IPARTE ELEMENTOS DE FARMACOLOGÍA GENERAL. El tratamiento farmacológico en Psiquiatría / Wikinski - Jufe / 2013 / Editorial Médica Panamericana.

Transcripción

1 IPARTE ELEMENTOS DE FARMACOLOGÍA GENERAL

2 PARTE I ELEMENTOS DE FARMACOLOGÍA GENERAL 1 Elementos de farmacocinética aplicados a la psicofarmacología clínica Paula Schaiquevich y Analía Reinés 2 El efecto placebo Silvia Wikinski 3 Los factores económicos y la prescripción farmacológica Javier Fabrissin y Martín Nemirovsky 4 Interacciones en psicofarmacología Santiago A. Levin y Daniel V. Vigo 5 Efectos de la administración de psicofármacos en los parámetros de laboratorio Marina Cereseto y Alejandro Ferrero 6 Bases médico-legales de la terapéutica psicofarmacológica Esteban Toro Martínez

3 1 ELEMENTOS DE FARMACOCINÉTICA APLICADOS A LA PSICOFARMACOLOGÍA CLÍNICA PAULA SCHAIQUEVICH Y ANALÍA REINÉS INTRODUCCIÓN La actividad terapéutica de un medicamento está determinada por una serie de fenómenos dependientes del sujeto que recibe la medicación y del fármaco administrado. Para abordar el estudio de las variables que definen la actividad terapéutica, éstas se han organizado en las fases biofarmacéutica, farmacocinética y farmacodinámica, según se trate del aspecto farmacotécnico de la formulación, de lo que el organismo le produce al fármaco o bien de la situación inversa, respectivamente. Para que un fármaco pueda actuar debe alcanzar una determinada concentración en su sitio de acción (también conocido como biofase) e interactuar con sus receptores. Para ello, una vez administrado el fármaco como un medicamento, se debe liberar de la forma farmacéutica (p. ej., del comprimido), disolverse de manera progresiva y difundir en el medio biológico. Estos procesos describen la fase biofarmacéutica, y una vez finalizados permiten que el fármaco en solución se absorba, lo que da lugar al comienzo de la fase farmacocinética. Es decir, la fase biofarmacéutica es uno de los principales factores que influyen en la definición de la actividad terapéutica. Esta fase incluye los procesos de liberación, disolución y absorción, a pesar de que dichas etapas no están siempre presentes en todas las formas farmacéuticas. En una breve explicación, la liberación refiere a la salida del fármaco desde la forma farmaceútica administrada. Ésta depende de las condiciones del sitio de liberación (ph, movimientos, actividad enzimática) y del desarrollo farmacotécnico que se haya realizado para la formulación en particular. La farmacotecnia se encarga del diseño del producto medicamentoso, las variables a considerar para el diseño del medicamento y aquellas que afectan el producto final. La elección del tipo y cantidad de cada uno de los excipientes que constituyen una formulación dada se determina según el requerimiento terapéutico de la misma, las características de la droga y las características del paciente que la recibirá (p. ej. pediátrico, ancianos). Una vez liberado el fármaco, éste debe disolverse antes de comenzar su absorción. La absorción de un fármaco consiste en el pasaje de moléculas a través de una membrana biológica, desde el lugar de su administración hacia la circulación sanguínea. Por supuesto, esto es válido para todos los fármacos administrados por todas las vías de administración, excepto la vía intravascular, y para aquellas drogas administradas en solución por vía oral. El fármaco, transportado en la circulación general, se distribuye a los tejidos y alcanza la biofase, donde se produce su acción farmacológica y, en parte, la actividad terapéutica observada (fase farmacodinámica). La distribución es un proceso dinámico, descrito por las velocidades de entrada de la droga desde el plasma al tejido y la de salida desde éste nuevamente hacia el plasma. Si bien los procesos de absorción y distribución producen un aumento de la concentración del fármaco en el sitio de acción, debe tenerse en cuenta que tan pronto como ingresa al organismo, el fármaco comienza a eliminarse. Es decir, el fármaco transportado en la circulación sanguínea alcanza ciertos órganos encargados del metabolismo donde serán sometidos a procesos de biotransformación que culminan en compuestos eliminados del organismo, principalmente en las heces y la orina. Por todo lo expuesto, la concentración del fármaco en el sitio de acción después de una dosis varía a lo largo del tiempo, y es el resultado de un equilibrio dinámico entre los procesos de absorción, distribución y eliminación, que comienzan a ponerse en juego en el mismo momento en el que el fármaco ingresa al organismo. En general, la cinética de una droga en un sistema biológico se describe mediante un grupo de parámetros. Los parámetros farmacocinéticos se obtienen de manera experimental a partir de los datos que son el conjunto de valores de concentración de la droga (variable dependiente) y del tiempo de obtención de cada muestra (variable independiente). A partir de los datos, se trabaja con algoritmos matemáticos que relacionan los parámetros entre sí y permiten la descripción y caracterización del sistema

4 Concentración C máx 4 PARTE I ELEMENTOS DE FARMACOLOGÍA GENERAL TI T máx DA Tiempo CMT CME Fig Perfil plasmático típico luego de la administración de una dosis de fármaco por vía oral. CMT: concentración mínima tóxica, CME: concentración mínima efectiva; DA: duración de la actividad farmacológica; TI: tiempo de incio de la actividad farmacológica (Onset time); C máx : concentración plasmática máxima; T máx : tiempo correspondiente a la C máx. en estudio. De esta manera se pueden conocer los cambios temporales de las concentraciones de fármaco (y sus metabolitos) en los fluidos biológicos, lo que permite calcular la dosis necesaria para producir el efecto farmacológico deseado. Por lo tanto, la farmacocinética es una disciplina que necesita de una serie de herramientas matemáticas para calcular, en última instancia, el régimen de dosificación de un fármaco en el tratamiento de una determinada patología. El primer paso en el análisis cinético es graficar los valores de concentración del fármaco en función del tiempo de recolección de las muestras. Si se considera que el efecto de un fármaco depende de su concentración en el sitio de acción, de ser ésta conocida, se podría predecir la magnitud del efecto. En general, la biofase es un sitio de difícil acceso, por lo que a los fines prácticos, se relaciona la concentración del fármaco en el sitio de acción con la de un fluido de mejor acceso como son la sangre, la bilis o la orina. En los casos en que la biofase se encuentre en tejidos altamente irrigados, existirá un equilibrio certero entre las concentraciones del fármaco en la biofase y las halladas en el plasma, por lo que es posible seguir la evolución temporal del fármaco en el organismo por medio de la determinación de la curva de sus niveles plasmáticos. Tras la administración oral de un fármaco, su concentración plasmática aumenta gradualmente al ir alcanzando la circulación sistémica a favor de los procesos de absorción, como lo muestra la parte inicial de la curva (fig. 1-1). Sin embargo, como ya se mencionó, mientras el fármaco es absorbido sufre los fenómenos de distribución a los tejidos y de eliminación del organismo. La razón por la cual se observa un incremento de la concentración en la primera porción de la curva es porque los tres procesos mencionados difieren en su magnitud, predominando la absorción por sobre los otros. Posteriormente, la curva alcanza la concentración máxima (C máx ) a un tiempo denominado T máx cuando se igualan las velocidades de absorción y eliminación. A partir de este momento la concentración desciende, ya que predomina la eliminación. Además de la curva representada en la figura 1-1, la figura también muestra la relación entre los niveles del fármaco y algunos parámetros farmacológicos, luego de la administración oral de una única dosis. Se entiende por concentración mínima efectiva (CME) a la mínima concentración plasmática necesaria para producir el efecto farmacológico deseado. Por otro lado, la concentración mínima tóxica (CMT) es aquella a partir de la cual se observa un efecto tóxico. El tiempo que transcurre desde la administración del medicamento hasta que se inicia el efecto terapéutico se conoce como tiempo de inicio (TI, onset time) y el tiempo durante el cual la concentración plasmática es mayor o igual a la CME se define como la duración de acción (DA). Otro concepto que puede extraerse de la curva es el de intensidad del efecto farmacológico (IT), que suele guardar relación con la CME y la concentración plasmática máxima alcanzada por el fármaco. A continuación se analizan los factores que definen y afectan los procesos de absorción, distribución y eliminación. PASAJE DEL FÁRMACO DESDE EL SITIO DE ADMINISTRACIÓN HASTA EL SITIO DE ACCIÓN: PROCESO DE ABSORCIÓN Aspectos generales del proceso Si se piensa en el recorrido de un fármaco que se administra por vía extravascular hasta que llega a su sitio de acción, en su camino inevitablemente deberá atravesar diversas membranas biológicas para alcanzar la sangre. Una vez en la circulación sanguínea, saldrá de los capilares para alcanzar el líquido intersticial, ingresar al interior de las células y de las organelas intracelulares. Las membranas biológicas están constituidas por bicapas lipídicas, en las que los grupos polares quedan alineados hacia el interior y el exterior celular, y las cadenas hidrocarbonadas de los ácidos grasos se ubican hacia el interior formando una barrera hidrófoba. Un componente fundamental lo constituyen las proteínas, responsables de la mayoría de las funciones de la membrana. Algunas de ellas atraviesan completamente la membrana y pueden actuar como receptores, canales iónicos o transportadores de sustancias, mientras que otras simplemente se anclan en ella del lado citoplasmático y ejercen su función como enzimas. Por lo tanto, el fármaco administrado por una vía extravascular (oral, intramuscular, subcutánea) deberá atravesar un gran número de membranas biológicas hasta alcanzar la circulación sistémica. Los mecanismos de transporte que utilizan los fármacos incluyen la difusión simple, la difusión facilitada y el transporte activo. De los diferentes tipos de transportes a través de la membrana, la difusión simple es prácticamente el transporte más utilizado, ya que la mayoría de los fármacos son moléculas de pequeño a mediano tamaño. La difusión ocurre siempre a favor del gradiente de concentración, es decir, desde el lugar de mayor hacia

5 CAPÍTULO 1 ELEMENTOS DE FARMACOCINÉTICA APLICADOS A LA PSICOFARMACOLOGÍA CLÍNICA 5 el de menor concentración del compuesto. El fármaco atraviesa la bicapa lipídica, proceso que se ve más favorecido cuanto menor sea el tamaño de la molécula y mayor su liposolubilidad. Además del peso molecular y la liposolubilidad, este pasaje a través de la membrana depende del grado de ionización de la sustancia, ya que solo la forma no ionizada (sin carga eléctrica) es capaz de atravesar la bicapa. Dado que la mayoría de los fármacos son electrolitos débiles, se encontrarán en el organismo en forma parcialmente ionizada, por lo cual debe tenerse en cuenta el carácter ácido o básico del fármaco, su constante de disociación ácida y el ph del sitio de absorción, los cuales determinan la proporción de droga no ionizada y su absorción. Las moléculas polares sin carga eléctrica también son difundidas con rapidez si son pequeñas, pero cuanto mayor es su tamaño más difícil resulta su pasaje. En el caso de la difusión facilitada, existen en la membrana proteínas específicas que fijan la molécula a ser transportada y la transfieren del otro lado de la membrana, a favor de gradiente de concentración. En el caso del transporte activo, éste también se vale de una proteína específica que trasloca la sustancia, pero el sentido del mismo es en contra del gradiente de concentración y conlleva un gasto de energía. Ambos tipos de transporte tienen dos propiedades en común: los transportadores son saturables y presentan una afinidad determinada por la sustancia transportada. Así, las sustancias de mayor afinidad desplazan a las de menor, estableciéndose una competencia. Por ejemplo, la levodopa se absorbe en el intestino delgado a través del transportador de aminoácidos neutros grandes, transporte utilizado también por los aminoácidos de las proteínas de la carne. El transporte de fármacos a través de las hendiduras intercelulares, conocido también como filtración, se observa preferentemente en la pared de los capilares sanguíneos donde los fármacos pasan al líquido intersticial a través de espacios existentes entre las células. Este mecanismo es importante para el paso del agua a favor de un gradiente de presión hidrostática, y de las sustancias hidrosolubles lo suficientemente pequeñas como para atravesar por los canales de la membrana, por ejemplo, la del glomérulo renal. Este es el caso de la libre filtración glomerular observada para el litio. Factores que afectan el proceso de absorción La absorción de un fármaco comprende todos los mecanismos de transporte, desde el sitio de su administración hasta que alcanza la circulación sistémica. Por lo tanto, se verá afectada por las particularidades de cada vía de administración, así como por los factores que condicionan y pueden alterar la absorción por cada vía. Características fisicoquímicas del fármaco: como anteriormente se mencionó, el peso molecular, la liposolubilidad, el carácter ácido o básico del fármaco y la constante de disociación ácida, determinan el mecanismo por el que se produce la absorción, así como la velocidad del proceso. Características de la preparación farmacéutica: para que un fármaco se absorba debe estar disuelto. Ciertos factores de la preparación farmacéutica, como el tamaño de la partícula o la presencia de distintos excipientes, determinan la velocidad con que el fármaco se libera y disuelve para ser posteriormente absorbido. Factores fisiológicos: en este punto debe tenerse en cuenta que la absorción será mayor cuanto mayor y más prolongado sea el contacto con el área de absorción. Los distintos sitios de absorción pueden variar en cuanto a su superficie, el espesor de la membrana y el flujo sanguíneo de la zona que mantiene el gradiente de concentración. Si consideramos al contenido gastrointestinal como un compartimiento, y al interior de las células del epitelio como otro, la fracción no ionizada del fármaco será mayor en el estómago (ph ácido) si el fármaco es de naturaleza ácida, o en el intestino (ph alcalino) si el fármaco es de naturaleza básica. Considerando únicamente esta diferencia de ph entre compartimentos, la absorción de los fármacos ácidos se llevaría a cabo en el estómago y la de los básicos en el intestino. Sin embargo, esto no es realmente cierto, ya que la absorción de casi la totalidad de los fármacos ocurre en el intestino delgado como consecuencia de la mayor superficie absortiva del mismo y el tiempo de contacto más prolongado entre el fármaco y la membrana. A su vez, el tiempo de contacto depende de la velocidad del vaciado gástrico y de la velocidad del tránsito intestinal (motilidad gastrointestinal). Otro factor a tener en cuenta es la edad de la persona que recibe el fármaco, ya que se observan diferencias en la permeabilidad de las membranas, la maduración de los sistemas de biotransformación y la acidez estomacal según la edad. Es decir, con el avance de la edad, se observa una disminución en la acidez gástrica, en la velocidad del vaciamiento gástrico, en la superficie absortiva y en el flujo sanguíneo del tracto gastrointestinal. Las modificaciones en la absorción rara vez afectan la cinética de una droga en pacientes geriátricos, a excepción, por ejemplo, del clorazepato. En este caso, la droga requiere de su hidrólisis ácida en el estómago para ser convertida en su metabolito activo, el desmetildiazepam. Por ello, si el ph estomacal aumenta, se registrará una menor conversión de la droga en el metabolito activo y, por lo tanto, menores concentraciones plasmáticas en el anciano. Mecanismos de transporte: es importante destacar la presencia de proteínas transportadoras que se encargan de bombear nuevamente hacia el lumen intestinal diversas sustancias que ingresaron a la célula del epitelio intestinal, lo que modula la cantidad neta de droga capaz de ser absorbida. Del grupo de transportadores dependientes de ATP descritos hasta el momento, el mejor caracterizado es la glucoproteína-p. Eliminación presistémica: por cualquier vía que no sea la intravenosa, la cantidad de fármaco que alcanza la circulación sistémica es menor que la administrada, ya que una parte es eliminada o biotransformada previamente. Es decir, el metabolismo presistémico involucra todas las reacciones que llevan a una reducción de la cantidad neta de droga que alcanza la circulación sistémica. Ejemplos de eliminación presistémica son la eliminación por heces antes de absorberse el fármaco, su inactivación por el ph gástrico o enzimas digestivas, la metabolización por las bacterias intestinales o por las propias células de la mucosa intestinal y la metabolización por el híga

6 6 PARTE I ELEMENTOS DE FARMACOLOGÍA GENERAL do en su paso desde el intestino a través de la vena porta, entre otros. Este último tipo de eliminación presistémica se conoce como efecto de primer paso hepático. Variabilidad individual: la misma dosis de un fármaco no alcanza las mismas concentraciones y, por lo tanto, no produce efectos iguales en todos los individuos. Esto se debe a diferencias en la absorción, distribución y/o eliminación del fármaco. Las diferencias pueden atribuirse a factores fisiológicos, patológicos y/o iatrogénicos. Ejemplos de los primeros son las diferencias entre los patrones genéticos de distintos individuos, hábitos dietéticos, consumo de alcohol y tabaco, que pueden alterar el patrón enzimático de manera cualitativa y cuantitativa. Diferentes situaciones patológicas alteran el funcionamiento renal, hepático, cardiovascular y digestivo, y pueden modificar los diferentes procesos. Las interacciones entre fármacos, ejemplo de los factores iatrogénicos, también pueden alterar las características farmacocinéticas. Por todo ello, el conocimiento de los procesos de absorción, distribución, metabolismo y excreción, de sus variaciones tanto individuales como en presencia de circunstancias especiales y patológicas, junto con el conocimiento de los factores que pueden modificarlas, permite establecer la dosis, la vía y el intervalo de administración más adecuados para obtener la máxima eficacia con el mínimo riesgo en un paciente determinado. El fármaco disponible para ejercer su acción: concepto de biodisponibilidad Todos los factores que afectan la absorción de un fármaco modifican el parámetro cinético denominado biodisponibilidad. La biodisponibilidad es la cantidad y velocidad con la que un principio activo alcanza la biofase o el sitio efector. Como en la práctica existe una buena correlación entre las concentraciones de droga en el plasma y la hallada en tejidos altamente perfundidos, y por la incapacidad operativa de recolectar muestras de la biofase (p. ej., una organela celular), se considera que el término biofase puede ser reemplazado por el de circulación sistémica. La cantidad de fármaco que llega a la circulación sistémica de manera inalterada se cuantifica por el área bajo la curva (ABC) o bien la superficie debajo de la curva trazada al representar la concentración plasmática del fármaco en función del tiempo, para una dosis administrada. Así, la determinación de la biodisponibilidad absoluta se calcula como el cociente entre el área bajo la curva luego de la administración de la droga por la vía extravascular y luego de la administración endovenosa (ABC e.v y ABC i.v, respectivamente), corregido por las respectivas dosis. A este cociente se lo conoce como fracción biodisponible (F). Como la velocidad con que se produce la absorción se refleja en la forma de la curva, la biodisponibilidad también se expresa mediante el C máx y T máx alcanzados durante la administración. Luego de una administración endovenosa, la dosis completa se deposita instantáneamente en la circulación sistémica y la droga se considera completamente biodisponible (F=1). En la administración oral, la fracción biodisponible (F) depende de la cantidad de droga absorbida a nivel del tracto gastrointestinal y del metabolismo de primer paso. Cuanto más extenso sea el metabolismo de la droga, menor es la fracción biodisponible. Así, el valor de F para la vía extravascular está comprendido entre 0 y 1. Por ello, la biodisponibilidad oral de un fármaco puede disminuir si se elimina por las heces antes de terminar de absorberse, si se degrada por el ph ácido del estómago o por las enzimas digestivas, de la flora intestinal, de las células epiteliales de la mucosa o por las enzimas hepáticas en su paso por hígado. Es importante señalar que aun ante la posibilidad de degradación presistémica en todos estos lugares, el efecto de primer paso hepático es sin duda el principal responsable de la disminución de la biodisponibilidad de un gran número de fármacos administrados por vía oral. La magnitud de esta eliminación hepática depende de cada fármaco y de la batería enzimática que posea el hígado para metabolizarlo. Más aun, cabe agregar que todos aquellos factores que afecten los procesos de desintegración, liberación y disolución del producto medicamentoso condicionan el comienzo y la velocidad de absorción de la droga y, por lo tanto, su biodisponibilidad. Por ejemplo, algunos excipientes pueden favorecer el proceso de desintegración y, con ello, llevar a una concentración plasmática del principio activo mayor y a tiempos más cortos que en la formulación convencional Fármacos de liberación modificada La farmacotécnica recurre al estudio y aplicación de cambios intencionales en la formulación que permiten modificar la velocidad, el lugar o el momento de la liberación del principio activo en el organismo, lo que se conoce como forma farmacéutica de liberación modificada. Al modificar la velocidad con que se libera la droga de la formulación, esto determina la velocidad con que se absorbe la droga y, por ello, repercute directamente en la biodisponibilidad. El principal objetivo de incorporar un fármaco dentro de un sistema capaz de controlar la velocidad de liberación in vivo es mantener constantes y dentro del rango terapéutico los niveles de droga en el organismo. Por ello, la ventaja principal es la atenuación de las fluctuaciones de los niveles plasmáticos que sí se observan luego de la administración de dosis sucesivas de formulaciones de liberación inmediata. Estas fluctuaciones son una desventaja en el caso de que el paciente quede expuesto a concentraciones tóxicas de droga (si el pico excede el límite superior de la ventana terapéutica) o a concentraciones sub-terapéuticas (concentraciones por debajo del límite inferior de la ventana). Por lo tanto, al reducir las fluctuaciones mencionadas, se reduce la probabilidad de efectos adversos debidos a concentraciones que excedan cierto valor y se obtiene un efecto terapéutico prolongado y constante. En el caso particular de los antipsicóticos, la eficacia y la tolerancia están en parte determinadas por su perfil farmacocinético, ya que si los niveles plasmáticos de la droga y sus metabolitos activos son excesivos, aumenta la incidencia de eventos adversos como, por ejemplo, los extrapiramidales. Si por el contrario, los niveles plasmáticos son inadecuados, el tratamiento resulta en una falta de eficacia clínica. Otra ventaja importante es que dada la modificación farmacotécnica de la formulación, cambia la vida media de la droga (se prolonga) y esto permiten administrar en menos tomas diarias

7 CAPÍTULO 1 ELEMENTOS DE FARMACOCINÉTICA APLICADOS A LA PSICOFARMACOLOGÍA CLÍNICA 7 fármacos con tiempo de vida media corta, incluso en una toma diaria (Lund, 1994: Ranade, 1991) Es decir, los sistemas de liberación modificada permiten controlar los niveles plasmáticos de la droga y, por lo tanto, la eficacia, la seguridad y la duración de la acción farmacológica (Lundt, 1994; Rabasco, 1987; Sansom, 1999). Todos estos factores aumentan la calidad de vida del paciente y facilitan la terapéutica por lo que permiten una mayor adherencia por parte del paciente al cumplimiento del tratamiento farmacológico. El término formulaciones de liberación modificada se refiere a formulaciones de liberación controlada, de liberación retardada y de liberación extendida o prolongada (Lund, 1994). En particular, en esta ultima formulación, se libera el principio activo lentamente (en general, en menos de 24 h) a una velocidad definida por la misma farmacotécnica, a pesar de que las condiciones ambientales pueden afectar la velocidad de liberación y generar variación entre pacientes. Sin embargo, es necesario destacar que existen diversos problemas asociados a las formulaciones de liberación modificada (Lund, 1994). Uno es la posibilidad de que ocurra dose-dumping. Este fenómeno se produce cuando la totalidad de la droga del sistema se libera inesperadamente, siendo particularmente importante en el caso de drogas de ventana terapéutica estrecha. Por lo tanto, quedará disponible en el organismo una dosis de droga muy alta que puede producir eventos adversos graves y prolongados en el tiempo hasta que la droga se elimine del organismo. Otra desventaja de estos sistemas es que se necesita un periodo de tiempo mayor para alcanzar concentraciones terapéuticas de droga. Este tipo de formulaciones son sistemas complejos que no permiten una flexibilidad en la dosificación, como es el caso de las formulaciones de liberación inmediata, cuyos comprimidos incluso pueden partirse para adecuar la posología al paciente (comprimidos ranurados) Por ultimo, no siempre es una ventaja el obtener perfiles de concentración plasmática uniformes, ya que las concentraciones constantes de droga en el organismo pueden inducir o inhibir ciertas vías metabólicas hepáticas, alterando la farmacocinética y por lo tanto la acción terapéutica de otras drogas. Asimismo, estos niveles pueden causar tolerancia fisiológica, lo que llevará a una pérdida de la eficacia clínica. Incluso, en algunas enfermedades en las que se registra un ritmo circadiano, puede ser necesario un perfil plasmático de droga no uniforme y fluctuante, según los requerimientos para producir el efecto terapéutico en las distintas horas del día. En el caso particular de venlafaxina, los comprimidos de 75 mg de liberación inmediata se administraban dos veces al día. Esto se debe a que el tiempo de vida media de eliminación de la venlafaxina y el metabolito equipotente o-desmetilvenlafaxina es de aproximadamente 5 h y 11 h, respectivamente. Por ello, para facilitar la adherencia del paciente al tratamiento, se desarrolló una formulación de liberación extendida (XR). En ésta, el tiempo de vida media aparente es mayor tanto para la droga madre como para el metabolito respecto de la formulación de liberación inmediata, de tal manera que la frecuencia de administración es de una toma diaria (Norman, 2004; Olver, 2004). Los investigadores reportaron que tanto en los estudios de administración de una única toma como en aquellos de dosis múltiples, la concentración en el pico de venlafaxina (C máx ) fue menor luego de la toma de la formulación XR respecto de la formulación tradicional (Norman, 2004; Olver, 2004). Asimismo, la exposición a la droga medida como el área bajo la curva, luego de la administración de dosis iguales de venlafaxina XR y la formulación convencional, no presentó diferencias. Es decir, la formulación de liberación modificada permite que se absorba la misma cantidad de droga pero a menor velocidad respecto de la formulación de liberación inmediata, atenuando el pico máximo. En la clínica, tanto la formulación de liberación inmediata como la XR son agentes antidepresivos efectivos. En un estudio clínico comparativo de ambas formulaciones en pacientes, se observó que la formulación XR fue superior en todas las medidas de respuesta clínica a las 12 semanas de tratamiento. Sin embargo, respecto a la situación previa al tratamiento, la diferencia en la escala de depresión fue muy pequeña. Por último, ambas formulaciones se asociaron con un patrón de eventos adversos similares, a pesar de que, cabe aclarar, se observó una posible asociación entre la formulación XR y la frecuencia de disfunción sexual y diarrea. En el caso de los antipsicóticos, la utilización de formulaciones de acción prolongada busca maximizar la adherencia del paciente al tratamiento y minimizar las recaídas. En este sentido se han desarrollado formulaciones de liberación modificada de depósito o depot donde la droga se libera de forma prolongada desde el sitio de inyección intramuscular, lo cual se logra sustituyendo el vehículo acuoso por uno oleoso en el cual el principio activo es soluble (Lund, 1994; Altamura, 2003). La ventaja de la administración intramuscular (IM) es que luego de su administración, la droga atraviesa las membranas biológicas (proceso de absorción) y es transportada por la vena cava inferior hacia la circulación sistémica evitando el pasaje por el hígado o metabolismo presistémico, lo cual incrementa la biodisponibilidad de la droga. Particularmente, las formulaciones de depósito consisten en una suspensión en un vehículo oleoso de la droga esterificada con un ácido graso de cadena larga (p. ej., el decanoato de flufenazina y de haloperidol). Luego de su administración intramuscular, la droga se reparte entre la fase acuosa del medio biológico y el medio oleoso de la formulación en el sitio de inyección. Cuando la droga esterificada alcanza el medio acuoso es hidrolizada por vía enzimática, liberándose la droga activa. La droga liberada atraviesa membranas, alcanza la circulación venosa y se distribuye en el organismo evitando el pasaje por el intestino y el hígado. Es decir, el paso que limita la absorción es la partición de la droga entre el vehículo oleoso y el fluido acuoso biológico. Por lo comentado se deduce que la administración de formulaciones de depósito tiene como objetivo tratar de manera prolongada a los pacientes, asegurando la adherencia al tratamiento y eliminando los problemas relacionados con la absorción intestinal y el metabolismo presistémico. Este es el caso particular del haloperidol y la flufenazina, quienes son convertidos a metabolitos inactivos por el metabolismo pre-sistémico intestinal y hepático luego de su administración oral. Por ello, solo una fracción de la dosis administrada alcanza la circulación sistémica como droga no modificada. La

8 8 PARTE I ELEMENTOS DE FARMACOLOGÍA GENERAL administración IM mejora la biodisponibilidad de los fármacos porque evita el metabolismo mencionado, lo que podría llevar a la reducción de la dosis a administrar para obtener la misma eficacia clínica (Altamura, 2003). En el caso del decanoato de flufenazina, el tiempo de vida media calculado a partir de la fase de eliminación luego de su administración intramuscular y endovenosa es de 8-14 días y de h, respectivamente. En realidad, la vida media de 8 a 14 días corresponde a la semivida de absorción (fenómeno de flipflop). El tiempo de vida media del decanoato de haloperidol es de 19 a 21 días, de manera que luego de la administración las concentraciones plasmáticas aumentan hasta alcanzar el pico a los 6 o 7 días. El tiempo necesario para alcanzar el estado estacionario es de 5 veces la vida media de la velocidad limitante, en este caso, la absorción. Así, para el decanoato de haloperidol el estado estacionario se alcanzará luego de 3 meses del comienzo de la administración. Por ello, es habitual la utilización de una dosis de carga seguida de dosis de mantenimiento, o bien la suplementación oral. Otra ventaja de las formulaciones de depósito es que se reduce la fluctuación en las concentraciones plasmáticas respecto a la administración oral. Al reducir el pico de concentración cabría esperar una disminución de la frecuencia de efectos adversos por la menor ocupación de receptores dopaminérgicos, evitando que se sobrepase el umbral del nivel plasmático que lleva a efectos motores reversibles (DeVane, 2003). Igualmente, es necesario evaluar si la incidencia de efectos adversos que ocurren luego de la administración de las formulaciones depot es menor a la observada luego de la administración oral. Dado que las formulaciones de depósito se administran por vía intramuscular una vez cada 2 o 4 semanas en comparación respecto de la ingesta oral diaria de comprimidos, el desarrollo de formulaciones de depósito favorece la adherencia del paciente al tratamiento. Dentro de las desventajas se destaca que puede ocurrir dolor en el sitio de inyección y existe un retraso en el comienzo de la acción farmacológica y, por ello, no pueden ser utilizados en el tratamiento de síntomas psicóticos agudos. Además, no permiten la flexibilidad en la dosificación. Si se desencadena un efecto adverso, la droga administrada en la formulación de depósito no se removerá tan rápidamente como aquella de la formulación oral. PROCESOS DE DISTRIBUCIÓN La distribución comprende los procesos de transporte del fármaco dentro del compartimento sanguíneo y su posterior penetración a los tejidos, intersticio y al interior celular. Transporte en el compartimento vascular Los fármacos pueden estar en la sangre disueltos en el plasma, unidos a las proteínas plasmáticas o incorporados a las células sanguíneas, generalmente a los hematíes. Si un mismo fármaco es transportado en la sangre por más de una de estas alternativas, existirá un equilibrio dinámico entre las concentraciones del fármaco en los distintos sitios. La interacción de los fármacos con las proteínas plasmáticas es muy frecuente, si bien difiere entre los distintos fármacos el grado de interacción. Las sustancias ácidas se fijan casi exclusivamente a la albúmina, las básicas lo hacen a la alfa-glucoproteína y en menor medida a las lipoproteínas. Los fármacos muy liposolubles se unen a las lipoproteínas plasmáticas. El tipo de unión es reversible y por lo tanto se establece un equilibrio entre la fracción del fármaco unida a proteínas y la fracción libre. De esta manera, la cantidad de un fármaco unido a proteínas se expresa como un porcentaje de su concentración plasmática total. Este valor suele permanecer constante para cada fármaco en un rango de concentración correspondiente al de los niveles terapéuticos. Cuando un fármaco se fija a una proteína plasmática, el peso molecular del complejo aumenta en forma notable. Obviamente, los grandes complejos fármaco-proteína no pueden difundirse fuera del sistema vascular, lo que limita la distribución del fármaco. Sólo la fracción libre de droga podrá alcanzar la biofase o ejercer su actividad farmacológica. Entonces, la modificación de la proporción de droga unida a proteínas plasmáticas repercute sobre la intensidad del efecto dependiendo de la magnitud de la unión y de la afinidad que tenga el fármaco por las proteínas tisulares. Por ejemplo, si la unión del fármaco a las proteínas plasmáticas es del 99% y por alguna razón disminuye a 98%, se duplicará la concentración libre del fármaco disponible para pasar a tejidos y ejercer su efecto. Este incremento de la fracción libre de un fármaco puede ocurrir en la práctica clínica cuando un fármaco se fija altamente a proteínas plasmáticas y se coadministra junto a otra droga que lo desplaza por unirse también en un alto porcentaje a las mismas proteínas plasmáticas. Este ejemplo de interacción entre drogas puede representarse con la administración de los antidepresivos tricíclicos junto a las fenotiazinas, el ácido acetilsalicílico o el haloperidol por competencia por la unión a proteínas plasmáticas. La fracción libre de un fármaco también puede incrementarse cuando disminuye la concentración de las proteínas plasmáticas a causa, por ejemplo, de desnutrición o cirrosis. Es de hacer notar que el aumento de la fracción libre, así como incrementa el acceso de la droga a sus blancos tisulares, también facilita su eliminación por excreción o por acceso a las enzimas metabolizadoras en el hígado. También se observa una disminución en la concentración de albúmina sérica en pacientes geriátricos, lo cual lleva a la elevación de la concentración plasmática de droga libre. Por otra parte, el hecho de que un fármaco tenga alta tasa de unión a proteínas no implica que toda o casi toda la dosis administrada se encuentre en el compartimento vascular. Para que este efecto realmente sea importante, el fármaco deberá, además, tener baja afinidad por los tejidos (más adelante veremos que esto implica que el fármaco posee un volumen de distribución pequeño). Salida de los capilares y distribución en los tejidos La fracción libre del fármaco sale del compartimento vascular a favor del gradiente de concentración. El pasaje a través de la pared capilar se realiza en mayor medida por difusión y por pasa-

9 CAPÍTULO 1 ELEMENTOS DE FARMACOCINÉTICA APLICADOS A LA PSICOFARMACOLOGÍA CLÍNICA 9 je a través de las hendiduras intercelulares. Además de las propiedades fisicoquímicas del fármaco, la densidad de la red capilar y la morfología de la pared capilar condicionan la cantidad de fármaco que penetra en el tejido. Por ejemplo, las fenestraciones y las hendiduras de los capilares hepáticos permiten el pasaje de sustancias con elevado peso molecular. Por el contrario, la estructura de la barrera hematoencefálica permite únicamente el paso de sustancias por difusión pasiva o a través de proteínas transportadoras. La pared de los capilares sanguíneos cerebrales está constituida por células endoteliales que rodean completamente el lumen del capilar y se hallan interconectadas entre sí por uniones estrechas o tight junctions, los pericitos (células de tejido conectivo con propiedades similares a las de músculo liso), los astrocitos (células de la glia) y la membrana basal. La membrana basal soporta la superficie basal del endotelio y los pericitos. Recubriendo la lámina basal se encuentran los procesos o prolongaciones de los astrocitos. De las estructuras mencionadas, las células endoteliales son las que determinan el sitio anatómico de la barrera hematoencefálica debido a la ausencia de transporte vesicular y a la existencia de uniones estrechas de alta resistencia intercelulares, lo que impide el libre transporte intercelular de moléculas. Incluso compuestos tan pequeños como el ion K+ son excluidos del paso por la barrera. Es decir, la capacidad de una molécula para atravesar la barrera hematoencefálica dependerá de su habilidad para atravesar membranas biológicas, determinada por su liposolubilidad. Por ende, la permeación de numerosas sustancias es directamente proporcional a su solubilidad en lípidos, de manera tal que un incremento de su solubilidad en lípidos mejora su llegada al cerebro. En particular, las benzodiazepinas y los antipsicóticos son compuestos altamente lipofílicos, lo que permite su llegada al cerebro por difusión a través de la barrera hematoencefálica. Por otro lado, un gran número de sustancias atraviesa la barrera hematoencefálica a pesar de no ser solubles en lípidos, ya que, sin embargo, utilizan un sistema de transporte mediado por proteínas transportadoras. Este es el caso de compuestos endógenos como la glucosa y los aminoácidos. En el caso particular de la levodopa, ésta utiliza el sistema de transporte de aminoácidos neutros y grandes. Un descubrimiento importante ha sido la localización de la glucoproteína-p en las células endoteliales. Dicho transportador actúa como una proteína de eflujo, por lo que reduce la cantidad de sustrato que logra alcanzar el cerebro. Este es el caso de los alcaloides de la vinca (vinblastina y vincristina) y otros agentes anticancerígenos. Debe considerarse, además, que en procesos patológicos de inflamación ocurre vasodilatación y aumento de la permeabilidad vascular, por lo que puede aumentar la extravasación del fármaco en el tejido inflamado. Una vez en el intersticio, el fármaco puede penetrar al interior de la célula y sus orgánulos por alguno de los mecanismos ya analizados. Considerando que la droga se transporta en el plasma y en general alcanza los tejidos por difusión simple, a mayor flujo sanguíneo, mayor probabilidad de que el compuesto ingrese a los distintos órganos. Así, los órganos más irrigados son prioritarios en la toma de la droga. El sistema nervioso central es uno de los órganos con mayor flujo sanguíneo del organismo, por lo que los fármacos que difunden fácilmente a través de la barrera hematoencefálica acceden a él rápidamente y alcanzan altas concentraciones. Concepto de volumen de distribución aparente de un fármaco De lo expuesto anteriormente se desprende que el fármaco no se distribuye uniformemente en el organismo, sino que alcanza y ocupa sus diversos territorios con distinta cinética. El fármaco bien podría alcanzar con mayor facilidad los territorios más irrigados y posteriormente el resto del organismo. Si el fármaco se distribuyera de manera instantánea y uniforme en todo el organismo, el volumen de agua corporal necesario para disolver el fármaco equivaldría al volumen de distribución (Vd). Este parámetro relaciona la cantidad total de fármaco administrada con la concentración plasmática inicial del mismo. El volumen de distribución resulta de utilidad para interpretar los procesos de distribución del fármaco y así establecer los regímenes de dosificación. El mínimo valor del volumen de distribución es igual al volumen de plasma, que para un adulto de 70 kg de peso, es de 3-5 litros (4.3% del peso corporal). Es decir, el fármaco prácticamente no se distribuye a los tejidos y queda confinado al compartimento vascular. Si el volumen de distribución es de litros (15-30% del peso corporal) la droga se distribuye no sólo en el compartimento vascular, sino también en el líquido extracelular. De manera similar, si es de litros, la droga se halla confinada también en el espacio intracelular y, por último, valores de 40 litros indican que el fármaco se distribuye en todo el fluido corporal. Sin embargo, el Vd puede exceder este ultimo valor, como es el caso de la digoxina, que presenta un volumen de distribución de 440 litros. Las benzodiazepinas son compuestos liposolubles que si bien en una primera distribución alcanzan los tejidos altamente irrigados, luego se acumulan en tejido adiposo. Por ello, el volumen de distribución excede al volumen del agua corporal, como es el caso del diazepam (Vd: 70 L/kg), alprazolam (Vd: 50 L/kg) o bien el oxazepam (Vd: 42 L/kg). La redistribución de la droga hacia tejidos menos irrigados como el tejido adiposo o la masa muscular, hace que la droga encuentre depósitos en el organismo que inducen eliminación prolongada. Por otra parte, los antidepresivos tricíclicos son compuestos muy liposolubles que presentan una distribución generalizada, concentrándose en el cerebro, el hígado, el riñón y el miocardio. Dentro del grupo, el volumen de distribución de las aminas terciarias es de 10 a 30 L/kg y para las aminas secundarias de 20 a 60 L/kg. Por ejemplo, considerando una persona cuyo peso corporal es de 70 kg, el volumen de distribución de la imipramina es aproximadamente litros. En el caso del litio, el ion se distribuye no sólo a nivel del sistema circulatorio y de los órganos altamente prefundidos y de fácil acceso, sino que también alcanza el interior de los eritrocitos y el cerebro. Por ello, el volumen de distribución de la droga se aproxima al volumen de agua corporal total (0,7-0,9 L/kg o bien, considerando un peso corporal de 70 kg, litros). En este tipo de situaciones, el valor del volumen de distribución no indica un volumen real, sino que implica que la concen

10 10 PARTE I ELEMENTOS DE FARMACOLOGÍA GENERAL tración plasmática del fármaco es muy pequeña porque la droga se halla acumulada en el tejido adiposo, muscular, cerebral u otros sitios. El volumen de distribución es un parámetro influenciado por los siguientes factores, entre otros: Grado de unión a proteínas plasmáticas: cuanto mayor es la unión a proteínas plasmáticas, menor es el valor del Vd, ya que su valor es inversamente proporcional a la concentración plasmática de la droga. Solubilidad de la droga en lípidos (cuantificado por el coeficiente de partición de la droga) Edad y sexo del individuo: típicamente, la cantidad de tejido adiposo respecto del peso corporal tiende a aumentar con la edad. Por el contrario, la fracción de masa muscular correspondiente tiende a disminuir. Por ende, en el paciente geriátrico se observará un incremento del volumen de distribución de aquellas drogas liposolubles, respecto del valor del parámetro encontrado en adultos jóvenes. Este es el caso de la imipramina, la trazodona y el diazepam, entre otros. Por supuesto, cabe aclarar que la respuesta farmacológica no sólo está relacionada con los cambios en el volumen de distribución, sino también con el metabolismo de los fármacos. Con la edad, el agua corporal total cae aproximadamente un 15% (resultado de la disminución de la masa muscular), por lo que la concentración plasmática de aquellas drogas hidrosolubles aumentará. Este es el caso de la posible elevación en las concentraciones plasmáticas de litio en pacientes geriátricos. Acerca de las diferencias entre sexos, en general la mujer muestra una mayor fracción de su peso corporal involucrada en la masa adiposa. Por ello, el sexo del paciente es un factor potencialmente importante en la farmacocinética de una droga. Estado patológico del individuo: este factor se puede ver alterado en casos de insuficiencia hepática que lleve a una hipoalbuminemia y, por lo tanto, un aumento de la fracción libre del fármaco. Así, el valor del parámetro es característico de cada fármaco y de cada paciente. Si bien se asume que el fármaco se equilibra rápidamente en el organismo, cada tejido puede presentar una concentración diferente del mismo gracias a las diferencias en la afinidad del tejido por el fármaco. PROCESOS DE ELIMINACIÓN Los procesos de biotransformación y de excreción por las vías renal, biliar, pulmonar y salival son los procesos encargados de reducir la actividad de un fármaco y la duración de su acción y de eliminarlo del organismo. El metabolismo de las drogas refiere a las biotransformaciones que sufre una droga en el ambiente biológico, principalmente en el hígado, riñones, pulmones e intestino. A continuación, nuestra atención se centrará particularmente en las excreciones renal y biliar y en la metabolización hepática. Metabolismo o biotransformación Al ingresar al organismo, los fármacos son transformados en mayor o menor medida en otras sustancias denominadas metabolitos. Algunos fármacos no sufren transformación alguna y la molécula intacta se elimina del organismo por los procesos de excreción. Las enzimas encargadas del metabolismo de fármacos son las mismas que posee el organismo para metabolizar o transformar las sustancias endógenas o las ingeridas en la dieta. Dichas enzimas se encuentran fundamentalmente en el hígado, aunque también se hallan en el riñón, pulmón, intestino, suprarrenales, así como en la propia luz intestinal (enzimas bacterianas). Usualmente, las reacciones metabólicas conducen a compuestos polares, hidrosolubles y, por lo tanto, fácilmente excretables por los riñones. Las reacciones involucradas en el proceso de metabolización son múltiples y se clasifican en reacciones de fase I y de fase II. Las reacciones de fase I, también conocidas como de funcionalización, modifican o crean nuevos grupos funcionales por oxidación, reducción o hidrólisis, incrementando la polaridad de la molécula. Ejemplos de estas reacciones son las oxidaciones que se producen principalmente en el sistema microsomal hepático y que involucran al citocromo P450 (CYP450), las reacciones de hidrólisis en el plasma y en diversos tejidos, las de reducción en el hígado y otros tejidos y aquellas mediadas por las bacterias intestinales. Desde el punto de vista de la actividad farmacológica, estas reacciones pueden inactivar al fármaco, o bien convertirlo en una sustancia igualmente o más activa que el compuesto original (incluyendo su posible toxicidad). En general, estas reacciones no generan cambios tan drásticos como para inactivar completamente a un fármaco pero incrementan la susceptibilidad de los mismos para ser metabolizados por las reacciones de fase II. La mayoría de las reacciones de fase I son mediadas por las enzimas de la superfamilia de citocromos P450 hepáticos. Se han identificado 35 citocromos en el hombre, los cuales se clasifican, según la homología de la secuencia de aminoácidos, en familias, subfamilias e isoformas. Los mas abundantes son CYP1A2 (13%), 2A6 (4%), 2B6 (< 1%), 2C (20%), 2D6 (2%), 2E1 (7%) y 3A4 (30%) pero pueden variar por inducción (citocromos 2A1/2, 2A6, 2E1, 2C y 3A4) y por polimorfismos genéticos (2A6, 2C9, 2C19 y 2D6). En el caso de las benzodiazepinas, la biotransformación de la molécula por oxidación mediada por la familia de citocromos P450, en particular por las isoformas CYP3A3/4 y CYP2C19, conduce a productos biológicamente activos. Por ejemplo, en el caso del diazepam, el clorazepato y el clordiazepóxido, el metabolismo de estos compuestos lleva a la formación de desmetildiazepam, el cual no sólo es un metabolito activo, sino que el tiempo de vida medio de eliminación (T1/2 desmetildiazepam: h) es mucho mayor al de la molécula madre (T1/2 diazepam: h). Esta situación lleva a que el metabolito y no la droga madre determine el tiempo de duración de la acción farmacológica. Las principales vías metabólicas de las benzodiazepinas se han representado en la figura 1-2.

11 CAPÍTULO 1 ELEMENTOS DE FARMACOCINÉTICA APLICADOS A LA PSICOFARMACOLOGÍA CLÍNICA 11 Las reacciones de fase II también se conocen como reacciones de conjugación o de biosíntesis, en las cuales el fármaco o el metabolito de la fase I se acopla a un sustrato endógeno que puede ser ácido glucurónico, acético, sulfúrico, glutatión, glicina o glutamina, incrementando el tamaño de la molécula y su polaridad, lo que facilita su excreción. Estas reacciones ocurren principalmente en el hígado, en el intestino y en otros tejidos y se encargan de inactivar al compuesto, aunque existe un limitado número de casos en los que el fármaco se activa (p. ej., en el caso de la administración de prodrogas). De esta manera, un fármaco puede metabolizarse total o parcialmente por reacciones de fase I, de fase II o ambas y eliminarse por excreción como tal o como sus metabolitos. La mayoría de las benzodiazepinas sufre las reacciones de metabolización incluidas en las fases I y II. En general, luego de su biotransformación en la fase I, son conjugadas con el ácido glucurónico o bien acetiladas y eliminados los metabolitos por la vía renal. Sin embargo, el lorazepam entra directamente en fase II del metabolismo, conjugándose la molécula con ácido glucurónico, que se excreta por orina. Como se hace evidente, una molécula determinada puede sufrir transformaciones en sucesivos pasos a través del hígado y ser modificado en más de un sitio, generando un elevado numero de metabolitos diferentes en estructura y actividad farmacológica. La variedad de metabolitos producidos dependerá de la dotación enzimática de cada individuo y de cada especie. Dado que el metabolismo es el proceso que más contribuye con la eliminación del fármaco del organismo, y que las enzimas que lo realizan se ven afectadas por un elevado número de factores, la biotransformación es en gran medida responsable de que dosis iguales consigan niveles plasmáticos distintos en individuos diferentes. Factores implicados en los procesos de eliminación y biotransformación Los factores que modifican el metabolismo de los fármacos se pueden clasificar como se indica a continuación: Temporales: la capacidad metabolizante mediada por las enzimas hepáticas microsomales se incrementa en función del tiempo de vida luego del nacimiento. En los ancianos existe una disminución de masa hepática, del flujo sanguíneo hepático y de las enzimas microsomales. Esto lleva a que el metabolismo de primer paso hepático disminuya y puedan aumentar las concentraciones plasmáticas y la biodisponibilidad de drogas como el propranolol y la nifedipina. Algunos ejemplos de drogas cuya depuración hepática en pacientes geriátricos se ve alterada son el alprazolam (en el hombre), el clordiazepóxi Lorazepam G C3-O Temazepam N-da Diazepam N-da Desmetildiazepam C3-O Oxazepam Clorazepato 1 D R G Clordiazepóxido N-da DesmetilCDP Demoxepam H GLUCURÓNIDO Bromazepam 3-OH 3-OH Bromazepam G Triazolam Alprazolam 1-OH α-oh trizolam α-oh alprazolam G 17 Midazolam α-oh midazolam Clonazepam Nitrazepam NR 7-aminoclonazepam 7-aminonitrazepam N-A 7-acetilclonazepam 7-acetilnitrazepam 19 Flunitrazepam 7-aminoflunitrazepam acetilflunitrazepam Fig Metabolismo de ciertas benzodiazepinas de uso corriente. Leyendas: C3-O: oxidación del carbono 3; D: descarboxilación; G: conjugación de la molécula con el ácido glucurónico; H: hidrólisis; N-A: N-acetilación ; N-da: N-desalquilación mediada por el CYP450; NR: reducción del grupo nitro ubicado en la posición 7; 1-OH: hidroxilación del grupo metilo ubicado en la posición 1 del anillo triazol; 3-OH: reacción de oxidación mediada por el CYP450 que lleva a la hidroxilación de la posición 3 de la estructura molecular; R: reducción. 1 Prototipo de benzodiazepinas que presentan un grupo carboxilo en posición 3, lo cual le confiere solubilidad en agua. La descarboxilación ocurre en el estómago a través de una reacción química.