Patricia Montenegro Especialidad: Hemato-oncóloga Pediatra Servicio donde trabaja: Hospital Federico Lleras Acosta. Ibague Dirección: Cll 33 No. 4a-50 Teléfonos: (8) Correo electrónico: patto044@yahoo.com ASESOR EXTERNO Nombre: Guillermo Chantada Especialidad: Hematooncólogo Pediatra Servicio donde trabaja: Unidad de Oncología Hospital Garraham. Buenos Aires. Argentina. Coordinador Grupo Suramerica. Hospital Saint Jude Memphis (USA). Dirección: Pichincha Nº 1890 Cuidad Autónoma de Buenos Aires - República Argentina Teléfono: (54-11) Correo electrónico: gchantada@yahoo.com 3

4 TABLA DE CONTENIDOS Miembros del comité técnico científico general... 2 Miembros del comité de elaboración 3 Objetivos... 5 Antecedentes Características de los pacientes (Población objeto) 9 Plan diagnóstico.. 10 Clasificación clínica y estratificación por grupo de riesgo. 12 Plan de tratamiento.. 13 Ciclos de quimioterapia.. 14 Evaluación de respuesta al tamiento. 16 Evaluación de fin de tratamiento y seguimiento.. 17 Definiciones de supervivencias 18 Información sobre medicamentos y guía para su administración 19 Bibliografía

5 OBJETIVOS. OBJETIVO GENERAL Establecer un protocolo nacional para el tratamiento de los niños menores de 18 años de edad con diagnóstico de linfoma no Hodgkin de células B pequeñas no clivadas indiferenciado tipo Burkitt o no Burkitt. OBJETIVOS SECUDARIOS 1. Determinar las características demográficas, clínicas y de laboratorios de los pacientes menores de 18 años de edad con diagnóstico de linfoma no Hodgkin de células B pequeñas no clivadas indiferenciado tipo Burkitt o no Burkitt. 2. Determinar la supervivencia general y libre de libre de evento de los pacientes menores de 16 años con linfoma de células pequeñas no clivadas indiferenciado tipo Burkitt o no Burkitt tratados con el protocolo LNH-B ACHOP Evaluar la toxicidad aguda del protocolo LNH-B ACHOP

6 ANTECEDENTES Los linfomas constituyen aproximadamente el 10 % de todos los tumores malignos pediátricos. En los Estados Unidos, el 7 % corresponden a linfomas no Hodgkin (LNH), con una incidencia de 10/ Para Colombia, según el Registro Poblacional de Cali, entre los años 1977 y 1981, la incidencia de cáncer en menores de 15 años, fue de 137 / para hombres y de 97 / en mujeres 2. El Departamento Administrativo Nacional de Estadística (DANE) en Colombia informó en 1999 que el cáncer pediátrico era la primera causa de muerte por enfermedad entre 5 y 14 años y la segunda en la mortalidad global pediátrica después de las muertes violentas. En los primeros 5 años de vida, las causas tradicionales de mortalidad, (perinatales, malformaciones, infecciosas y desnutrición) aún superan al cáncer 3. Según el registro del Instituto Nacional de Cancerología entre 1980 y 1999 se presentaron 3641 niños y adolescentes con algún tipo de cáncer, de los cuales los linfomas correspondieron al 19.4 % de los casos. De este porcentaje el LNH, incluyendo el Burkitt representó el 50.6 % de los casos de linfomas, y el 9.8 % de los casos en total 4. Los LNH son un grupo heterogéneo de enfermedades, en diferentes estados de diferenciación de las células linfoides para la cual se originó. A diferencia de los adultos, los niños típicamente tienen enfermedad extranodal más frecuente, que compromete el tracto gastrointestinal, mediastino, cabeza y cuello. Dos tercios de los niños y adolescentes con LNH tienen enfermedad localizada o metastásica. Más del 90 % de los niños tienen tumores de alto grado. Los tumores de grado bajo e intermedio predominan en adultos. En relación al tratamiento han sido muchos los esquemas y alternativas terapéuticas, con moderado pronóstico inicialmente en la historia hasta un excelente resultado en los últimos años. Actualmente los pacientes en estadios I y II con enfermedad macroscópicamente resecada (>90%) e independientemente de la histología, cuentan con un pronóstico excelente, con 90% o más de supervivencia sin enfermedad. Inicialmente, el estudio del Grupo de Cáncer infantil (CCG) mostró que la quimioterapia con ciclofosfamida, vincristina, metotrexate y prednisona (esquema COMP) administrada por 6 meses para el linfoma no Hodgkin (LNH) no linfoblástico localizado, fue equivalente a 18 meses de quimioterapia mas radioterapia a los sitios de enfermedad y que produjo más de 85% de supervivencia libre de enfermedad (SLE) y más de 90% de supervivencia general 5,6. Por otra parte, los pacientes con linfoma linfoblástico tuvieron un resultado menos favorable. El estudio del Grupo de Pediatría Oncológica (POG) probó 9 semanas de quimioterapia de pulsos cortos con ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona (esquema CHOP), con radioterapia o sin ésta, a los sitios comprometidos y con quimioterapia de mantenimiento o sin ésta 7. Los resultados no mostraron beneficio alguno en cuanto a la quimioterapia o radioterapia de mantenimiento, pero la SLE para el linfoma no linfoblástico fue superior al del linfoma linfoblástico (90% vs. 60%). 6

7 El Grupo BFM introdujo una nueva combinación de medicamentos en 1981 que consistió en dos bloques diferentes de 5 días de quimioterapia basadas principalmente en Ciclofosfamida fraccionada y metotrexate 8. Los resultados fueron promisorios. En las subsiguientes pruebas de BFM-83, la duración del tratamiento se acortó y la intensidad de dosis aumentó para los pacientes con estado avanzado para LNH-B. El estudio BFM-LNH 86 el metotrexate se aumentó de 0.5 a 5 g/m2 para los estados de linfoma células B estado IV y LLA-B, y ciclofosfamida fue alternada con ifosfamida. En el caso del LNH-B localizado, definido como grupo de riesgo R1 (enfermedad totalmente resecada), el Grupo Berlin-Frankfurt-Munster (BFM) ha utilizado una fase de citorreducción de 5 días seguida de dos ciclos de poliquimioterapia (BFM-90) 9. En el estudio más reciente del BFM (BFM-95), se mostró que la reducción de la dosis de metotrexato no afectó los resultados en la enfermedad localizada 10. La Sociedad Francesa de Oncología Pediátrica (SFOP) ha tratado todos los casos completamente resecados en estadio I y estadio abdominal II (Grupo A) con dos ciclos de poliquimioterapia (LMB-89) con resultados equiparables al BFM En el caso del linfoma de células grandes, anaplásico, localizado (ALCL) (macroscópicamente resecadas, por ejemplo, >90% de enfermedad en estadio I y estadio II), los mejores resultados se han obtenido utilizando quimioterapia de pulso similar a la terapia LNH-B. El Grupo SFOP le añadió metotrexato a los primero dos ciclos seguido de citorreducción y le añadieron cuatro ciclos más de poliquimioterapia de pulso (HM- 89/91) 12. Con un ciclo adicional de quimioterapia, el Grupo BFM ha mostrado resultados similares a los obtenidos en el régimen BFM-90 para el LNH-B 13. El panorama en Colombia ha sido similar al de los demás países en desarrollo. Con el tiempo ha habido diferentes regímenes y protocolos para LNH en las diferentes ciudades, utilizándose como LSA2L2, COMP, COPADM, LMB Francés. Desafortunadamente la variabilidad en los protocolos ha dificultado conocer las diferentes tasas de supervivencias. En una revisión del INC Bogotá de 10 años con COMP para los estados localizados, la supervivencia global fue del 70 % (datos no publicados), lo cual es inferior a lo esperado con los protocolos actuales. La sobrevida en los países desarrollados con protocolos como el NHL-BFM95 y el LMB89 alcanza una supervivencia a 5 años de 92.5 %, mientras en los países en desarrollo se tiene una supervivencia mucho menor debido a la locación de los recursos locales y de apoyo tanto hematológicos como de infraestructura, como por ejemplo la medición de niveles de metotrexate, siendo un limitante para la aplicación de ambos protocolos en forma rigorosa. Es así como la mortalidad tóxica en los países en desarrollo es un problema que impacta en la supervivencia de los niños. Un logro plausible ha sido para los países en desarrollo en Latinoamérica, la modificación en aspectos puntuales del protocolo BFM-90, por ejemplo en la reducción tanto del metotrexate como de la citarabina. Es así como tanto el Grupo Argentino como el Grupo Brasil, lograron una supervivencia libre de evento de 81 % y 78 % respectivamente con un protocolo BFM-90 modificado 14, 15. Desafortunadamente no hay experiencia documentada 7

8 con protocolos modificados con el LMB89 para países en desarrollo, como el nuestro para realizar comparaciones con el primero. Es importante resaltar que protocolos en países en desarrollo como por ejemplo Venezuela 16 con el LMB89, Hungría 17, con BFM-90, Sudáfrica 18 con LMB, Casablanca (Marroc) 19 con LMB89, Republica Checa 20 con BFM-90 obtuvieron supervivencias globales no equiparables a las de los protocolos originales, aún usando dosis no modificadas de medicamentos tóxicos como el MTX. Ello debido a la mortalidad por tóxicidad en la inducción, que llegó hasta el 18.9 % en el Grupo Casablanca. Lo que hace imprescindible el identificar y caracterizar mejor la población de nuestros niños para ajustar un protocolo acorde a los recursos locativos. 8

9 CARACTERÍSTICAS DE LOS PACIENTES. Características de los pacientes que van a ser tratados con el protocolo. POBLACIÓN OBJETO: Pacientes menores de 18 años de edad con diagnóstico confirmado de Linfoma de células pequeñas no clivadas indiferenciado tipo Burkitt o no Burkitt. POBLACIÓN CON CONTRAINDICACIONES PARA RECIBIR EL PROTOCOLO. Criterios de exclusión Enfermedad preexistente que contraindique la aplicación de los medicamentos utilizados en el protocolo LNH-B ACHOP

10 PLAN DE DIAGNOSTICO. EVALUACION AL INGRESO. 1. Historia clínica pediátrica de primera vez que incluya la medición de todos los grupos ganglionares, identificación de masas intraorales o faciales, y en caso de tumor abdominal con perímetro abdominal. 2. Valoración por Oncohematología pediátrica. 3. Interconsulta a cirugía pediátrica para biopsia en los casos no biopsiados. Como alternativa, se podrá realizar biopsia dirigida por radiología con TAC o ecografía, de masas intrabdominales sin requerir manejo invasivo quirúrgico para el diagnóstico. En caso de masa intraoral se debe realizar biopsia por cirugía maxilofacial. 4. En casos biopsiados fuera de la institución solicitar láminas y bloques de patología para revisión e inmunohistoquímica. (Se hará revisión por segundo patólogo y todos los diagnósticos serán confirmados de acuerdo a los criterios morfológicos definidos por la clasificación de la Organización Mundial de la salud (OMS). 5. Valoración inicial por odontología pediátrica. 6. En los casos diagnosticados fuera de la institución revisión de imágenes en radiología. 7. Revisión del esquema de vacunación para hepatitis B. A todos los pacientes con Anti- HBs menores de 10 u/lt se les debe iniciar vacuna contra Hepatitis B: Si < 20 Kg. aplicar 20 mcg IM, > 20 Kg. aplicar 40 mcg IM los meses 0, 1, 2, 3 y refuerzo al mes 22, 23 6 y al año ESTUDIOS DE LABORATORIOS 1. Cuadro hemático con frotis de sangre periférica y recuento de plaquetas; transaminasas, bilirrubinas, fosfatasa alcalina, electrolitos séricos: sodio, cloro, potasio, calcio, magnesio, fósforo, ácido úrico, nitrógeno ureico, creatinina y parcial de orina. 2. Deshidrogenasa láctica (LDH por su sigla en ingles): fundamental para efectos de la estrtificación por grupos de riesgo. 3. Ag HBs, Ac HBc, Ac HBs, Ac contra hepatitis C, serología VIH. ESTUDIOS DE IMÁGENES. 1. Ecografía y TAC de cuello en los casos de compromiso cervical. 2. Radiografía simple de tórax PA y lateral en todos los casos. 3. TAC de tórax simple y contrastado en caso de compromiso mediastinal. 4. Ecografía y TAC de abdomen y pelvis con doble medio de contraste en todos los casos. 5. Gammagrafía con galio (para las instituciones que disponen del recurso). 6. Gammagrafía ósea en caso de sospecha de compromiso óseo. 7. Radiografía simple de hueso y resonancia magnética de hueso comprometido en caso de compromiso óseo. 8. Ecocardiograma modo M. ESTUDIOS COMPLEMENTARIOS. 1. Aspirado y biopsia d médula ósea (enviar muestra para mielograma, citogenética, citometria de flujo para determinación de inmunofenotipo). 2. Citología y citoquímico de líquido cefalorraquídeo. 10

11 3. En caso de líquido pleural, peritoneal o pericardico, se puede tomar muestra para citología, citoquimico, inmunofenotipo y genética para establecer el diagnóstico. 4. En casos con compromiso óseo tomar biopsia de hueso comprometido. 5. Evaluación del estado nutricional. DIAGNÓSTICO Patología: Biopsia del sitio comprometido (ganglio, tumor mediastinal, abdominal o maxilar) enviar la muestra en solución fisiológica para estudio genético e inmunofenotipo y en formol para estudio de patología convencional. Enviar impronta del material biopsiado a patología. En casos con derrame pleural, peritoneal o pecardico una alternativa diagnóstica es la toma de muestra para citología, citoquímica, citogenética y citometria de flujo para determinar inmunofenotipo de células malignas en líquido. Inmunohistoquímica: que incluya anti-cd 20, anti-cd3, anti CD 45 para identificar células B, células T y antígeno leucocitario común; y genética del material biopsiado. 11

12 CLASIFICACION CLÍNICA (Clasificación Murphy: St Jude) Estado I. Tumor único (extraganglionar) o un área ganglionar única con excepción de mediastino y abdomen. Estadio II. Tumor único (extraganglionar) con compromiso de ganglios linfáticos regionales. Dos o más áreas ganglionares en el mismo lado del diafragma. Dos tumores (extraganglionares) con o sin compromiso de ganglios linfáticos en el mismo lado del diafragma. Tumor del tracto gastrointestinal (generalmente del área ileocecal) resecado completamente con o sin compromiso de ganglios mesentéricos asociados únicamente. Estadio III. Dos tumores (extraganglionares) ubicados a ambos lados del diafragma. Dos o más áreas ganglionares a ambos lados del diafragma. Todos los tumores primarios intratorácicos (mediastino, pleura y timo). Toda enfermedad intra-abdominal extensa. Tumor paraespinal o tumor epidural, independiente de otro sitio tumoral. Estadio IV: Cualquier estado con compromiso inicial de sistema nervioso central, médula ósea o ambos. Compromiso de médula ósea: Presencia de menos del 25% de blastos en la médula ósea. Compromiso de SNC: Presencia de blastos en liquido cefalorraquídeo independientemente del número, parálisis de nervios craneales no relacionado con tumor facial, tumor intracraneal o compromiso (compresión) de la medula espinal. El compromiso óseo múltiple se considera estado IV. (Modificación de la clasificación original; realizada por el grupo BFM) 28 ESTRATIFICACIÓN POR GRUPOS DE RIESGO. Los pacientes se estratificaran en cuatro grupos de riesgo, teniendo en cuenta el estadio de la enfermedad (clasificación Murphy: St Jude), estado de la resección del tumor, nivel sérico de LDH antes del tratamiento y presencia de compromiso del sistema nervioso central. R1: Estados I y II completamente resecado. R2: Estados I y II incompletamente resecados o estados III con LDH < 500 U/L. R3: Estados III con LDH entre 500 y < 1000 U/L o estado IV (incluye LLA-B) con LDH < 1000 U/L y sin compromiso del sistema nervioso central. R4: Estado III y IV (incluye LLA-B) con LDH 1000 U/L y/o compromiso del sistema nervioso central. 12

13 PROTOCOLO DE TRATAMIENTO. MEDIDAS GENERALES. Todos los pacientes deben recibir, desde el momento del ingreso, hidratación, alcalinización y alopurinol como medida de profilaxis contra la nefropatia por acido o úrico ó como manejo de lisis tumoral (29): 1. Líquidos endovenosos: Solución 3:1 de DAD 5 % y solución salina 0.9% sin potasio a ml/m2 día (en niños menores de 10 Kg de peso 200 ml/kg día) más bicarbonato de sodio 40 a 100 meq/l (DAD 5% 500 ml + Natrol 12 ml + Bicarbonato de sodio 20 ml). Iniciar 24 horas antes del tratamiento citotóxico y se mantiene 72 horas después de iniciado la quimioterapia. Garantizar una diuresis horaria encima de 4 ml/kg (en menores de 10/kg de peso) o de 100 ml/m 2 (en mayores de 10 kg de peso) y un Ph urinario entre 6,5 y 7,5. 2. Alopurinol: Administrar mg/m2/día por vía oral (10 mg/kg/día en menores de 10 Kg de peso) dividido en tres dosis con dosis máxima de 800 mg. Iniciando 24 horas antes y durante 72 horas después de iniciado el tratamiento citotóxico. En caso que el paciente presente vómitos se puede administrar por sonda nasogástrica o por vía rectal hasta cuando se restablezca la vía oral. 3.- Para el manejo de lisis tumoral cada institución aplicará el tratamiento disponible y tomará las medidas que estén a su disposición. ESQUEMA DE QUIMIOTERAPIA. ESTRATEGIA DE TRATAMIENTO SEGÚN GRUPO DE RIESGO. Grupos de Definición. Ciclos de tratamiento riesgo R1 Estados I y II completamente resecado. A B R2 Estados I y II no resecado. VA B A B Estadio III con LDH < 500 U/L R3 Estados III con LDH < 1000 U/L. VAA BB CC AA - BB Estado IV o LLA-B con SNC (-) y LDH < 1000 U/L R4 Estados III y IV o LLA-B con LDH > 1000 U/L o SNC (+). VAA BB CC AA BB - CC Todos los pacientes (Excepto los R1) recibirán una fase de citorreducción por 5 días denominada prefase (V). PREFASE V. Prednisona: 30 mg/m2 día VO del día 1 al 5. Ciclofosfamida: 200 mg/m2/día IV los días 1 y 2. Diluir en 200 ml de Solución salina 0.9% y pasar en infusión de una hora. Quimioterapia intratecal triple: (Metotrexate, Citarabina, y Dexametasona según la edad) el día uno de tratamiento. 13

14 CICLOS DE QUIMIOTERAPIA. Ciclo A Dexametasona: 10 mg/m2 día, dividida en tres dosis IV o VO los días 1-5. Vincristina: 1,5 mg/m2sc IV en bolo el día uno del ciclo de tratamiento (en los pacientes estratificados como R1 no se aplica). Ifosfamida: 800 mg/m2, diluido en 200 ml de solución salina 0.9% y pasar IV en 1 hora, los días 1 a 5. Citarabina: 150 mg/m2/dosis, diluido en 150 a 200 ml de solución salina al 0.9% y pasar IV en 1 hora cada 12 horas los días 4 y 5 (cuatro dosis). Etopósido: 100 mg/m2, diluido en 200 ml de solución salina 0.9% y pasar IV en 1 hora los días 4 y 5 (dos dosis). Metotrexate: 1 g/m2 diluir en 250 ml de solución salina 0.9% y pasar IV en infusión de 4 horas el día 1 de tratamiento. Folinato de calcio: 15 mg/m2 a la hora 42, 48 y 54 de iniciado el Metotrexate. Quimioterapia intratecal el día uno con Metotrexate, Citarabina, y Dexametasona según la edad. Ciclo B Dexametasona: 10 mg/m2/día, dividida en tres dosis IV o VO los días 1-5. Vincristina: 1,5 mg/m2sc IV en bolo el día uno del ciclo de tratamiento (en los pacientes estratificados como R1 no se aplica). Ciclofosfamida: 200 mg/m2/día, diluido en 200 ml de solución salina 0.9% y pasar IV en una hora los días 1 a 5 de del ciclo de tratamiento. Doxorubicina: 25 mg/m2 día, diluido en solución salina 0.9% a una concentración de 2 mg/ml y pasar IV en una hora los días 4 y 5 (dos dosis). Metotrexate: 1 g/m2, diluidos en 250 ml de solución salina 0.9% y pasar IV en infusión de 4 horas el día uno de tratamiento. Folinato de calcio: 15 mg/m2 a la hora 42, 48 y 54 de iniciado el Metotrexate. Quimioterapia intratecal el día uno con Metotrexate, Citarabina, y Dexametasona según la edad. Ciclo AA Dexametasona: 10 mg/m2 día, dividido en tres dosis IV o VO los días 1-5. Vincristina: 1.5 mg/m2 IV en bolo el día 1 (máximo 2 mg). Ifosfamida: 800 mg/m2, diluido en 200 ml de solución salina 0.9% y pasar IV en 1 hora, los días 1 a 5. Citarabina: 150 mg/m2/dosis, diluido en 150 a 200 ml de solución salina al 0.9% y pasar IV en 1 hora cada 12 horas los días 4 y 5 (cuatro dosis). Etopósido: 100 mg/m2, diluido en 200 ml de solución salina 0.9% y pasar IV en 1 hora los días 4 y 5 (dos dosis). Metotrexate: 2 g/m2 IV el día 1 de tratamiento en infusión de 24 horas. Administrar el 10 % de la dosis en los primeros 30 minutos y el 90 % de la dosis en 23.5 horas. 14

15 Folinato de calcio: 30 mg/m2 IV en la hora 42 de iniciado el metotrexate y luego 15 mg/m2 IV en las horas 48 y 54 de iniciado el metotrexate. Quimioterapia intratecal el día uno del ciclo de tratamiento: Metotrexate 6 mg, Citarabina 15 mg, y Dexametasona 2 mg. Factor estimulante de colonias granulocitica (aplicar solo en pacientes con R3 o R4 después del segundo ciclo de quimioterapia) : 5 mcg/kg/diario por 10 días iniciando entre 24 y 48 horas de terminada la quimioterapia o descontinuar cuando el conteo absoluto de neutrófilos sea mayor 1000/mm3 por dos días consecutivos; Valorar en niños mayores de 40 Kg el uso de Peg-Filgrastin. Ciclo BB Dexametasona: 10 mg/m2/día, dividida en tres dosis IV o VO los días 1-5. Vincristina: 1,5 mg/m2sc IV en bolo el día uno del ciclo de tratamiento. Ciclofosfamida: 200 mg/m2/día, diluido en 200 ml de solución salina 0.9% y pasar IV en una hora los días 1 a 5 de del ciclo de tratamiento. Doxorubicina: 25 mg/m2 día, diluido en solución salina 0.9% a una concentración de 2 mg/ml y pasar IV en una hora los días 4 y 5 (dos dosis). Metotrexate: 2 g/m2 IV el día 1 de tratamiento en infusión de 24 horas. Administrar el 10 % de la dosis en los primeros 30 minutos y el 90 % de la dosis en 23.5 horas. Folinato de calcio: 30 mg/m2 IV en la hora 42 de iniciado el metotrexate y luego 15 mg/m2 IV en las horas 48 y 54 de iniciado el methotrexate. Quimioterapia intratecal el día uno del ciclo de tratamiento: Metotrexate 6 mg, Citarabina 15 mg, y Dexametasona 2 mg. Factor estimulante de colonias granulocitica (aplicar solo en pacientes con R3 o R4 después del segundo ciclo de quimioterapia): 5 mcg/kg/diario por 10 días iniciando entre 24 y 48 horas de terminada la quimioterapia o descontinuar cuando el conteo absoluto de neutrófilos sea mayor 1000/mm3 por dos días consecutivos; Valorar en niños mayores de 40 Kg el uso de Peg-Filgrastin. Curso CC Dexametasona: 10 mg/m2/día, dividida en tres dosis IV o VO los días 1-5. Vincristina: 1,5 mg/m2sc IV en bolo el día uno del ciclo de tratamiento. Citarabina: 1,5 g/m2 dosis, diluido en 200 ml de solución salina 0.9% y pasar IV en infusión de tres horas cada 12 horas los días 1 y 2 del ciclo de tratamiento (cuatro dosis). Etopósido: 100 mg/m2 dosis, diluido en 200 ml/m2 de solución salina 0.9% y pasar IV en infusión de una hora cada 12 horas por cinco dosis, iniciando el día 3 del ciclo de tratamiento. Quimioterapia intratecal el día cinco del ciclo de tratamiento: Metotrexate, Citarabina, y Dexametasona según la edad. Factor estimulante de colonias granulocitica (aplicar solo en pacientes con R3 o R4 después del segundo ciclo de quimioterapia): 5 mcg/kg/diario iniciando entre 24 y 48 horas de terminada la quimioterapia, por 10 días o descontinuar cuando el conteo absoluto de neutrófilos sea mayor 1000/mm3 por dos días consecutivos; Valorar en niños mayores de 40 Kg el uso de Peg-Filgrastin. 15

16 CONDICIONES PARA INICIAR LOS CICLOS DE QUIMIOTERAPIA. Los pacientes con R2, R3 y R4 recibirán una prefase de citoreducción (cinco días) antes del primer ciclo de quimioterapia (A) o (AA). Entre el final de la prefase y el inicio del primer ciclo (A) o (AA) no habrá descanso. Los siguientes ciclos de quimioterapia se harán con un intervalo mínimo entre el día uno de dos ciclos sucesivos de 21 días. Para iniciar el segundo ciclo de quimioterapia y los subsiguientes deben cumplirse las siguientes condiciones hematológicas: Neutrofilos absolutos > Plaquetas > /mm3. Durante el tratamiento y previo a cada ciclo de quimioterapia el paciente debe ser valorado con cuadro hemático, recuento de plaquetas, deshidrogenada láctica, nitrógeno ureico, creatinina, parcial de orina y los estudios de imágenes adecuados (ecografía o TAC) que permitan la medición de la reducción del tumor o la desaparición del mismo. Para los pacientes R3 y R4 quienes presentan tumor residual después del quinto ciclo de quimioterapia una segunda cirugía (biopsia o resección) esta recomendada; si el resultado de patología muestra que hay tumor viable el paciente es candidato a trasplante antólogo de células madres. Por el contrario si no existe tumor viable se administra el sexto ciclo (CC) en los pacientes R4 y se suspenderá el tratamiento en los R3. DOSIS DE QUIMIOTERPIA INTRATECAL SEGÚN LA EDAD Edad (años) Metotrexate (mg) Citarabina (mg) Dexametasona (mg) > 3 años *La quimioterapia intratecal se aplicara 24 horas después de la infusión del methotrexate sistémico. ** Los casos con compromiso de SNC se realizará intratecal cada semana hasta negativizar el líquido cefalorraquídeo; posteriormente continuará la aplicación con cada ciclo. CRITERIOS Y EVALUACIÓN DE RESPUESTA. La evaluación de la respuesta tumoral se hará después de cada ciclo de tratamiento con los estudios de imágenes adecuados (ecografía o TAC) que permitan la medición de la reducción del tumor o la desaparición del mismo. En los pacientes con médula ósea o líquido cefalorraquídeo comprometidos la toma de muestras de control se hará hasta que se documente la ausencia de blastos. Remisión completa: desaparición de todas las lesiones (masas) detectadas al diagnóstico por el examen físico y por los estudios de imágenes adecuados (radiografías, TAC, ecografía). Médula ósea normal y sin evidencia de compromiso del sistema nervioso 16

17 central. Además resolución de la ascitis o derrame pleural en caso de estar presentes al diagnóstico. Recaída: Reaparición de células de linfoma probado por biopsia o la presencia de células malignas en médula ósea o líquido cefalorraquídeo después de haber logrado la remisión completa. Progresión tumoral: Crecimiento de un tumor incompletamente resuelto o la persistencia de blastos en médula ósea o en el líquido cefalorraquídeo después de completado el segundo ciclo de tratamiento. EVALUACION DE FIN DE TRATAMIENTO 1. Cuadro hemático con recuento de plaquetas, transaminasas, bilirrubinas, fosfatasas alcalinas, electrolitos séricos, nitrógeno ureico, creatinina, ácido úrico, deshidrogenasa láctica, parcial de orina. Ag HBs, Ac HBs, Ac HBc, anti contra hepatitis C. 2. Radiografía de tórax PA y lateral. 3. TAC de tórax si había compromiso mediastinal al diagnostico. 4. Ecografía de cuello en casos de compromiso cervical. 5. Ecografía y Tac abdominopélvico en todos los casos. 6. Radiografía simple de hueso y resonancia magnética de hueso comprometido en caso de compromiso óseo al inicio. 7. Gammagrafía ósea en caso de compromiso óseo al inicio. 8. Aspirado y biopsia de médula ósea solo en caso de ser positiva al inicio. 9. Citológico y citoquímico de líquido cefalorraquídeo. SEGUIMIENTO. Una vez concluido el tratamiento la consulta de seguimiento se realizará cada dos meses con los estudios de imágenes del sitio comprometido (ecografía) y TAC cada 4 meses durante el primer año, posteriormente cada 4 a 6 meses durante el segundo año y finalmente anual sin imágenes hasta completar 5 años de terminado el tratamiento. 17

18 DEFINICIÓN DE SUPEVIVENCIAS. Supervivencia global. Tiempo transcurrido desde el día del diagnóstico hasta la muerte de cualquier causa. Se calcula desde la fecha en que se establece el diagnóstico hasta la fecha de muerte o hasta la fecha del último control en los casos que no han fallecido al momento del análisis. Evento. Definido como la presencia de recaída, progresión, muerte por cualquier causa o segunda neoplasia. Supervivencia libre de evento. Es el tiempo transcurrido desde el día del diagnóstico hasta el momento en el cual se confirma la presencia de un evento. Se calcula desde la fecha en que se establece el diagnóstico hasta la fecha en que se documenta un evento o la fecha del último control en los casos que no han presentado evento al momento del análisis. Falla al tratamiento. Definida como la presencia de recaída, progresión tumoral o muerte debida al tratamiento. Supervivencia libre de falla. Tiempo transcurrido desde el día en que se confirma el diagnóstico hasta el día en que se documenta una recaída, progresión o muerte debida al tratamiento. Se calcula desde la fecha de confirmación del diagnóstico hasta la fecha en que se produce la falla al tratamiento o hasta la fecha del último control en los casos que no han presentado la falla al momento del análisis. Muerte temprana: las muertes que sucedan antes del inicio del primer ciclo de quimioterapia (antes o durante la prefase). 18

19 INFORMACION SOBRE MEDICAMENTOS Y GUIA PARA SU ADMINISTRACIÓN. VINCRISTINA (Sulfato de Vincristina). Pertenece al grupo de alcaloides de la vinca, que son compuestos derivados del arbusto Vinca Rosae (Chatarantus roseas). Es un agente específico de ciclo celular, actúa en la etapa de metafase inhibiendo la organización de los microtubulos uniéndose específicamente a la tubulina y produciendo una detención del ciclo celular en metafase. Tiene una vida media terminal que va desde 19 a 155 horas. Se metaboliza principalmente en el hígado, el 80% de la dosis es eliminada por las heces y 10 a 20% por orina. La toxicidad limitante de dosis es la neurotoxicidad ya que produce neuropatía periférica sensorial y motora. Además produce alopecia, secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIHAD), convulsiones e hipotensión. Es un medicamento vesicante produciendo lesiones cutáneas por extravasación. Toxicidad: En las primeras 24 a 48 horas de aplicado el medicamento 5 a 20% de los niños presentan dolor de la mandíbula y cefalea; menos de 5% pueden experimentar disnea y broncoespasmo y en los pacientes en los cuales ha habido extravasación del medicamento úlcera local. En las siguientes 2 a 3 semanas de la aplicación el 20% de los pacientes pueden presentar alopecia, dolor abdominal, constipación y debilidad muscular. Menos del 5% pueden llegar a tener íleo paralítico, ptosis palpebral, parálisis de cuerdas vocales, ronquera, SIHAD. Como toxicidad tardía se ha reportado dificultad para la marcha, atrofia del nervio óptico y atonía vesical 26, 27. Presentación: Solución inyectable con 1 mg de sulfato de vincristina, debe permanecer refrigerada entre 2 8 C y protegida de la luz hasta su aplicación. ETOPOSIDO. Es un glucósido semisintético de la podofilotoxina la cual es derivado de la plana podophyllum peltatum que actúa como antimitotico por ruptura de las cadenas simples y dobles de ADN mediante la interferencia de la función de la enzima topoisomerasa II. La biodisponibilidad de la dosis oral es variable entre dosis y entre pacientes; es de aproximadamente el 50% de la dosis administrada, con variación entre 10 y 80%. Se une a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina en aproximadamente 76% a 94%, el grado de unión esta relacionado con los niveles de albúmina, los pacientes con hipoalbuminemia tienen una mayor toxicidad hematológica presumiblemente por una mayor concentración de medicamento libre. Es extensamente metabolizado. El 30 a 40% de la dosis suministrada es excretada por la orina, la excreción biliar solo es de 6 a 10% y su penetración al LCR es limitada (5%). Toxicidad: La toxicidad limitante de la dosis es principalmente la mielosupresión. La toxicidad inmediata consiste en hipotensión transitoria durante la infusión; menos del 5% de los casos pueden tener reacción de hipersensibilidad (anafilaxis) caracterizada por urticaria, enrojecimiento, angioedema, eritema polimorfo mayor, disnea y broncoespasmo. También puede ocurrir neuropatía periférica, mucositis, hepatotoxicidad. Como toxicidad tardía se presenta disfunción ovárica y segundas neoplasias 26,

20 Presentación: Solución inyectable para uso endovenoso que contiene fosfato de etopósido equivalente a 100 mg de etopósido. Se debe almacenar a temperatura de 2 a 8 C. CICLOFOSFAMIDA La ciclofosfamida es un fármaco antineoplásico que también tiene propiedades inmunosupresoras. Pertenece a la familia de los fármacos alquilantes entre los que se encuentran el busulfan, clorambucil y melfalan. La ciclofosfamida es activa en la enfermedad de Hodgkin, el linfoma no de Hodgkin, la leucemia linfocítica aguda, el carcinoma de mama, el cáncer de ovario, los cánceres pulmonares, la micosis fungoide, el mieloma múltiple, el neuroblastoma y el retinoblastoma. También se ha utilizado para tratar enfermedades inmunológicas como el síndrome nefrótico, la granulomatosis de Wegener, la artritis reumatoide, la enfermedad injerto contra huésped y el rechazo después de los trasplantes de órganos Mecanismo de acción: la ciclofosfamida es un profármaco que necesita ser activado por el sistema de enzimas microsomales hepáticas para ser citotóxico. Esta enzimas hepáticas convierten la ciclofosfamida en primer lugar a aldofosfamida y 4-hidroxiciclofosfamida, y luego a acroleína y fosforamida, dos potentes sustancias alquilantes del ADN. Al reaccionar con el ADN, los agentes alquilantes forman unos puentes que impiden la duplicación del mismo y provocan la muerte de la célula. Farmacocinética: después de una dosis oral de hasta 100 mg, la ciclofosfamida se absorbe por el tracto digestivo. Las dosis de 300 mg o más, muestran una biodisponibilidad del 75%. Los metabolitos activos de la ciclofosfamida se distribuyen por todos los tejidos, pero el fármaco no pasa la barrera hematoencefálica en dosis suficientes como para tratar la leucemia meníngea. La ciclofosfamida se detecta en la leche materna y alcanza unas concentraciones en el líquido amniótico que son un 25% las observadas en el plasma. El fármaco se une sólo en pequeña proporción a las proteínas del plasma. Aproximadamente el 15% de la dosis se elimina como fármaco sin alterar en la orina. Contraindicaciones: La ciclofosfamida tiene un índice terapéutico muy bajo, por lo que es muy probable que las dosis terapéuticas ocasionen síntomas de toxicidad. La ciclofosfamida se debe utilizar con precaución en aquellos pacientes que hayan recibido una terapia inmunosupresora previa tal como quimioterapia o radioterapia. Aunque los pacientes con leucemia o linfoma son tratados con ciclofosfamida, la neutropenia y trombocitopenia constituyen contraindicaciones relativas para la ciclofosfamida. En cualquier caso, este fármaco sólo debe ser utilizado por clínicos experimentados en el manejo de la quimioterapia. Durante todo el tratamiento, el estado hematológico del paciente deberá ser cuidadosamente monitorizado, siendo posibles mantener recuentos de leucocitos de /mm3 durante todo el tratamiento. La ciclofosfamida es metabolizada a metabolitos tóxicos que son eliminados por vía renal. Con objeto de minimizar la exposición de los riñones a estos productos, se recomienda no administrar la ciclofosfamida por la noche, con objeto de evitar la acumulación de los metabolitos en la vejiga. Además los pacientes deberán ser hidratados para prevenir la cistitis hemorrágica y para diluir no sólo los metabolitos de la ciclofosfamida, sino también todos los desechos celulares producidos por los efectos citotóxicos del fármaco. La toxicidad hematológica es la principal reacción adversa de la ciclofosfamida. Se manifiesta como pancitopenia con leucopenia, neutropenia, anemia y/o trombocitopenia. La leucopenia alcanza su máximo a los 8 a 14 días desde el tratamiento, recuperándose 20

21 después entre los días 18 a 25. La trombocitopenia es menos frecuente, pero también ocurre después de dosis elevadas de ciclofosfamida. Unidos a los efectos hematológicos se han descrito astenia y malestar general. Las reacciones adversas sobre el tracto digestivo incluye anorexia y náuseas o vómitos. La emesis es más probable después de dosis intravenosas elevadas y suele aparecer a las 8 horas de la administración manteniéndose varios días después. Otras reacciones adversas sobre el tracto digestivo menos frecuentes son dolor abdominal y diarrea. En raras ocasiones se han descrito ictericia, ulceraciones de la mucosa oral o colitis hemorrágica. Se puede desarrollar cistitis hemorrágica como consecuencia del tratamiento con ciclofosfamida. Puede producirse después de una única dosis elevada, o como resultado de una tratamiento prolongado. Así, por ejemplo, en un estudios en pacientes tratados con ciclofosfamida oral (2 mg/kg/día) asociada a prednisona, el 50% desarrolló hematuria al cabo de una media de 37 meses. Es de destacar que los fumadores fueron mucho más susceptibles a este efecto que los no fumadores. La hematuria, visible o microscópica, puede desarrollarse incluso años después de haber discontinuado el tratamiento. La toxicidad de la ciclofosfamida sobre la vejiga se atribuye a los efectos irritantes de uno de los metabolitos, la acroleína, sobre la mucosa. Algunas medidas preventivas para reducir esta irritación son una hidratación abundante, vaciados frecuentes y la administración de mesna. La ciclofosfamida puede ocasionar infertilidad debido a la supresión de las funciones de las gónadas. Las mujeres tratadas con ciclofosfamida pueden incluso cesar de menstruar. Después de la discontinuación del tratamiento, se recuperan estas funciones. La ciclofosfamida ocasiona alopecia reversible en muchos pacientes (50%) y fragilidad capilar en la mayor parte de los mismos. La rápida lisis de las células leucémicas y linfáticas por la ciclofosfamida ocasiona un aumento de los niveles séricos de ácido úrico. Si no se administran uricosúricos se observan niveles anormales de este ácido en las bioquímicas de rutina pudiendo resultar una nefropatía por ácido úrico, nefrolitiasis y fallo renal. Este problema es tanto mayor, cuanto más grande es la masa tumoral tratada. La alcalinización agresiva de la orina y la administración de alopurinol pueden prevenir la nefropatía por uratos. Se han comunicado casos de neumonitis intersticial, que pueden ser fatales, en pacientes tratados con dosis bajas de ciclofosfamida durante períodos prolongados. También se han comunicado casos de visión borrosa transitoria durante tratamientos con dosis altas. Se ha observado cardiotoxicidad en pacientes tratados con altas dosis de ciclofosfamida. Los principales efectos fueron miocarditis, necrosis miocárdica difusa y pericarditis difusa. El síndrome de la arginina-vasopresina inadecuada (SIADH) rara vez ocurre durante el tratamiento con ciclofosfamida, y solo con dosis superiores a los 50 mg/m2 i.v. Este efecto adverso puede complicar la hidratación necesaria para evitar una cistitis hemorrágica. Durante el tratamiento con ciclofosfamida se han reportado casos de choques anafilácticos que han desembocado en la muerte. Los fármacos alquilantes están asociados al posible desarrollo de una segunda neoplasia, incluyendo leucemia, linfoma y tumores sólidos. En el 5% de los pacientes tratados con ciclofosfamida se ha desarrollado cáncer de vejiga, una incidencia 39 veces mayor que la de la población en general. En 6 de 7 pacientes que desarrollaron cáncer de vejiga, la dosis total acumulada de ciclofosfamida era superior a los 100 g y la duración del tratamiento superior a los 2.7 años 26,27. Presentación: ampollas de 1 y 2 gramos. 21

22 DOXORRUBICINA Es un antibiótico antracíclico producido por Streptomyces peucetius, su actividad antineoplasica es multifactorial. La doxorubicina se intercala entre los pares de bases de ADN produciendo una disfunción del AND e inhibición de la síntesis de ARN. Además inhibe la topoisomerasa II, enzima responsable de regular la forma tridimensional de las cadenas de ADN, lo cual resulta en un rompimiento de las mismas. Además bloquea la disociación de la doble cadena de ADN en cadena simple y oxida las bases de ADN, finalmente la doxorubicina puede ser sometida a reducción química a través de algunas vías catalizadas enzimaticamente o por interacción con oximioglobina en el corazón produciendo la generación de reacciones mediadas por radicales libres. La doxorubicina tiene una amplia distribución en tejidos y plasma pero no cruza la barreara hematoencefálica. Tiene una vida media de 30 horas, su metabolismo es hepático y se excreta en un 80 % por vía biliar y por heces, el resto es excretado por la orina. Presentación y estabilidad: la doxorubicina está disponible en viales de 10 mg y 50 mg, se reconstituye con solución salina 0.9 % o en DAD 5 % para producir una concentración final de la solución de 2 mg/ml, la solución resultante debe ser protegida de la luz. En su presentación en polvo puede almacenarse a temperatura ambiente, cuando su presentación es en líquido debe almacenarse en refrigerador a 4 C. Una vez preparado el medicamento es estable por 24 horas al ambiente, y por 48 horas refrigerado. Toxicidad: la toxicidad que limita la dosis esla mielosupresión y la cardiotoxicidad. La cardiotóxicidad aguda se caracteriza por arritmias y anormalidad de la conducción y falla ventricular aguda. La dosis cardiotóxica que no debe excederse es 450 a 550 mg/m2. Otros efectos tóxicos incluyen alopecia, naúseas, vómitos, mucositis, diarrea, necrosis de piel y tejidos blandos por extravasación 26, 27. Vía de administración: exclusivamente endovenosa. Contraindicaciones: hipersensibilidad a la doxorrubicina o a sus componentes, falla cardíaca grave, cardiomiopatía, mielosupresión preexistente. Dosis usual: mg/m2 en dosis única. Presentación: ampollas de 10 mg. IFOSFAMIDA La ifosfamida, una oxazasforina, es un agente alquilante del tipo de las mostazas nitrogenadas que guarda gran similitud con la ciclofosfamida de la cual difiere solamente en que tiene la función cloro etilo en diferentes átomos de nitrógeno y por sus propiedades antineoplásicas ha sido utilizado en una gran variedad de tumores sólidos y en sarcomas. La ifosfamida es un promedicamento que tiene que biotrasformarse para lograr su efecto citotóxico. Después de su activación metabólica, el metabolito activo de la ifosfamida, el 4- hidroxi-ifosfamida, alquila o se fija a las estructuras moleculares intracelulares, incluyendo a los ácidos nucleicos. La acción citotóxica de la ifosfamida se debe principalmente a la formación de uniones cruzadas intercordonales provocando ruptura y dificultando la reparación del ADN. A diferencia de muchos otros agentes antineoplásicos, la ifosfamida no es específica de ninguna fase del ciclo celular y puede actuar en cualquier etapa del ciclo, aunque las células son más sensibles al final de la fase G1 y S, teniendo mayor afinidad por los tejidos de proliferación rápida en donde existe mayor proporción de células en constante división interfiriendo con su crecimiento.la ifosfamida generalmente se 22

23 administra por vía intravenosa, aunque se absorbe bien en el tracto gastrointestinal. El patrón farmacocinético de la ifosfamida exhibe una variación interindividual considerable. Se ha reportado en algunos estudios que la vida media terminal después de una dosis de 3.8 a 5 g por m 2 de superficie corporal es de 15 horas, aunque otros estudios han registrado una vida media terminal de 4 a 8 horas. Después de dosis repetidas (terapia fraccionada), ocurre una disminución en la vida media terminal posiblemente debida a la autoinducción de su metabolismo. Se metaboliza principalmente por función mixta de oxidasas a nivel hepático incluyendo la activación inicial y la degradación subsecuente en una variedad de metabolitos activos y no activos. Los principales metabolitos tóxicos son el cloroacetilaldehido y la acroleína. Esta ultima es la responsable de la urotoxicidad. Existen evidencias de que la vía metabólica se satura con dosis muy elevadas. La ifosfamida se elimina principalmente por el riñón a través de la orina, el 61% de una dosis de 5 g por m 2 de superficie corporal y del 12 al 18 % de una dosis de 1.2 a 2.4 g de superficie corporal se excretan como medicamento sin cambios, el resto lo hace en forma de metabolitos. Efectos secundarios: Se pueden presentar náuseas y vómito que responden favorablemente al uso de antieméticos. Con menos frecuencia puede ocurrir anorexia, alopecia, hiperpigmentación de la piel, malestar abdominal y diarrea. También puede producir estomatitis, rinitis, ictericia, cefalea y mielosupresión, la cual se manifiesta principalmente por leucopenia y en algunas ocasiones por trombocitopenia. Estos efectos remiten por lo general al suspender el tratamiento. Se han presentado casos graves de cistitis hemorrágica en pacientes tratados con ifosfamida. La protección con mesna ha sido de utilidad. Se puede desarrollar fibrosis vesical con o sin necrosis tubular aguda. Algunos pacientes han desarrollado cardiotoxicidad cuando recibieron dosis altas de ifosfamida, manifestada por depresión miocárdica, arritmias ventriculares e insuficiencia cardiaca congestiva. La administración de ifosfamida en combinación con otros agentes antineoplásicos y con mesna se ha asociado al desarrollo de encefalopatía severa, con anormalidades en el electroencefalograma, mareos, agitación, confusión y alucinaciones. Generalmente estos signos y síntomas remiten dentro de 3 días después de interrumpir el tratamiento, aunque pueden prolongarse por mas tiempo. En raras ocasiones se han reportado reacciones anafilácticas graves, pudiéndose presentar sensibilidad cruzada a los agentes alquilantes. Se puede presentar elevación en las enzimas hepáticas (ALT; AST y DHL) lo cual puede indicar hepatoxicidad. Las concentraciones de creatinina sérica y de nitrógeno ureico (BUN) pueden incrementarse, lo que puede ser un signo de toxicidad renal 26, 27. La ifosfamida interfiere con la espermatogénesis y con la ovogénesis y puede causar infertilidad en ambos sexos, la cual parece ser dependiente de la dosis y puede ser irreversible en algunos casos. La ifosfamida puede ser diluida en 5 ml, 14 ml, 25 ml y 50 ml de agua inyectable para los frascos de 200 mg, 500 mg, 1 g y 2 g, respectivamente. La concentración de la solución no debe exceder del 4%. Esta solución es apropiada para inyección intravenosa. Cada frasco ámpolla polvo liofilizado con contiene: Ifosfamida 500 mg, 1 g, 2 g. METOTREXATE Es el antimetabolíto mas ampliamente usado en el cáncer infantil. Es efectivo en el tratamiento de leucemia linfoide aguda, linfoma Hodgkin, histiocitosis, y osteosarcoma. El 23

24 metotrexate es administrado en un esquema intermitente que varía de acuerdo a la vía de aplicación, oral, intramuscular, intratecal, y IV. El metotrexate es una estructura análoga del ácido fólico, un cofactor requerido para la síntesis de purinas y timidita. El metotrexate inhibe la dihidrofolato reductasa, enzima responsable de convertir folatos a su forma activa, forma químicamente reducida (tetrahidrofolato). Este bloqueo inhibe la formación de timidilato y purinas y detiene la formación de DNA (predominantemente), RNA, y síntesis de proteínas. Farmacocinética. A dosis oral de 7.5 a 20 mg por m 2, la tasa de absorción del metotrexate es altamente variable. Las concentraciones plasmáticas pico pueden ocurrir de 0.5 a 5 horas luego de la admintración oral, y el porcentaje de la dosis que se absorbe varía entre 5 % a 97 %. La biodisponibilidad del metotrexate puede ser significativamente reducida cuando se administra con alimentos. Cuando se administra intramuscular o subcutánea, el metotrexate se absorbe completamente. Precauciones especiales: Altas dosis de metotrexate (por encia de 80 mg/m 2 ) debería ser administrado solamente por individuos experimentados en su uso y en instituciones donde los niveles de metotrexate sérico pueden ser medidos. Evitar la aspirina, sulfonamidas, tetraciclina, fenitoína, y otras drogas que se unen a proteinas que pueden desplazar el metotrexate y causar un aumento en la droga libre. Los anticoagulantes orales, por ejemplo warfarina, pueden ser potenciados por metotrexate, por tanto el tiempo de protrombina debería ser seguido cuidadosamente. Los antibióticos orales pueden disminuir la absorción de metotrexate; la penicilina y los antiinflamatorios no esteroideos pueden disminuir la depuración del metotrexate. En pacientes con insuficiencia renal, puede ser necesario reducir marcadamente la dosis o descontinuar la terapia del metotrexate. No aplicar si el paciente tiene una efusión o derrame debido al efecto reservorio. La toxicidad por metotrexate produce: Mielosupresión y otros efectos hematológicos. Sucede comúnmente, con un nadir entre los 6 y 10 días luego de una dosis única IV. Con recuperación que es rápida. Naúseas, vómito, y otros efectos gastrointestinales. Ocasional a dosis estándar. Efectos mucucutáneos. La estomatitis leve es común y es un signo que la dosis máxima tolerable ha sido alcanzada. Dosis mas altas pueden resultar en úlceras que confluyen o hemorrágicas y diarrea sanguinolenta. También puede producir rash eritematoso, urticaria, y cambios pigmentosos en piel. La alopecia leve es frecuente. Efectos misceláneos: Daño hepatocelular agudo es poco frecuente a dosis estándar. La fibrosis hepática es poco común pero relacionada a una dosis crónica baja. 26, Neumonitis, poliserositis, necrosis tubular renal son poco frecuente 27. Cada frasco contiene: Metotrexate 50 mg/5 cc, 500 mg. Tabletas 2.5 mg. CITARABINA La citarabina es un análogo de la pirimidina, que cuando se fosforila a trifosfato arabinosil citosina (ara-ctp), es un inhibidor competitivo de la polimerasa de DNA. Este es activo en el tratamiento de las leucemias agudas y el linfoma. Luego de la activación metabólica intracelular, la citarabina interfiere con la replicación de DNA y reparación a través de la inhibición de la DNA polimerasa alfa y a través de la incorporación dentro del DNA. 24