RECOMENDACIONES PARA EL DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DE LA LEUCEMIA LINFÁTICA CRÓNICA

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1 RECOMENDACIONES PARA EL DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DE LA LEUCEMIA LINFÁTICA CRÓNICA Grup andaluz de estudi de las neplasias linfides AAHH Página 1 versión 1 (ctubre 2009)

2 GRUPO DE TRABAJO Crdinadr Eduard Rís Herranz. Servici de Hematlgía. Hspital Universitari Virgen de Valme. Sevilla Grup de Trabaj Almagr Sánchez de la Puerta, Manuel Durán Niet, Mª Sledad Pérez Fernández, Inmaculada Capte Cádiz, Francisc Javier Casanva Espinsa, María Durán Cabral, Jsé María Espes de Har, Manuel Fernández Valle, Mª Carmen Ferrer Chaves, Carmen García Pérez, Mª Jsé Guzmán Zamudi, Jsé Luis Marín Niebla, Ana Medina Pérez, Mª Ángeles Rdríguez Fernández, Alicia Rdríguez Fernández, Mª Jsé Rdríguez Rdríguez, Juan Niclás Página 2 versión 1 (ctubre 2009)

3 PERIODO DE VIGENCIA Y EVALUACIÓN Esta guía ha sid cnsensuada pr tds ls miembrs del Grup Andaluz de Neplasias Linfides participantes en las diferentes reunines de trabaj en las que se ha id elabrand y discutiend. Este prtcl intenta reunir la evidencia científica más actualizada y adaptarla a nuestr entrn, l que implica que algunas recmendacines pdrían exigir el us de fármacs pr indicación cmpasiva. La Guía tiene pr bjetivs: 1. Aunar criteris de decisión y establecer unas recmendacines basadas en las evidencias científicas más recientes sbre el diagnóstic y tratamient de pacientes afects de leucemia linfática crónica (LLC) cn el bjet dble de reducir la variabilidad clínica en esta neplasia hematlógica e implantar las bases para la recgida de infrmación derivada de ls misms que permita extraer cnclusines en el cntext de la práctica clínica diferente a la de ls ensays clínics. 2. Adaptar las recmendacines de la Guía para el diagnóstic y tratamient de la LLC del IW n CLL/NCI (Hallek M et al. Bld 2008;111:5446) a la práctica clínica en nuestr ámbit 3. Reunir la experiencia del grup en cuestines prácticas n resueltas pr ls diferentes ensays clínics sbre LLC Cm td prtcl, éste busca disminuir la variabilidad de la práctica clínica mediante el seguimient de las recmendacines y el registr de dats. La reducción de la variabilidad clínica cnlleva: Asegurar que tds ls pacientes recibirán el mejr tratamient independientemente de dnde sean diagnsticads y tratads. Cntrlar y reducir la incidencia de efects secundaris a crt y larg plaz. Cncer las tasas de respuesta (cmpleta y ttal) así cm la duración de la misma, de manera que pueda ser cmparada entre centrs. La Guía será revisada cn peridicidad anual cn anteriridad si existiera nueva evidencia científica relevante. Cualquier mdificación durante este períd de tiemp quedará reflejada mdificand la versión de la misma. Página 3 versión 1 (ctubre 2009)

4 DEFINICIÓN Y DIAGNÓSTICO DE LA ENFERMEDAD La leucemia linfática crónica (LLC) es la frma más frecuente de leucemia en Occidente (25% del ttal). La edad media de presentación está entre añs, aunque 20-30% de cass curre en pacientes de mens de 55 añs. Se descncen factres epidemilógics relacinads cn esta entidad, aunque se sabe que hay mayr incidencia de la misma en familiares de primer y segund grad bien cm tal LLC bien cm linfcitsis mnclnal de significad inciert. De hech se han descrit frmas familiares así cm el denminad fenómen de anticipación, pr el cual la enfermedad se presenta más preczmente y de frma más agresiva en las sucesivas generacines (Yuille, 1998). Muchs pacientes (70-80%) se diagnstican de frma incidental en un estudi analític de rutina. Las cmplicacines derivadas de las citpenias, hemrragia infección representan la principal causa de muerte asciada a LLC. La LLC es una enfermedad linfprliferativa debida a fall de la apptsis celular y puede afectar tant a linfcits B cm T e inclus NK. Dad que más del 95% de cass en nuestr medi sn debids a prliferación B, esta guía versa sbre el diagnóstic y tratamient únicamente de la LLC de células B. El diagnóstic de LLC requiere demstración de linfcitsis B 5000/µL ( mens si hay presencia de pancitpenia pr infiltración medular) durante más de 3 meses cn demstración de clnalidad en sangre periférica y un fentip prpi de LLC, es decir cexpresión de ls antígens de línea T CD5 y CD43, psitividad a CD23+ y débil expresión de CD22, CD20 e Ig de superficie y pr l general cn pérdida débil expresión de ls marcadres FMC7 y CD79b. Se ha establecid un scre (Mreau, 1997) para la diferenciación fentípica entre LLC y trs síndrmes linfprliferativs basad en el estudi de 5 marcadres de membrana (Ig, CD5, CD23, FMC7 y CD79b): más de 90% de LLC presentan puntuación de 4 ó 5, mientras que ningún linfma tiene un scre superir a 2. Aquells cass en que se detecta la presencia de una pblación clnal cn fentip cmpatible cn LLC per recuent linfcitari en sangre periférica inferir a 5.000/µL y sin citpenias n debe diagnsticarse de LLC sin de linfcitsis mnclnal de significad inciert. El riesg de transfrmación a auténtica LLC (estimad en 1-2% pr añ) depende exclusivamente de la cantidad de la clna periférica y n se han identificad hasta ahra trs marcadres de prgresión. Página 4 versión 1 (ctubre 2009)

5 El síndrme de Richter hace referencia a la transfrmación a linfma B agresiv. Tiene un riesg de incidencia de 8-24% a ls 10 añs según las series (1-2% anual) y puede ser disparad pr infección viral (generalmente VEB) adquisición de defect genétic secundari. Factres prnóstics asciads a richterización sn ausencia de del(13q) y adenpatías vluminsas. Implica una supervivencia media de 6-8 meses, si bien hasta un 20% de pacientes pueden vivir más de 5 añs si respnden a quimiterapia agresiva basada en cisplatin u xaliplatin. Página 5 versión 1 (ctubre 2009)

6 BASES RACIONALES DEL TRATAMIENTO DE LA LLC Al igual que en trs síndrmes linfprliferativs indlentes, el tratamient precz en estadis incipientes de la enfermedad cn escasas nulas manifestacines clínicas n tiene ningún impact en la supervivencia del paciente (CLL Trialists, Cllabrative Grup, 1999). N bstante, la mitad de pacientes en estadi A terminarán prgresand y un 27% fallecerán pr LLC (Digier, 1998). El recuent linfcitari nunca es criteri de iniciar tratamient. El tratamient está indicad ante linfcitsis prgresiva, fall medular prgresiv, aden-viscermegalia prgresiva, clínica sistémica citpenias autinmunes cn escas/nul cntrl a terapia crticidea (ver criteris NCI). Antes de plantear la estrategia terapéutica hay que cnsiderar la edad del paciente y la presencia de cmrbilidad, la existencia de clínica sistémica y de ls diferentes factres de riesg. Cncid est, se decide si el tratamient de elección es cn intención curativa sól paliativa. Se descnce el impact de la erradicación de la EMR en la supervivencia glbal (SG) pr l que esta estrategia sól puede ser cnsiderada bjetiv terapéutic en el cntext de un ensay clínic. Tampc es recmendable el us de mantenimient pst-remisión cn terapia mnclnal ya que n está avalada en ensay clínic. Quimiterapia en LLC N existe ninguna cmbinación de pliquimiterapia alquilante que mejre ls resultads de la mnterapia cn clrambucil en términs de supervivencia libre de prgresión (SLP) ni SG (CLL Trialists, Cllabrative Grup, 1999). La adición de crticesterides al tratamient n mejra la respuesta y aumenta el riesg de infección pr l que se desacnseja. Diverss ensays clínics han demstrad que ls análgs de las purinas (sbre td fludarabina) en mnterapia cmbinación frecen mayr tasa de respuesta y SLP que la terapia alquilante (Jhnsn, 1996; Rai, 2000; Leprrier, 2001; Zhu, 2004; Steurer, 2006; Eichhrst, 2006; Flinn, 2007; Catvsky, 2007) aunque sin ventajas en SG. Terapia mnclnal en LLC Hasta la fecha 2 anticuerps mnclnales (rituximab y alemtuzumab) han demstrad utilidad en el tratamient de la LLC: 1. Rituximab induce escasas respuestas en mnterapia que además sn transitrias, pr l que n es recmendad en mnterapia (Hainswrth, 2003). 2. En cambi, ensays en fase II y III han demstrad que rituximab cmbinad cn ciclfsfamida y fludarabina tant en primera cm en segunda línea frece las Página 6 versión 1 (ctubre 2009)

7 mayres tasas de RC y RG, erradicación de EMR y supervivencia libre de prgresión (Keating, 2005; Wierda, 2005; Hallek, 2008; Rbak, 2008), sin increment significativ de la txicidad. Aún n se cnce si esta estrategia prlnga la supervivencia glbal. 3. Alemtuzumab resulta en alta tasa de respuestas (80% de RT y 17-24% RC) en primera línea. El ensay CAM307 (Hillmen, 2007) ha estudiad alemtuzumab frente clrambucil en primera línea demstrand mayr RG (83% vs. 55%) y RC (24% vs. 2%) y mayr capacidad de erradicación de EMR. Pr subgrups genétics, la superiridad de la respuesta fue más evidente en ls pacientes de alt riesg (es decir, cn delp53 ó del11q). 4. La tasa de RG cn alemtuzumab en pacientes n respndedres a líneas previas se estima en 23-53% (si bien cn escasas RC). Al igual que en primera línea, la respuesta es mayr en sangre periférica y médula ósea que a nivel esplénic y ganglinar, de manera que ningún cas cn adenpatías > 5 cm. alcanzan RC. Trasplante de prgenitres hematpyétics en LLC N existe ninguna evidencia que sugiera que el trasplante autólg tiene capacidad curativa en LLC, aunque puede frecer alguna respuesta en pacientes que han fallad a quimiterapia estándar, pr l que esta estrategia debe cnsiderarse experimental. El trasplante autólg parece tener escasa eficacia en aquells pacientes cn citgenética adversa y frmas de LLC n mutada, en dnde el riesg de recaída a ls 5 añs es superir al 60%. Además, la presencia de EMR pst-trasplante autólg se ascia indefectiblemente a recaída de la enfermedad. La principal cmplicación de esta estrategia es el riesg de SMD/LMA que se estima hasta 12% a ls 8 añs cn mediana de aparición de 35 meses (Gribben, 2005) sbre td si se usa TBI en el acndicinamient. Aunque tampc existen ensays clínics que evalúen su papel, el trasplante algénic sí tiene capacidad de curación y respuesta en pacientes refractaris (Schetelig, 2003; Srrr, 2005) a pesar de la alta mrbi-mrtalidad asciada aún a este prcedimient (30-40% si acndicinamient mielablativ según series). El trasplante algénic cn acndicinamient n mielablativ parece reducir la incidencia de mrtalidad relacinada cn el prcedimient (en trn a un 20%) aunque parece asciarse a mayr tasa de recaída (Dreger, 2005). El grup EBMT ha definid las siguientes indicacines para trasplante algénic en pacientes cn LLC (Dreguer, 2007): Pacientes jóvenes cn algun de ls siguientes criteris: - recaída precz falta de respuesta (NR ó EE) en ls primers 12 meses tras un tratamient que incluya análgs de las purinas - falta de respuesta cmpleta (RP, NR, EE) en pacientes cn alteracines p53 - recidiva en ls primers 24 meses tras trasplante autólg Página 7 versión 1 (ctubre 2009)

8 Prfilaxis cn inmunglbulinas N existe ninguna evidencia de benefici prcedente del us de inmunglbulinas cm prfilaxis de infeccines en pacientes hipgammaglbulinémics pr l que n está recmendad su us sistemátic (Raanani, 2009). Página 8 versión 1 (ctubre 2009)

9 FACTORES PRONÓSTICOS El prnóstic individual de un paciente cn LLC es difícil de determinar a priri. Aunque la supervivencia media es de 10 añs, su curs clínic es muy variable. Se han identificad ls siguientes factres prnóstics: Estadiaje clínic: Busca cuantificar la cantidad de enfermedad. Se han desarrllad 2 sistemas, de Rai (y Rai mdificad), más usad en USA y de Binet, más usad en Eurpa. Se basan en recuents de plaquetas y Hb así cm presencia de megalias valrand 5 áreas (cervical uni bilateral, axilar uni bilateral, inguinal uni bilateral, hepatmegalia y esplenmegalia). Ambs fallan en la predicción de supervivencia para pacientes cn baja carga tumral. Estadiaje de Rai mdificad: Es una mdificación del sistema inicial de Rai (ver tabla) en 5 estadis. Identifica 3 grups prnóstics: Baj riesg (18%): linfcitsis sin megalias (Rai 0 inicial). Implica una supervivencia superir a 10 añs. Riesg intermedi (54%): presencia de linfadenpatías y/ rganmegalias (Rai I + II iniciales). Tiene un supervivencia media de 7 añs. Riesg alt (28%): presencia de anemia trmbcitpenia (Rai III + IV iniciales). La supervivencia media es de 18 meses. Estadi % Rai 0 18% Rai I 23% Rai II 31% Rai III 17% Rai IV 11% Supervivencia (meses) Estadiaje de Binet: identifica también 3 subgrups: Estadi A (50%): mens de 3 áreas linfides afectas. Tiene un supervivencia media igual a la de la pblación sana. Página 9 versión 1 (ctubre 2009)

10 Estadi B (35%): 3 más áreas linfides afectas. Tiene una supervivencia media de 5 añs. Estadi C (15%): presencia de anemia trmbcitpenia. Su supervivencia media es de 2 añs. Pacientes cn estadi A, hemglbina > 130 g/l, linfcitsis <30.000/μL sin linfadenpatías, patrón n difus de infiltración medular y TDL superir a 12 meses cnstituyen un subgrup de muy buen prnóstic (riesg de prgresión < 15% a ls 10 añs) pr l que su cuadr es etiquetad de LLC quiescente. Estad mutacinal de ls genes VH: El estudi del estad mutacinal de ls genes VH ha permitid identificar 2 variantes de enfermedad (Hamblin, 1999): - LLC pregerminal n mutada: Sn LLC que n presenta mutacines VH y se caracterizan pr su mayr agresividad (supervivencia media de 8 añs). Sn más frecuentes en varnes y se ascian a anmalías genéticas adversas y TDL crt, debutan en estadis avanzads y frecuente psitividad a zap70. - LLC pst-germinal mutada: Sn LLC cn más de 2-5% de mutacines y presentan supervivencia prlngadas (25 añs). Se crrelacinan cn anmalías genéticas favrables (deleción del 13q), negatividad para CD38 y zap70 y suelen debutar en estadis iniciales de la enfermedad. Us del gen VH 3.21: Cnfiere prnóstic advers independientemente del estad mutacinal VH (Tbin, 2002). Expresión de CD38 de membrana: La presencia de CD38 > 30% se cnsidera un indicadr de mal prnóstic (Damle, 1999), si bien se trata de un marcadr que puede variar durante el curs de la enfermedad en 5-25% de pacientes. Se ha intentad relacinar cn el estad mutacinal per su grad de crrelación es incnsistente. Psitividad a zap70: La expresión de zap70 es prpia de LLC n mutada pr l que puede funcinar cm marcadr subrgad del estad mutacinal y de ahí su valr prnóstic (Orchard, 2002). Pacientes zap70+ tienen SLP de 2,5-3,3 añs y SG en trn a 8,5-12 añs; en cambi ls pacientes zap70- presentan SG 2-3 veces más prlngadas. N bstante, entre 5-25% de pacientes n presentan crrelación entre la expresión de zap70 y el estad mutacinal y est se debe Página 10 versión 1 (ctubre 2009)

11 generalmente a la presencia de alteracines de ls genes ATM TP53 (suelen ser zap70- per VH n mutadas) al us de V3-21 (sn zap70+ per VH mutadas) (Kröber, 2006). Anmalías genéticas: La baja tasa prliferativa celular hace que ls estudis genétics sean más eficientes pr FISH que pr citgenética cnvencinal. Mediante esta técnica se identifican alteracines hasta en 80% de cass. En análisis univariante se han pdid identificar 4 subgrups genétics cn diferente prnóstic: deleción aislada de 13q (la anmalía más frecuente), trismía 12, deleción 11q y pérdida mutación de p53 cn supervivencias medias de 133, 114, 79 y 32 meses respectivamente (Dhner, 2000). En análisis multivariante, sól mantiene valr prnóstic la pérdida mutación de p53 (Oscier, 2002) y en algunas series la del(11q). Tiemp de duplicación linfcitaria: Un TDL superir a 12 meses respect a mens de 12 meses ( mejr, a mens de 6 meses) tiene valr prnóstic favrable. En realidad, más que un factr prnóstic es un sign de diferenciación entre LLC activa y estable. Patrón de infiltración medular: Existen 4 patrnes infiltrativs (ndular, intersticial, mixt y difus) aunque slamente la diferenciación entre difus y n difus tiene valr predictiv. En realidad es un reflej de la cantidad de células tumrales y pr tant se crrelacina cn la linfcitsis medular y el estadiaje clínic aunque la presencia de patrón difus en estadis iniciales empera claramente el prnóstic. Cuantificación sérica de β2-micrglbulina: Cuant mayr es el nivel, per es el prnóstic. Se trata de una variable de riesg n cualitativa aunque la mayría de ls autres dan valr advers a partir de 3 mg/l De tds ls marcadres de riesg, ls verdaderamente relacinads cn la respuesta a tratamient y SLP sn la presencia n de del(11q22) ó del(17p13). Dad que ésts sn events secundaris, se cnsidera que la presencia del rest de marcadres adverss (zap70+, CD38+, n mutación VH, etc) en realidad identifican pacientes cn más inestabilidad génica y que tienen mayr riesg de desarrllar alguna de estas delecines (Grever, 2007). Página 11 versión 1 (ctubre 2009)

12 PRUEBAS DIAGNÓSTICAS PRUEBAS INICIALES A.- Histria clínica: 1. Anamnesis detallada, recgiend clínica B, perfrmance status (ECOG) y dats de cmrbilidad. 2. Explración física que recja aden y viscermegalias medidas en centímetrs. B.- Pruebas analíticas: 1. Hemgrama cn recuent de reticulcits. 2. Estudi básic de cagulación. 3. Test de Cmbs. 4. Prteingrama en suer cn recuent de inmunglbulinas. 5. Glucemia y perfil hepátic, renal e ines (Ca, P, Mg, Na, K) en suer. 6. LDH, Prteína C reactiva y β2-micrglbulina sérica. 7. Metablism del hierr para descartar anemia de rigen ferrpénic. 8. Serlgía viral para VIH, virus herpes y hepatitis; si VHC+, carga viral. C.- Estudis Citlógics e Histlógics: 1. Diagnóstic FAB en sangre periférica cn recuent de prlinfcits. 2. Aspirad y Bipsia de médula ósea Citflurmetría de SP 2 incluyend zap-70 y CD Estudi de FISH en SP Estudi de mutacines de ls genes VH en SP 4. 1 El aspirad y la bipsia de médula ósea n aprtan ningún dat diagnóstic sól prnóstic per en la actualidad n se requieren ni al diagnóstic ni previ al inici de tratamient y sól deben ser cnsiderads en el cntext de ensays clínics. Su utilidad actual es la valración de citpenias al diagnóstic en cuy cas sí es una prueba bligada y evaluación de citpenias pst-tratamient de etilgía n aclarada. 2 El estudi de CD38 y zap70 n se cnsideran pruebas necesarias dada la n estandarización de las mismas, la n dispnibilidad de frma rutinaria y a que su valr prnóstic en la actualidad n determina actitud terapéutica. 3 El estudi FISH en sangre periférica se cnsidera una prueba n bligatria per recmendable siempre que se cumplan las siguientes circunstancias: - se slicitará n al diagnóstic sin previ a iniciar tratamient - sól se slicitará en aquells pacientes en ls que se plantee tratamient cn intención curativa - se recmienda especialmente el estudi de la t(11;14) en ls cass cn mrflgía atípica y scre baj para descartar linfma del mant cn expresión leucémica periférica 4 El estudi de las mutacines de ls genes VH en sangre periférica sól se cnsidera en el cntext de ensay clínic. Página 12 versión 1 (ctubre 2009)

13 D.- Estudis radilógics: 1. Rx de tórax 2. Ecgrafía abdminal: en cas de duda si hay presencia de hepat-esplenmegalia 3. TAC cérvic-trácic-abdmin-pélvic 5 PRUEBAS DIAGNOSTICAS PREVIAS A CADA CICLO DE QUIMIOTERAPIA 1. Hemgrama. 2. Glucsa. 3. Creatinina e Ines. 4. Bilirrubina ttal y enzimas hepáticas. PRUEBAS DIAGNOSTICAS PARA VALORACION DE LA RESPUESTA AL TRATAMIENTO Las mismas que para el diagnóstic inicial y en general, tdas aquellas que fueran patlógicas al diagnóstic. Cnsideracines: se cntempla la detección de clnalidad para evaluar respuesta sól en sangre periférica y en pacientes que hayan recibid tratamient cn intención curativa se cntempla la evaluación de respuesta mediante TAC sól en pacientes que hayan recibid tratamient cn intención curativa n se cnsidera papel relevante del estudi cn PET en esta patlgía Una vez finalizada la quimiterapia y btenida RC, el paciente entrará en prgrama de seguimient cn histria clínica, explración física y estudi analític general en sangre periférica cada 3 meses durante ls primers 2 añs, cada 6 meses durante ls 3 añs siguientes y anualmente de frma indefinida a partir del 5º añ si permanece en RC sin linfcitsis. En cas cntrari, el seguimient será igual al de pacientes en plítica de bservación sin tratamient (watch & wait). 5 Auque se ha establecid el valr prnóstic de la presencia de adenpatías abdminales pr TAC, el us de técnicas de imagen n se cnsidera para el estadiaje clínic. Sól estaría indicad en las siguientes circunstancias: - Previas al inici de enfermedad en pacientes en ls que se plantea tratamient cn intención curativa para evaluar la afectación ganglinar y visceral pre-tratamient - Tras fin del tratamient en pacientes en ls que se plantea tratamient cn intención curativa para evaluar la respuesta alcanzada Página 13 versión 1 (ctubre 2009)

14 CRITERIOS DE RESPUESTA Se siguen ls criteris del IWCLL (Hallek, 2008) que actualiza ls del NCI-WG (Chesn, 1996): - Respuesta cmpleta (RC): Exige el cumplimient de tds ls siguientes criteris al mens 3 meses tras cmpletar tratamient: Ausencia de síntmas B Explración física negativa (adenmegalias < 1,5 cm) Recuent neutrófils 1,5 x 10 9 /L Niveles de Hb > 110 g/l (sin transfusión) Recuent plaquetari > 100 x 10 9 /L Ausencia de linfcits clnales en sangre periférica La falta de recuperación de citpenias per reuniend criteris de RC se define RC cn recuperación hematlógica incmpleta - Respuesta parcial (RP): Exige el cumplimient de ls siguientes criteris al mens pr 2 meses: Reducción del recuent linfcitari pr debaj del 50% más Reducción adenpatías y megalias > 50% (sin increment en ningun nuev) Al mens un criteri menr de ls siguientes: Hemglbina > 110 g/l mejría > 50% Recuent neutrófils 1,5 x 10 9 /L mejría > 50% Recuent plaquetari > 100 x 10 9 /L mejría > 50% - N respuesta ó enfermedad estable (EE): N cumple criteris ni de RC, RP ni EP - Enfermedad prgresiva (EP): Presencia de algun de ls siguientes criteris: Persistencia de síntmas B Increment > 50% del tamañ del hígad baz de adenpatías presencia de nuevas superires a 1,5 cm Increment > 50% del recuent linfcitari cn al mens 5000 cél B/µL Ocurrencia de citpenia atribuible a LLC y n a quimiterapia Transfrmación a síndrme de Richter demstrad pr bipsia Página 14 versión 1 (ctubre 2009)

15 - Recaída: Es la reaparición de cualquier síntma sign de la enfermedad a partir de ls 6 meses de haber btenid respuesta previa (RC ó RP) - Enfermedad refractaria: Aquella situación en la que el paciente n alcanza al mens RC ó RP bien prgresa dentr de ls 6 meses de iniciad tratamient Página 15 versión 1 (ctubre 2009)

16 TRATAMIENTO Tratamient de la enfermedad temprana La enfermedad temprana incluye ls estadis A y B de Binet y ls estadis 0, I y II de Rai siempre que n presenten sintmatlgía asciada a la enfermedad (Eichhrst, 2009): - N se recmienda tratamient sin actitud cnservadra de bservación expectante (watch & wait) - Ls cass de prgresión pr TDL acrtad (< 12 y sbre td < 6 meses) deben tratarse cm las frmas avanzadas. La hiperleuccitsis pr sí sla n es criteri de indicación de tratamient per sí exige vigilancia más estrecha del paciente. Tratamient de la enfermedad avanzada La enfermedad avanzada incluye ls estadis A y B de Binet y ls estadis 0, I y II de Rai cn síntmas derivads de la enfermedad, así cm ls estadis C de Binet y III y IV de Rai: - En ls cass sin criteris de LLC activa, n se recmienda tratamient sin actitud cnservadra de bservación expectante (watch & wait) - La presencia de al mens un criteri de LLC activa es indicación de tratamient Sól hay indicación de tratamient ante la presencia de enfermedad activa independientemente del estadi de la enfermedad, es decir, se cntempla la psibilidad de actitud cnservadra (esperar y ver) en estadi C de Binet y III y IV de Rai sin dats de enfermedad prgresiva. Ls criteris de enfermedad activa sn ls definids pr el NCI: 1. fall medular prgresiv, caracterizad pr el desarrll emperamient de anemia y/ trmbcitpenia (estadis C de Binet y III/IV de Rai) 2. adenmegalias > 10 cm prgresivas. 3. esplenmegalia > 6 cm prgresiva. 4. linfcitsis prgresiva definida cm un TDL < 6 meses bien increment del 50% en 2 meses 5. síntmas B sistémics y/ ECOG/PS > 1 6. citpenias autinmunes cn escas/nul cntrl a terapia crticidea Página 16 versión 1 (ctubre 2009)

17 Se establece que ls bjetivs del tratamient en la LLC dependen sól de la cmrbilidad y secundariamente de la edad del paciente. Así: en pacientes sin cmrbilidad limitante, el bjetiv es alcanzar la respuesta de mayr calidad, es decir, remisión cmpleta cn erradicación de enfermedad clnal en sangre periférica en pacientes cn cmrbilidad imprtante el bjetiv es mejrar la calidad del paciente independientemente del tip de respuesta btenida Página 17 versión 1 (ctubre 2009)

18 TRATAMIENTO DE PRIMERA LÍNEA Se definen diferentes escenaris basads en ls siguientes 3 criteris: - edad superir inferir a 70 añs - nivel de cmrbilidad del paciente 6 - presencia n de deleción mutación p53 En base a ests criteris se definen ls siguientes grups de pacientes: 1. Pacientes de mens de 70 añs sin cmrbilidad: Pacientes sin deleción/mutación de p53 Basad en las cnclusines de ls últims ensays clínics en fase III, se cnsidera que el tratamient de elección es la cmbinación de fludarabina cn ciclfsfamida y rituximab 7. N bstante se admite cm psiblemente igual de efectiv y cn la misma ptencial tlerancia la cmbinación de pentstatina, ciclfsfamida y rituximab. Cnsideracines: a) La dsis y vía de administración de ciclfsfamida y fludarabina n están definidas pr l que ante la falta de ensays clínics que demuestren la superiridad de una estrategia sbre tra se aceptan tant la vía ral cm intravensa y ls esquemas de dsis cnvencinales cm reducids. b) El númer de cicls recmendad es de 6 aunque se cntempla sól 4 en aquells pacientes que desarrllen txicidad severa al tratamient que alcanzan erradicación de EMR en sangre periférica. c) La adición de mitxantrna al esquema n ha demstrad ventajas sprtadas pr un estudi cntrlad. d) N se recmienda el us de fludarabina ante insuficiencia renal (el defect funcinal renal debe ser estimad pr FGR ClCr, n es suficiente niveles sérics de creatinina). 6 En la actualidad, ls diferentes cuestinaris de cmrbilidad (índice de Charlsn, CIRS, índice de Lee, HCT-CI, etc.) n están refrendads para la práctica clínica rutinaria en pacientes cn LLC. 7 N se recmienda el us de fludarabina en pacientes cn infección activa pr VIH, VHC ni VHB (si bien en ests últims se pdría cnsiderar individualmente baj prfilaxis cn lamivudina) ni en pacientes cn antecedentes de citpenias autinmunes. N se recmienda el us de rituximab en pacientes cn infección activa pr VHC ni VHB (igualmente en ests últims se pdría cnsiderar individualmente baj prfilaxis cn lamivudina). La citpenia autinmune activa pasada n se cnsidera cntraindicación para el us de rituximab. Página 18 versión 1 (ctubre 2009)

19 Ls pacientes que btengan respuesta cmpleta según criteris del IW n CLL/NCI n recibirán más tratamient ya que aunque ls esquemas de cnslidación mantenimient pueden tener impact en la SLP n se ha demstrad que l tengan en la SG (Schweighfer, 2009). En ls pacientes que n respndan u btengan sól respuesta parcial n hay una estrategia de tratamient cnsensuada y se cntemplan las siguientes pcines: bendamustina, alemtuzumab regímenes prpis de linfma cm CHOP, CVP, etc. asciads n a rituximab. Pacientes cn deleción/mutación de p53 Ests pacientes n respnden a alquilantes ni análgs de las purinas, y basad en las cnclusines de ls últims ensays clínics tant en fase II cm fase III se recmienda la utilización de alemtuzumab en mnterapia. Otrs esquemas de alemtuzumab asciad a esterides rituximab pdrían ser cntemplads per sus resultads en términs de eficacia y txicidad n están cntrastads respect a la administración de alemtuzumab en mnterapia. Esquemas cn crticsterides en dsis altas asciads n a rituximab pueden ser una alternativa a alemtuzumab psiblemente mens tóxica; n bstante n existe ensays que cmparen ambas alternativas en este grup de pacientes. Dad ls resultads mens satisfactris de alemtuzumab en aquells pacientes cn adenmegalias y/ esplenmegalia vluminsa, se define a su vez ds grups de pacientes: pacientes cn aden-viscermegalias vluminsas: Se recmienda tratamient debulking previ cn alquilantes en mnterapia en cmbinación (tip CHOP ó CVP). Esquemas que incluyan esterides en dsis altas y rituximab pdrían plantearse per asumiend el riesg de incrementar la inmunsupresión del paciente pacientes sin aden/viscermegalias vluminsas: n precisarían tratamient debulking previ a alemtuzumab En aquells cass seleccinads sin cntraindicación para trasplante algénic y cn respuesta parcial n bulky tras tratamient cn alemtuzumab se pdría plantear trasplante algénic n mielablativ. N se recmienda en ls siguientes cass: Página 19 versión 1 (ctubre 2009)

20 pacientes en remisión cmpleta tras alemtuzumab pacientes cn enfermedad bulky tras tratamient cn alemtuzumab 2. Pacientes de más de 70 añs sin cmrbilidad: En este grup de pacientes el bjetiv del tratamient n es alcanzar remisión cmpleta sin la máxima respuesta que mejre la calidad de vida del paciente. Las pcines de tratamient serían alquilantes en mnterapia, fludarabina en mnterapia a dsis bajas, cmbinación de ciclfsfamida y fludarabina, bendamustina, asciads a n a rituximab cn las siguientes cnsideracines: - En este grup de edad n está bien establecid el tratamient más eficaz. Fludarabina n es superir a clrambucil en términs de supervivencia aunque haya demstrad mayr tasa de respuestas y un más crt tiemp hasta fall de respuesta (Eichhrst, 2009) - Se descnce el impact en la supervivencia de las cmbinacines de quimiterapia cn rituximab 3. Pacientes cn cmrbilidad (Charlsn > 2, CIRS > 6, etc.): Independientemente de la edad, en este grup de pacientes el bjetiv del tratamient es únicamente mejrar su calidad sin inducir txicidad de vida y se plantea únicamente alquilantes rales. Página 20 versión 1 (ctubre 2009)

21 TRATAMIENTO DE SEGUNDA LÍNEA A pesar de las altas tasas de RG asciadas a las terapias de cmbinación, la recaída es l usual en esta enfermedad. En la situación de fall al tratamient de primera línea, ha de cnsiderarse 2 situacines: recaída tardía (a partir de ls 12 meses) y la recaída precz y refractariedad. N existe definición de LLC resistente refractaria per puede ser definida cm aquella cn falta de respuesta inicial la que recae en ls primers 6 meses. Su prnóstic es muy pbre: 20-40% de pacientes refractaris a alquilantes pueden respnder a análgs de purinas, hasta 58% de pacientes refractaris a fludarabina pueden respnder a FCR (Wierda, 2005) mientras alemtuzumab puede rescatar 36-44% de pacientes resistentes a fludarabina. N bstante, las tasas de RC sn escasas y de crta duración (10-20 meses). El trasplante algénic es la única pción curativa en LLC ya que 40-60% de pacientes permanecen vivs a ls 3-6 añs. Para establecer la estrategia de tratamient en 2º línea hay que tener definid ls siguientes factres: tiemp de recaída, edad del paciente y presencia n cmrbilidad. 1. Recaída precz: Pacientes en ls que se plantea tratamient cn intención curativa: si n han recibid previamente tratamient cn rituximab se acnseja FCR, en cas de cntraindicación (insuficiencia renal ó citpenia autinmune), bendamustina cn rituximab. si han recibid previamente tratamient FCR, se acnseja tratamient cn FCR cn mitxantrna bien alemtuzumab cn las mismas cnsideracines que cuand se plantea cm primera línea. Pacientes en ls que se plantea tratamient cn intención n curativa: en pacientes en ls que n se plantea tratamient cn intención curativa sin paliativa, cn bjet de cntrarrestar psible resistencia se usarían fármacs n administrads previamente. De frma individualizada se plantearía, en cass seleccinads, asciacines cn rituximab. En términs generales: fludarabina para pacientes que fallan a alquilantes Página 21 versión 1 (ctubre 2009)