OBJETIVO MATERIAL Y MÉTODOS

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1 ETINILESTRADIOL/DROSPIRENONA STADA 0,03 MG/3 MG COMPRIMIDOS EFG ETINILESTRADIOL/DROSPIRENONA DIARIO STADA 0,03 MG/3 MG COMPRIMIDOS EFG RESUMEN DEL ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA OBJETIVO El Estudio de Bioequivalencia de Etinilestradiol/Drospirenona STADA 0,03 mg/3 mg comprimidos se ha realizado siguiendo las Directrices que la Unión Europea recomienda para demostrar que este medicamento es intercambiable con el producto de referencia Yasmin, de Bayer Hispania, S.L. El estudio completo (1) forma parte de la documentación de Registro evaluada por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios para conceder la Autorización de Comercialización de Etinilestradiol/Drospirenona STADA 0,03 mg/3 mg comprimidos recubiertos con película EFG. Asimismo, este mismo estudio forma parte de la documentación de Registro del medicamento Etinilestradiol/Drospirenona Diario STADA 0,03 mg/3 mg comprimidos. Esta formulación Diario es idéntica a la convencional con la única diferencia de que además de los comprimidos activos, el medicamento contiene 7 comprimidos placebo. Estos comprimidos placebo carecen de cualquier tipo de actividad que afecte a los análisis farmacocinéticos y estadísticos. Es por ello que este Estudio de Bioequivalencia demuestra además, que Etinilestradiol/Drospirenona Diario STADA 0,03 mg/3 mg comprimidos es intercambiable con el producto Diario de referencia Yasmin Diario, de Bayer Hispania, S.L. MATERIAL Y MÉTODOS Etinilestradiol/Drospirenona STADA 0,03 mg/3 mg comprimidos recubiertos con película EFG y Etinilestradiol/Drospirenona Diario STADA 0,03 mg/3 mg comprimidos recubiertos con película EFG, son dos Medicamentos Genéricos autorizados por la Agencia Española de Medicamentos en Junio de 2012, con la categoría de EFG, de acuerdo con la legislación publicada en el B.O.E. nº 178 (Ley 29/2006 de 26 de julio, de garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios). El estudio de bioequivalencia, se llevó a cabo en las instalaciones de Anapharm Inc. Quebec (Canadá), siguiendo las directrices que la Unión Europea recomienda para la elaboración de los mismos (2), y las normativas internacionales sobre ensayos clínicos en voluntarios sanos. El estudio se llevó a cabo tras el dictamen favorable del Comité Ético Independiente. Las características del estudio de bioequivalencia son las siguientes: Nº de voluntarios sanos: 43 mujeres sanas, en edad fértil Tipo de estudio: Abierto, monocéntrico, aleatorizado, 2 periodos, 2 secuencias, cruzado y bajo condiciones de ayuno Medicamento de referencia: Jasmine de Schering AG, comercializado en España como Yasmin comprimidos de Bayer Hispania, S.L. Medicamento del ensayo: Etinilestradiol/Drospirenona STADA 0,03 mg/ 3 mg comprimidos recubiertos con película EFG Dosis y vía de administración: Administración por vía oral única de dos comprimidos conteniendo 0,03 mg de etinilestradiol y 3 mg de drospirenona Período de lavado: 28 días entre periodos. Tiempo de muestreo: 48 horas para la determinación de etinilestradiol, y 120 horas para la determinación de drospirenona, por periodo Nº de muestras por voluntario: 22 muestras por periodo para drospirenona, y 19 muestras por periodo para etinilestradiol

2 RESULTADOS 1. Análisis farmacocinético: El análisis farmacocinético para la determinación de la bioequivalencia consistió en el análisis en plasma de drospirenona y etinilestradiol. La variable principal del estudio fue el cálculo de los parámetros farmacocinéticos que definen la bioequivalencia en magnitud y en velocidad (AUC 0-, AUC 0-t y C máx ). La determinación de drospirenona y etinilestradiol en plasma y el análisis farmacocinético se realizaron en las instalaciones de Anapharm., utilizándose una metódica analítica validada de HPLC/MS/MS. Los parámetros farmacocinéticos obtenidos se expresan en las Tablas 1 y 2 como media aritmética ± desviación estándar obtenida a partir de los parámetros farmacocinéticos calculados para cada voluntario (n=43). Tabla 1. Drospirenona: Medicamento AUC 0- (pg h/ml) AUC 0-t (pg h/ml) C máx (pg/ml) Etinilestradiol/Drospirenona ,61 ± ,99 ± STADA 0,03 mg/3 mg 64573,26 ± 1231, , ,55 comprimidos EFG Yasmin comprimidos Tabla 2. Etinilestradiol: ,59 ± , ,28 ± 18397, ,88 ± 12569,51 Medicamento AUC 0- (pg h/ml) AUC 0-t (pg h/ml) C máx (pg/ml) Etinilestradiol/Drospirenona STADA 0,03 mg/3 mg comprimidos EFG 1494,30 ± 396, ,99 ± 353,94 145,44 ± 42,60 Yasmin comprimidos 1429,32 ± 389, ,95 ± 364,95 144,16 ± 42,19 En las Figuras 1 y 2 se muestran, respectivamente, las medias de las curvas de los niveles plasmáticos obtenidos a partir de la concentración en cada tiempo de muestreo de drospirenona y etinilestradiol, para la formulación de referencia (Yasmin comprimidos) y la de ensayo (Etinilestradiol/Drospirenona STADA 0,03 mg/3mg comprimidos EFG), obtenidas tras la administración de una dosis oral única de dos comprimidos conteniendo 0,03 mg de etinilestradiol y 3 mg de drospirenona.

3 Figura 1. Drospirenona Figura 2. Etinilestradiol

4 2. Análisis estadístico: El análisis estadístico realizado para la determinación de la bioequivalencia, se ha basado en el análisis de las medias de los parámetros farmacocinéticos AUC 0-, AUC 0-t y C máx de drospirenona y etinilestradiol, transformados logarítmicamente, mediante análisis de la varianza (ANOVA). Utilizándose, para demostrar la bioequivalencia, el ratio ensayo/referencia de los parámetros farmacocinéticos logotransformados, calculados para un intervalo de confianza del 90% (IC 90%). Los resultados obtenidos se expresan en la Tabla 3: Tabla 3. Parámetros Intervalo aceptado Intervalo obtenido % % Ln(AUC 0- ) Drospirenona 105,88 (103,74 % 108,07 %) Etinilestradiol 105,05 (101,75 % 108,46%) Ln(AUC 0-t ) Drospirenona 105,05 (103,02 % 107,12%) Etinilestradiol 104,67 (101,34 % 108,10 %) Ln(C máx ) Drospirenona 101,03 (96,14 % 106,18 %) Etinilestradiol 101,12 (98,08 % 104,26 %) CONCLUSIONES El estudio de bioequivalencia realizado para Etinilestradiol/Drospirenona STADA 0,03 mg/3mg comprimidos recubiertos con película EFG frente a Yasmin comprimidos pone de manifiesto que los resultados de los parámetros farmacocinéticos, obtenidos a partir de las concentraciones plasmáticas de drospirenona y etinilestradiol, con un IC 90%, se encuentran dentro del rango de aceptación establecido para concluir que existe bioequivalencia entre ambas formulaciones. De todo lo expuesto anteriormente se concluye que, Etinilestradiol/Drospirenona 0,03 mg/3 mg STADA comprimidos recubiertos con película EFG y Yasmin comprimidos son medicamentos bioequivalentes e intercambiables y, por tanto, con idéntica eficacia y seguridad terapéutica. Asimismo, este estudio demuestra la bioequivalencia entre las formulaciones Diario, por lo que se concluye que Etinilestradiol/Drospirenona Diario STADA 0,03 mg/3 mg comprimidos recubiertos con película EFG y Yasmin Diario comprimidos son medicamentos bioequivalentes e intercambiables y por lo tanto, con idéntica eficacia y seguridad terapéutica.

5 Referencias: (1) Randomized, Open-label, 2-Way Crossover, Bioequivalence Study of Leon Farma Drospirenone-Ethinyl Estradiol 3 mg-0.03 mg Tablet and Jasmin (Reference) Following a 6 mg-0.06 mg Dose in Healthy Subjects Under Fasting Conditions. El estudio completo se encuentra en la documentación de Registro. (2) Note for Guidance on the investigation of Bioequivalence. CPMP/EWP/QWP/1401/98/Rev. 1.

6 Glosario: AUC 0- : Área bajo la curva de concentraciones plasmáticas extrapolada al infinito desde el último tiempo de extracción disponible. AUC 0-t : Área bajo la curva de concentraciones plasmáticas hasta el último tiempo de extracción disponible para el que se ha determinado la concentración. C máx : Concentración plasmática máxima. ANOVA: Análisis de la Varianza. HPLC/MS-MS: Cromatografía Líquida de alta eficacia/ espectrometría de masas. IC: Intervalo de confianza.