Síndrome antifosfolipídico (SAF): Luces y sombras ó Lo que un médico debe conocer del SAF

Transcripción

1 Síndrome antifosfolipídico (SAF): Luces y sombras ó Lo que un médico debe conocer del SAF Dr. Gerard Espinosa Servicio de Enfermedades Autoinmunes Hospital Clinic, Barcelona

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3 Literatura Médica Fuente: PubMed antiphospholipid

4 Es importante el Síndrome Antifosfolipídico? AAF = Síndrome Antifosfolipídico En qué situaciones cabe determinar AAF? Cómo producen los AAF la trombosis y las pérdidas fetales? Los AAF son indispensables pero no suficientes para el desarrollo de las trombosis Y el laboratorio de hemostasia, qué? En qué momento se deben determinar los AAF? Y qué hay del tratamiento? Debo repetir la determinación de los AAF a lo largo del tiempo?

5 Es importante el Síndrome Antifosfolipídico?

6 Epidemiología 20% de las trombosis venosas profundas 5-20% de los abortos de repetición 30% de los accidentes vasculares cerebrales en <50 años Petri, 2001

7 Causas de Trombofilia % FVL FII PC PS AT AAF Otros No fil.

8 Background Trombofilia adquirida más frecuente Trombosis arteriales/venosas Abortos y pérdidas fetales recurrentes Anticuerpos antifosfolipídicos (AAF) Anticoagulante lúpico Ac anticardiolipina Ac antiβ2gpi

9 AAF = Síndrome Antifosfolipídico

10 CRITERIOS CLÍNICOS Trombosis Criterios Clasificatorios Morbilidad obstétrica Una o más muertes > 10 semanas de gestación Uno o más nacimientos prematuros de 34 semanas o menos, debido a preeclampsia grave, eclampsia o insuficiencia placentaria Tres o más abortos inexplicados consecutivos antes de la 10ª semana de gestación CRITERIOS DE LABORATORIO Anticoagulante lúpico Acs Anticardiolipina Acs Anti- 2-GPI Títulos medios/altos en al menos 2 ocasiones en 12 semanas J Thromb Haemost 2006;42:

11 AAF en otras situaciones Población sana (2%) Infecciones (Sífilis, enfermedad de Lyme, VIH, VHC, CMV, mycoplasma, micobacterias,..) Cáncer Fármacos (clorpromacina, quinina, hidralacina, procainamida, fenitoína, anti-tnf, ) Enfermedades autoinmunes (LES 30-40%)

12 Autoimmun Rev 2011;10:222-7

13 En qué situaciones cabe determinar AAF?

14 Europhospholipid Project Group Manifestaciones clínicas al inicio Arthritis Rheum 2002;46:

15 Trombosis atípicas Edad < 50 años y episodios trombóticos arteriales en ausencia de ateromatosis Primer episodio de trombosis en territorio no habitual Episodios repetidos de trombosis arterial y/o venosa Asociación de trombosis venosa y arterial Asociación de trombosis y morbilidad obstétrica Muerte fetal o abortos de repetición (>2) Trombocitopenia persistente no filiada Otros: LES, serología luética falsamente positiva, eclampsia o preeclampsia atípicas, RCIU, livedo reticularis, úlceras cutáneas trombóticas no inflamatorias, engrosamiento válvulas cardíacas o vegetaciones, AHAI, hemorragia suprarrenal, corea no familiar, microangiopatía trombótica

16 SAF SISTÉMICO AUTOIMMUNIDAD ENDOCRINOLOGY PEDIATRICS PNEUMOLOGY

17 Cómo producen los AAF la trombosis y las pérdidas fetales?

18 Hasta : Galli, McNeil, Matsura Fosfolípido Anticuerpos antifosfolipídico Proteína (cofactor) 2 GPI

19 TM PS PCa Factor Va Factor Xa Factor VIIIa Factor IXa Factor XIa TAFI FIIa Factor XIIa Antitrombina Plasminógeno Monocito Coágulo de fibrina Plasmina AP PAP t-pa PAI-1 TFPI TF Factor VIIa TF Plaquetas Activación Inhibición Célula endotelial

20 AAF Coagulación/Fibrinolisis

21 Asherson RA et al. J Rheumatol 2006;33: Hipertensión pulmonar Hemorragia alveolar Síndrome de distrés respiratorio agudo Corea Mielopatía Esclerosis múltiple-like

22 Mecanismo de activación endotelial en el SAF Blood Rev 2008;22:93-105

23 NF-κβ p38mapk p38mapk Células endoteliales Monocitos Plaquetas Coagulación/Fibrinolisis IL-1β IL-6 AAF Factor tisular VCAM-1 ICAM-1 Anexina V Complemento Aterogénesis

24 SAF obstétrico: Patogenia Carmona F, et al. Am J Obstet Gynecol 2006;194: Lázaro I, et al. Am J Obstet Gynecol 2009;201(1):87.e1-6 Martínez-Zamora A, et al. J Reprod Immunol 2010;86: Martínez-Zamora A, et al. Fertil Steril. 2010;94: Semin Thromb Haemost Ther 2008;34:236-50

25 SAF obstétrico: Papel del complemento Lupus 2008;17:405-11

26 Los AAF son indispensables pero no suficientes para el desarrollo de las trombosis

27 Los AAF aumentan el riesgo de trombosis Pacientes asintomáticos, con AAF y sin factores de riesgo, < 1% desarrollarán una TVP cada año Pacientes con AAF y un primer episodio trombótico sin tratamiento a largo plazo, se ha calculado una tasa de recurrencia de 25% por año. Lupus 2011;20:206-18

28 40% de pacientes con LES presentan AAF De éstos sólo el 40% desarrollarán una trombosis Portadores asintomáticos de AAF Lupus 2011;20:206-18

29 Trombofilia Perfil genético Perfil adquirido Perfil trombótico + Desencadenantes TROMBOSIS

30 Síndrome Antifosfolipídico Perfil genético Perfil trombótico Perfil adquirido Coexistencia de otros factores protrombóticos + Desencadenantes Perfil AAF (tipo, título, persistencia) Presencia de una EAS asociada TROMBOSIS

31 Lancet Neurol 2009; 8:

32 Y el laboratorio de hemostasia, qué?

33 Criterios Laboratorio AL AL + acl + ab2gpi acl Tests coagulométricos ab2gpi ELISA Perfil de AAF

34 Criterios Laboratorio

35 Riesgo + - Anticoagulante lúpico acl IgG título moderado-alto acl IgG título bajo acl IgM ab2-gpi

36 Lupus 2011;20:206-18

37 SAF triple positivos Incidencia acumulada de retrombosis Recurrencia TV: 59% Recurrencia TA: 68% 12,2% 26,1% 44,2% J Thromb Haemost 2010;8:237-42

38 Perfil de AAF y pronóstico en el embarazo Arthritis Care Res 2010;62:302-7

39 Y en qué momento se deben determinar los AAF?

40 Separado del episodio trombótico Los AAF pueden ser negativos consumo Sin tratamiento anticoagulante Interferencia con AL!! (ACO, HNF) No embarazo, aborto o FIV > 2 meses Falsos negativos

41 Y qué hay del tratamiento?

42 Tromboprofilaxis Secundaria Anticoagulación necesaria Intensidad y Duración controvertidas

43 OA (INR 3) AAS Ninguno Khamashta, N Engl J Med 1995;332:993-7

44 Intensidad y Duración controvertidas INR > 3.0 Derksen, Ann Rheum Dis 1993 Khamashta, N Engl J Med 1995 Krnic-Barrie, Arch Intern Med 1997 Ruiz-Irastorza, Arch Inter Med 2002 Brunner, J Rheumatol 2002 INR Rosove, Ann Intern Med 1992 Muñoz, Semin Arthritis Rheum 1999 INR Schulman, Am J Med 1998 Crowther, N Engl J Med 2003 Finazzi, J Thromb Haemost 2005

45 6/56 (10,7%) 2/58 (3,4%) Crowther et al. N Engl J Med 2003;349:1133-8

46 INR INR J Thromb Haemost 2005;3:848-53

47 Crowther Finazzi INR INR INR INR n=56 n=58 n=54 n=55 Edad Mujeres 48% 71% 61% 64% Trombosis venosas 75% 78% 68% 69% Trombosis arteriales 25% 22% 32% 31% LES 18% 10% 9% 16% AAF Sólo acl IgG 39% 38% 17% 19% Sólo AL 43% 43% 27% 25% acl IgG + AL 18% 19% 56% 56% INR media INR subterapéutico 43% 19% NR

48 a) Las recurrencias con un INR efectivo superior a 3,0 son muy poco frecuentes. 1. Los que no cumplen criterios clasificatorios: bajo riesgo de trombosis recidivantes, similar a la población general. 2. Los pacientes con SAF definido y primera trombosis venosa: bajo riesgo de recidivas trombóticas con anticoagulación a un INR 2,0 3,0. 3. Los pacientes con un SAF definido y trombosis arteriales y/o recidivantes: alto riesgo de retrombosis con anticoagulación a un INR 2,0 3,0. b) El riesgo de trombosis es mayor que el de hemorragia y con mayor significado pronóstico (18 muertes por trombosis frente a 1 por sangrado). Arthritis Rheum 2007;57:

49 Tromboprofilaxis Secundaria MEDIDAS GENERALES Evitar o tratar factores de riesgo vascular (HTA, dislipemia, TABACO) Los anticonceptivos estrogénicos están contraindicados TROMBOPROFILAXIS SECUNDARIA Pacientes con una sola determinación de AAF (de varias realizadas) y una trombosis venosa o arterial Mismo abordaje que la población general Pacientes con SAF definido y una trombosis venosa AO (INR 2,0-3,0) Pacientes con SAF definido y una trombosis arterial AO (INR >3,0) ó AO (INR 2-3) + AAS(NG) Patientes con SAF definido y trombosis recurrente a pesar de ACO Pacientes con SAF definido y trombosis recurrente a pesar de ACO>3,0 1. Asegurar rango de INR 2. INR>3.0 INR>3.0 + AAS (HDX)* HBPM, estatinas??

50 SAF OBSTÉTRICO SAF y embarazo Medidas generales: Vigilancia materna y fetal por un equipo coordinado multidisciplinar. Estudios seriados Doppler de arterias uterinas a partir de la semana 20 y 24 de gestación. Monitorización de TA y proteinuria. Tromboprofilaxis periparto (4-6 semanas postparto) con HBPM Mujer con AAF y primera gestación o con gestaciones previas normales Mujer con SAF obstétrico y pérdidas precoces*: (<10 semanas de gestación) Mujer con SAF obstétrico y una o más muertes fetales (ó antecedentes de eclampsia o prematuridad) Mujer con SAF y trombosis previas Medidas generales ó AAS AAS Si fallo: AAS + HBPM (dosis profiláctica) AAS + HBPM (dosis profiláctica) Si falla: AAS + HBPM (dosis terapéutica) Si falla: añadir IVIG AAS + HBPM (dosis terapéutica) Cumarínicos pueden usarse desde la semana 12 de gestación Si falla: añadir IVIG

51 Debo repetir la determinación de los AAF a lo largo del tiempo?

52 No, pero. La persistencia de los AAF puede aumentar el riesgo trombótico

53 En pacientes con LES AAF - acl+ <2/3 acl+ >2/3 AL+ Lupus 2007;16:810-6

54 PERSISTENTLY POSITIVE ANTIPHOSPHOLIPID Corporació Sanitària ANTIBODIES Clínic ARE RELATED WITH THE APPEARANCE OF THROMBOSIS DURING FOLLOW-UP OF PATIENTS WITH ANTIPHOSPHOLIPID SYNDROME Espinosa G, Bucciarelli S, Tàssies D*, Bové A, Plaza J, Reverter JC*, Cervera R Department of Autoimmune Diseases. Hospital Clínic, Barcelona, Spain OBJECTIVE To determine if the presence of persistently positive antiphospholipid antibodies (apl) are related with recurrent thrombosis in patients with antiphospholipid syndrome (APS). PATIENTS and METHODS 141 patients with APS (Sapporo criteria) were analyzed. Lupus anticoagulant (LA) and anticardiolipin antibodies (acl) were defined as persistently positive when more than 75% of the determinations were positive during follow-up (apl were measured on five or more occasions). Thrombosis in the follow-up was defined as a recurrent thrombosis in patients with previous thrombotic events or new event in those patients with previous fetal losses. RESULTS 89 patients suffered from primary APS, 34 associated to systemic lupus erythematosus (SLE), 14 to SLE-like, 3 to Sjögren s syndrome, and 1 to Behçet s disease. 56% had a history of thrombosis, 29% of fetal losses, and 15% both thrombosis and fetal losses. Median time of follow-up and between the diagnosis and the last apl determination was 68 months and 65 months (9-180), respectively. Median of determinations by patient was 8 (5-27). 31 patients suffered from thrombosis in the follow-up, 28 of them in form of recurrent thrombosis. 58 (41%) patients had persistently positive apl during follow-up (Table). apl Profile n (%) LA 12 (20.68) IgG acl 8 (13.8) IgM acl 4 (6.9) LA + IgG acl 23 (39.65) LA + IgM acl 3 (5.17) IgG acl + IgM acl 3 (5.17) LA + IgG acl + IgM acl 5 (8.62) Adjusted risk for recurrent thrombosis during follow-up was increased in persistently positive apl patients (OR 3.53, 95% CI , p=0.003) compared with transiently positive apl patients. This higher risk was attributable to persistently positive LA (OR 3.87, 95% CI , p=0.002) and persistently positive acl IgG (OR 2.91, 95% CI , p=0.02). The profile of persistently positive apl related with the appearance of thrombosis during follow-up was the combination of IgG acl & LA (OR 3.51, 95% CI , p=0.01). CONCLUSION The risk of thrombosis during follow-up is increased in patients with persistently positive apl, specially in those with the combination of IgG acl & LA.

55 No, pero. En algunos pacientes los AAF se pueden negativizar

56 Immunol Res 2013; Apr 9

57 Immunol Res 2013; Apr 9

58 Trombosis arterial versus trombosis venosa SAF trombótico versus SAF obstétrico Papel del perfil y la persistencia de AAF Papel de otros AAF diferentes de AL, acl o a 2GPI Mejorar los métodos de detección de AAF Pacientes con manifestaciones de SAF sin criterios clasificatorios de laboratorio Pacientes con AAF positivos y manifestaciones no incluidas en los criterios clasificatorios SAF seronegativo SAF: Sombras Definir un patrón de riesgo trombótico (GAPSS)

59 SAF seronegativo

60 SAF seronegativo La importancia de otros AAF Clin Exp Immunol 2012;167:429-37

61 Global APS Score Podemos medir el riesgo? Rheumatology (Oxford) 2013 ;52:

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63 Nat Clin Pract Rheumatol 2009;5:160-70

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